1 房颤抗凝的新时代--口服抗凝药物的选择

心房颤动是临床中最常见的心律失常之一，血栓栓塞并发症是致残、致死的主要因素。房颤引发的卒中30天内的死亡率可达25％，一年内死亡率则高达约50％，因此有效的防止血栓栓塞尤为重要，但在临床治疗中，仍存在对抗凝治疗重要性认识不充分，接受抗凝治疗、或治疗达标的比例较低等问题，流行病学研究显示，我国接受抗凝治疗的比率仅为1.7％。2012年欧洲心脏病学学会（ESC）公布的心房颤动全球登记调查结果显示，危险评分CHADS2≥2分的中国心房颤动患者的抗凝率不到10％。目前口服抗凝药是预防血栓栓塞最有效方法，现华法林是应用最多的药物，但其存在出血并发症、频繁监测INR值等弊端，新型抗凝药物的研发已取得一定进展，但尚未广泛应用于临床。本文主要基于一些指南及目前新的研究成果，介绍房颤新型口服抗凝药在临床应用中的选择及问题。

1血栓栓塞与出血评估

目前对于血栓栓塞风险的评估主要有CHA2DS2VASc评分与CHADS2评分（表1），CHA2DS2VASc评分与CHADS2评分相比，评分内容更加全面、针对年龄区别对待、抗凝适应症更广泛，要求更严格。但是CHA2DS2VASc评分是基于欧洲人资料，亚洲与欧洲人存在差异，CHA2DS2VASc能否用于我国房颤的临床实践尚需研究明确。因此，一般情况仍推荐

CHADS2 评分，但应进一步了解CHA2DS2VASC 评分。

表1

对于出血风险主要应用HAS-BLED出血风险积分（表2）进行评估，当评分≥3分时提示出血“高危”，出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林等药物的治疗，均应谨慎，并应在开始抗栓治疗之后，加强监测。

表2

2房颤口服抗凝药物

房颤抗栓药物主要分为：抗血小板类（环氧化酶抑制剂—阿司匹林），口服抗凝药（传统的维生素K受体拮抗剂—华法林、新型口服抗凝药NOACs）。NOACs主要包括：直接凝血酶抑制剂—达比加群，Xa因子抑制剂--利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。

2.1传统口服抗凝药—华法林

从上个世纪起，使用法华林进行房颤栓塞的预防，取得了一定疗效，效果明显优于阿司匹林。

口服华法林时，老年患者应与一般成年人采用相同INR（2-3）目标值。应用初期，至少每3-5天检测一次INR，当INR 达到目标值，并且法华林使用剂量相对固定后，可每4周检测一次，INR值稳定者最长3个月检测一次。我国INR达标的剂量低于欧美（一般从低剂量2.5-3开始），华法林存在拮抗剂（维生素K）可以对药物相关并发症进行干预。但华法林代谢受遗传、环境等多因素影响，并且存在治疗窗窄、出血风险较高、需频繁监测凝血功能并调整药物剂量、与多种食物药物有相互作用等问题。

2.2 新型口服抗凝药NOACs

2.2.1 直接凝血酶抑制剂--达比加群

达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs) ，通过特异性阻滞凝血酶活性而发挥强大抗凝疗效，维生素K拮抗剂不同，达比加群酯可提供有效、可预测、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规监测凝血功能或调整剂量。RE-LY®(长期抗凝治疗随机评估)研究结果显示，与华法林标准治疗方案相比，达比加群酯150mg每日2次口服可显著降低卒中风险和全身性栓塞达35％以上，而且显著降低缺血性卒中风险24％，同时血管性死亡、颅内出血、致死性出血风险也显著降低；而达比加群酯110mg每日2次口服在预防卒中和全身性栓塞方面与华法林同样有效，大出血、致命性出血和颅内出血的发生风险则显著低于华法林

泰毕全®（达比加群酯）通过超过四年的对照随访获得了长期安全性和疗效数据的口服抗凝药物。FDA在2010年10月批准上市，2011年AHA/ACCF/HRS联合推荐达比加群作为华法林的替代手段，可有效用于房颤卒中预防。2012年的《心房颤动：抗凝治疗中国专家共识》也肯定了泰毕全®的两种剂量的疗效及安全性。迄今为止，达比加群酯已在全球81个国家获批，累积超过一百三十万患者的使用经验，已成为具有丰富的临床应用经验的新型口服抗凝药物。

2.2．2 Xa因子抑制剂

2.2.2.1 Xa因子抑制剂-利伐沙班

利伐沙班（20mg,qd）和华法林治疗相比较。ROCKET AF研究表明：以卒中和体循环血栓为主要终点，利伐沙班疗效优于华法林，相对风险降低21％。与此同时，利伐沙班组出血性卒中发生率为0.26％，显著低于华法林组0.44％，大出血和临床相关的非大出血的复合终点发生率利伐沙班为14.9％，与华法林的14.5％相当，关键部位出血、致死性出血及颅内出血则显著降低。Kubitza等研究表明：食物摄入在一定程度上增加利伐沙班的吸收，不影响排泄，因此建议餐后服药。此外，有研究发现利伐沙班的抗凝作用可被凝血酶原复合物迅速、完全逆转，而相同剂量的凝血酶原复合物无法逆转达比加群的抗凝作用。

拜瑞妥（利伐沙班）美国食品药品管理局FDA在2011年11月份批准其上市用于房颤卒中预防。

2.2.2.2 Xa因子抑制剂-阿哌沙班

对于阿哌沙班有一些相关研究，ARISTOTLE研究结果显示阿哌沙班与卒中或全身性栓塞风险减少21％、出血减少31％、所有病因死亡率下降11％。AVERROES研究共纳入5599例房颤患者，因各种原因不愿意或不适合维生素K拮抗剂治疗。患者被随机分配接受阿哌沙班5 mg bid，或阿司匹林每日81～324 mg。主要疗效终点是出现缺血性、出血性卒中或体循环栓塞。中期疗效分析时，观察到阿哌沙班组获益明显，研究提前终止。

Eliquis（阿哌沙班）美国2012年12月28日批准用于减少非瓣膜性房颤患者的卒中和全身栓塞发生风险。2011年5月20日，欧盟已批准其用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。在欧洲药品管理局委员会（EMA）积极的评估后，可能很快其就能够用于欧洲的患者，以减少非瓣膜房颤（AF）患者卒中或全身性栓塞的风险。

2.2.2.3 Xa因子抑制剂-依度沙班

ENGAGE AF-TIMI48在房颤卒中预防领域正在进行III期研究，随机分为依度沙班30mg、60mg组及华法林组，比较依度沙班与华法林的疗效和安全性。目前尚未批准应用。

日本一项研究报告，新型Ⅹa因子抑制剂依度沙班的抗凝作用可被几种止血剂逆转，可能被用于控制某些状况下的出血。体外试验，凝血酶原复合物浓缩剂（PPSB-HT）、活化凝血酶原复合物浓缩剂（Feiba）和重组Ⅶa因子（rFⅦa）可以呈浓度依赖性地逆转依度沙班诱导的凝血酶原时间（PT）延长；另外，在大鼠试验中，rFⅦa和Feiba也可以显著逆转依度沙班所致出血时间延长。

3 NOACs的临床应用建议（相关指南）

2012年CCS房颤指南制定了目前广泛认可的抗栓方案（图1）

图1

既往指南，如2010 ESC 指南(和2012年更新版) 主要讨论抗凝治疗中，新型抗凝药物的一般的指征和特殊情况，指导在具体的临床情况下如何处理新型抗凝药物的介绍较少。尽管存在不同的房颤抗凝试验，但新型抗凝药物仍然在许多方面的尚未研究。每个新型抗凝药物都需有在许多临床下合理应用的方案，但是疾病存在多重风险，并且常常略有不同，可能导致医师的困惑。

基于上述前提，欧洲的心律协会(EHRA) 制定一个统一的方式指导医师如何使用新型抗凝药物《2013EHRA非瓣膜性房颤患者服用NOACs临床实践指南》。指南主要从以下方面进行阐述：应用新型口服抗凝药物患者的临床启动和随访计划；新型口服抗凝药物的效果评估；药物间相互作用和药代动力学；抗凝疗法之间的转化；药物摄入的依从性；如何处理剂量错误；慢性肾脏病患者用药；没有出血的可疑药物过量或凝血试验提示出血风险的处理；出血并发症的处理；要进行外科手术或消融术用药；紧急外科手术时用药；房颤合并冠状动脉疾病用药；应用NOAC 治疗者的复律；NOACs 治疗中仍出现急性脑卒中；房颤并发恶性肿瘤患者应用NOAC与Vka的比较