_地龙及其有效成分对神经系统疾病的作用

地龙，最早记载于《神农本草经》，又称蚯蚓、曲蟺、土龙、虫蟮、地龙子、引无、蜿蟺、附蚓、寒蚓、土蟺等，为矩蚓科动物参环毛蚓、威廉环毛蚓、通俗环毛蚓和栉盲环毛蚓等的干燥全体，性寒味咸，归肝、脾、肺经，可清热、通络、定惊、平喘、利尿。

地龙含有蚯蚓解热碱、琥珀酸、蚯蚓素、花生烯酸、蚯蚓毒素、嘌呤以及多种氨基酸等，可抗凝、溶栓、抗肿瘤、调节免疫、扩张血管、改善微循环、降压、抗心律失常、降脂、镇痛消炎等。

随着对地龙及其有效成分作用的研究不断深入，国内外学者发现地龙及其有效成分在神经系统疾病的治疗中发挥着越来越大的作用，越来越受到人们的重视［1］。

1地龙化学成分研究
1.1蛋白质及多肽地龙中含有丰富的蛋白质和多肽，如脂类蛋白、钙调素结合蛋白、抗微生物蛋白、抗菌肽等。

1983年Mihara等首次从蚯蚓蛋白粗提物中提取出有纤溶酶活性的蛋白质，即蚓激酶（LK）。

LK可以减轻血液黏稠度，改善微循环，延长体外血栓形成的时间，抗凝但不影响止血，有助于防治血栓，非常适用于脑血管病的防治、中风后遗症的恢复、脑梗死和缺血性脑卒中的治疗等。

1.2氨基酸地龙中含有18种氨基酸，如亮氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、组氨酸和酪氨酸等，包含人体所必需的8种游离氨基酸。

其中亮氨酸和谷氨酸含量最高。

谷氨酸、甘氨酸等为递质的前体物质或神经递质，缬氨酸、亮氨酸可以通过血-脑脊液屏障，对神经递质代谢进行调节，保护脑组织缺氧等。

1.3酶类地龙中含有多种酶类，如纤溶酶、胆碱酯酶、过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化物岐化酶、碱性磷酸酶、β-D葡萄糖苷酸酶、卟啉合成酶、酯酶等。

1.4脂类成分地龙中总脂类中脂肪酸有很多，分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。

其中，棕榈酸和亚油酸的含量较高。

1.5核苷酸地龙中含有人体代谢所必需的核苷酸，如腺嘌呤、次黄嘌呤、鸟嘌呤等。

1.6微量元素地龙含有钾、锶、锌、硒、钙、铁、镉等微量元素。

2对神经系统疾病的作用
2.1对神经元的作用对于局灶性脑缺血再灌注损伤，地龙水提取液可以改善其大脑皮层的损伤（如水肿、充血等），稳定神经元的形态结构，抑制大脑皮层损伤后的caspase-3蛋白表达，减少神经元的凋亡［2］。

2mg/mL的地龙提取物可以保护SH-SY5Y神经母细胞，在其浓度大于20mg/mL时，则可抑制SH-SY5Y 神经母细胞的生长，若其浓度在100mg/mL时，则可完全抑制SH-SY5Y神经母细胞的生长［3］。

Yan等［4］发现高剂量的地龙提取物可以减少小鼠海马齿状回神经细胞增殖和神经细胞分化。

雪旺细胞（Schwann cell）增殖对于损伤神经的再生非常关键。

地龙可以通过胰岛素样生长因子（IGF-I）信号通路促进大鼠Schwann cell株RSC96细胞的增殖和存活，其机制主要依赖于PI3K蛋白。

地龙可以促进神经元再生，通过上调IGF-I的表达、激活PI3K/Akt信号通路来促进Schwann cell的增殖和存活。

地龙可能改变控制细胞周期的蛋白表达，上调抗凋亡蛋白，从而诱导G1期细胞周期进程［5-6］。

地龙可以刺激雪旺细胞迁移，使通过MAPK通路、ERK1/2和p38介导的Pas和MMP2/9的表达均上调，而MAPKs（ERK1/2，p38）-，Pas（uPA，tPA）-，MMP（MMP2，MMP9）信号通路在Schwann cell细胞迁移和再生中起着非常重要的作用［7］。

地龙可以促进神经细胞再生，损伤后神经功能恢复，对周围神经损伤有很好的修复作用［8］。

2.2对脑缺血的作用地龙水提取物具有抗脑缺血损伤的作用。

它含有二氢吡啶类Ca2+拮抗剂，可减少Ca2+内流，抑制Ca2+超载及磷脂酶A2、蛋白激酶的活性，进而减少自由基的产生，从而避免自由基
地龙及其有效成分对神经系统疾病的作用
孟胜喜，霍清萍
（上海交通大学附属第六人民医院，上海200233）
［摘要］近年来研究已经表明中药地龙的化学成分有酶类、蛋白质及多肽、脂类成分、氨基酸、核苷酸及微量元素等。

随着对地龙及其有效成分研究的不断深入，国内外学者发现其在神经系统疾病的治疗中发挥着越来越大的作用，具有很好的研究前景。

对其在神经元、脑缺血、脑梗死、癫痫、血管性痴呆及其他疾病中的应用进行综述。

参考文献33篇。

［关键词］地龙；有效成分；神经系统疾病；综述
［中图分类号］R285.6［文献标志码］A［文章编号］0257-358X（2016）10-0933-04
［收稿日期］2015-09-06
［基金项目］上海市科委中医类引导项目（编号：15401933300）；
上海市卫生计生委项目（编号：YSNXD-YL-YSZK013）
［通信作者］霍清萍，女，主任医师，硕士研究生导师，E-mail：
huoqingping005@。

DOI:10.16295/ki.0257-358x.2016.10.032
对中枢神经系统影响，保护脑缺血再灌流损伤［9］。

它还可以明显降低IL-1β、TNF-α水平，抑制MCAO后的炎症反应，提高大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后的脑组织SOD、GSH-Px酶活性，提高组织清除自由基能力，避免脂质过氧化，减少脑MDA含量，从而保护脑组织的损伤。

地龙提取液可以有效缩小大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后的脑组织梗死面积，改善神经功能受损程度［10］。

黏结合蛋白多糖-1（syndecan-1）的减少可能诱发炎性细胞浸润，syndecan-1可以调节血管的通透性，阻止炎性细胞的迁移、浸润，下调单核细胞-巨噬细胞克隆刺激因子（GM-CSF）的表达，减少单核细胞和巨噬细胞的增殖、分化及iNOS合成表达，可以起到抗炎、抗细胞凋亡的作用。

syndecan-1的变化与急性脑梗死缺血再灌注损伤的病理生理改变有密切关系，上调syndecan-1的表达有增强抗炎、抗脑细胞水肿的作用［11］。

罗海彦等［12］研究了水蛭地龙萃取液对大脑中动脉阻断模型大鼠脑缺血2h后再灌注4h、24h、72h和7d时的syndecan-1阳性细胞的分布、数量和缺血脑组织的病理变化，发现水蛭地龙萃取液组在以上各时间点均可上调syndecan-1的表达，从而证实水蛭地龙萃取液可以通过增强syndecan-1的表达，起到抗炎、抗凋亡作用，从而减轻大脑缺血再灌注损伤。

缺血性脑血管病早期，P-选择素和E-选择素均表达增强，而P-选择素和E-选择素对于局灶性脑缺血中白细胞与血管内皮细胞之间的识别与黏着非常重要。

LK可能明显降低脑损伤中P-选择素和E-选择素的表达，从而起到抗脑缺血的作用［13］。

盛爱珍等［14］通过多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验客观地证实了LK具有预防缺血性脑血管病的复发及进展的作用。

LK含有类似t-PA成分，可使缺血性脑血管病患者纤维蛋白含量下降，使D-二聚体转为阳性，减少血细胞比容、红细胞数量和血小板计数。

LK 具有纤溶酶原激活物的作用，可以与纤维蛋白结合使其迅速降解，抑制TXA2合成，增强血管内皮细胞功能，升高前列腺环素2，降低TXB2/6-Keto-PGF1α，抗血小板聚集，改善微循环和抑制血栓形成，改善脑水肿、缩小梗死面积和改善运动功能。

LK可以通过上调cAMP水平，减少钙离子从钙库释放而起到抗血小板聚集作用，通过抑制了ICAM-1表达而起到抗血栓作用，通过上调脑组织JAK1蛋白和mRNA表达、下调STAT1蛋白和mRNA的表达，激活JAK1/STAT1通路，从而起到抗细胞凋亡、保护脑缺血损伤作用［15］。

我们在长期临床实践中已经发现，恒清汤（地龙、天麻、钩藤、川芎、丹参、葛根）对椎基底动脉供血不足性眩晕有满意疗效，而地龙正是恒清汤的主要组成药物。

2.3对脑梗死的作用Liu等［16］发现经地龙治疗2周后，可明显减少大脑中动脉阻塞模型大鼠的大脑皮层和纹状体的脑梗死面积，降低神经功能缺损评分；地龙可减少神经元的死亡、神经胶质的增生，减少皮质半影区和皮质缺血核心区的S100B蛋白，但是脑源性神经营养因子蛋白没有变化。

地龙提取物可减小脑梗死的损伤面积，可降低血小板黏附，延长血栓形成，有很好的溶栓作用［17］。

地龙胶囊还可以降低脑梗死患者颈动脉内膜中层厚度及斑块形成，改善血液流变性和微循环障碍［18］。

地龙胶囊具有纤溶和抗凝作用，可以明显抑制血小板聚集、降低血黏度、抗自由基、改善微循环，增加脑血管搏动性血容量，保护内皮细胞，减轻由于缺血、缺氧引起的脑水肿，治疗脑梗死［19］。

地龙胶囊可以明显改善患者神经功能，降低致残率，治疗急性脑梗死［20］。

地龙胶囊可以明显降低急性脑梗死患者血浆纤维蛋白原的含量，且降到一定程度后可以维持在一定的水平［21］。

曹晓岗等［22］等观察用蚓激酶胶囊治疗缺血性脑卒中69例的临床疗效，发现其有效率可以达到94.2%。

2.4对癫痫的作用癫痫具有突然发生、反复发作的特点，为一种神经系统综合征，临床表现为运动、感觉、意识、自主神经、精神等出现不同障碍，主要由于大脑神经元异常放电进而引起短暂性脑功能失常。

朱文政［23］观察治疗外伤性癫痫患者20例的临床疗效，其总有效率达到95%，基本治愈率达到80%。

癫痫发作可能主要与中枢神经系统内的兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸之间平衡失调有关［24］，而谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）分属于这两种氨基酸。

地龙不仅可以降低Glu的含量，而且可以同时提高GABA的水平，改善兴奋性与抑制性氨基酸神经递质的平衡失调，从而明显延长癫痫发作潜伏时间，缩短发作持续时间，其作用与丙戊酸钠相仿，但随着其剂量的增加，其作用也有优于后者的趋势。

其抗癫痫的作用机制非常复杂，可能与氨基酸神经递质的相关受体、酶、基因表达等多种因素有关［25］。

2.5对血管性痴呆的作用血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是与脑血管疾病有关的老年性痴呆的一种主要类型。

在老年性痴呆中，阿尔茨海默病被认为是首要原因，VaD为第二大原因［26］，亚洲国家里，VaD为老年性痴呆的首要原因［27］。

随着人口老龄化进程，VaD的发病率也在逐年上升，给家庭与社会均造成了沉重负担。

高颖等［28］发现LK加用尼莫地平可以使VaD患者的认知功能和日常生活自理能力明显改善，其效果明显优于单独服用尼莫地平的患者，且差异具有统计学意义。

它可以改善VaD患者异常的血流变学
指标，延长PT、APTT，降低纤维蛋白原，但无明显出血倾向。

这表明LK对凝血功能作用缓和，具有较好的耐受性。

2.6对短暂性脑缺血发作的作用短暂性脑缺血发作（TIA）为脑、脊髓、视网膜局灶性缺血所导致的、未伴发急性脑梗死的短暂性神经功能障碍，为常见的急性缺血性脑血管疾病。

TIA是缺血性卒中最重要的独立危险因素，也是卒中前最有价值的预警信号［29］。

TIA可引起严重的神经功能缺损，应当早期予以干预［30］。

LK对纤维蛋白原的降解和降低血小板聚集率具有重要作用，对TIA有一定的治疗作用。

林涌泉［31］采用LK联合氯吡格雷治疗48例短暂性脑缺血发作并糖尿病患者，发现两者联合使用不仅可以显著降低纤维蛋白，改善患者血液流变学相关指标，明显提高了治疗效果。

2.7对阿尔茨海默病的作用地龙可以减轻中枢神经系统减退引起的相应症状，有助于改善记忆力丧失，改善患者认知功能，对治疗阿尔茨海默病有一定的疗效。

其作用机制可能与其不饱和脂肪酸可以抑制铜离子结合有关［32］。

2.8其他地龙有清热、熄风、定惊之效，临床上可用于顽固性失眠以及精神分裂症的治疗。

地龙镇静、催眠、抗惊厥作用的主要活性部位是乙酸乙酯、氯仿和水提的部位。

地龙除了正丁醇提取部位以外，都有一定的抑制小鼠自主活动，促进戊巴比妥催眠，减少戊四唑导致小鼠惊厥和死亡的作用，特别是乙酸乙酯部位的作用较强。

地龙镇静催眠、抗惊厥的活性部位为乙酸乙酯部位、氯仿部位和水提取部位［33］。

3总结与展望
地龙为常用的中药材，其来源丰富，价格低廉，不良反应较少，药效确定，应用范围非常广泛，药用价值很高。

地龙及其有效成分具有多种生物活性，已经得到实验和临床验证。

随着对地龙研究的不断深入，国内外学者已经发现地龙及其有效成分在神经系统疾病的治疗方面发挥着越来越大的作用，因而日益受到人们的重视。

笔者认为今后应当重视和加大从分子生物学、临床药理学等方面深入研究其在神经系统的作用及其机制。

不仅需要从体内实验和体外实验方面探索其生物学作用和作用机制，而且更需要大样本、多中心的临床循证医学研究，验证其临床作用的安全性和有效性，阐明在人体内的药物作用机制。

另外，可以根据疾病的病因、发病机制、药物作用靶点及效应等方面剖析和纯化地龙中的天然活性成分，为研发新制剂创造良好条件。

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全方共奏温肾助阳、填精益髓之功。

肾阳得温，阴邪得去，诸病自除。

笔者体会，扶阳学说作为中医理论体系中独具特色的一个学派，在现代疾病的治疗中不失为一种新颖大胆的方法；同时它是在中医学术流派发展过程中以偏纠弊的时代背景下产生的，清代温病学派在用药上多喜寒凉轻灵，这样的用药流弊催生了以郑钦安为代表的扶阳学派的用药思路，推重阳气，反对寒凉，多用姜桂附等温热之药［5］。

因此在现代临床运用中要注重辨证论治的重要性，当用则用，既不可过度推崇，又不可当用而畏缩不前。

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