循环肿瘤细胞预测早期膀胱癌肿瘤微转移研究进展
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２
的靶向ｍＲＮＡ表达时，ＲＴ—ＰＣＲ是一项 敏感的检测手段。例如：尿空斑蛋白是膀 胱上皮特异的标志物，蛋白表达水平低， 但应用ＲＴ—ＰＣＲ可检测其ｍＲＮＡ，识别 出循环尿路上皮肿瘤细胞表面表达尿路上 皮特异蛋白二聚体（ｕＰｌｂ／Ⅱ）高度预示
（Ｖｅｒｉｄｅｘ
ＬＬＣ，
Ｒａｒｉｔａｎ，
ＮＪ，
ＵＳＡ）
对
ｃＴｃ进行计数有助于对ＮＭＩＢｃ患者进行 预后分级，每７．５ ｒｎｌ至少出现１个ＣＴＣ 与短期内首次复发明显相关，ＣＴＣ阳性患 者的疾病进展率为８７％，ｃＴｃ阴性患者 的疾病进展率为０％‘７１。这些报道均证实 了在早期膀胱癌患者中ｃＴｃ对疾病进展 有预测价值。有研究发现至少出现１个 ＣＴＣ是疾病进展有力的预测指标，根据国 际指南，这就标志着Ｔ分级上升到Ｔ２或 淋巴结阳性（Ｎ＋）或存在远处转移 （Ｍ。）。”。。人们认为，这些肿瘤在疾病诊 断期间是藏匿的，在这样的背景下，美国 癌症联合协会将其分类为ｃＭ０（ｉ＋）并 应用于乳腺癌分期。那么应该如何对待 ｃＭ。（ｉ＋）型肿瘤呢？对待这样的患者 只是应用局部治疗方法是否正确或者行辅 助化疗是否合理呢？膀胱癌患者在行根治 性膀胱癌切除术后接受辅助化疗可以获得 总生存及无病生存的获益，表明ｃＭ。 （ｉ＋）型早期膀胱癌患者接受辅助化疗的 重要地位日“。因此，对于ｃＭ。（ｉ＋）型 早期膀胱癌的治疗就不仅只是泌尿科医生 的事情。根据微转移的概念，对ｃＭ。 （ｉ＋）型膀胱癌患者应该与肿瘤内科医生 协作治疗。 ４早期膀胱癌：个体化治疗的前景 已行膀胱癌根治术的患者保守治疗对 于相关发病率和病死率的优势是非常明显 的。但这些患者ＣＴＣ阳性预示单独局部 治疗并不充分。另一方面，欧洲和美国的 指南认为，膀胱切除术有治愈最佳可能性 的优势，但同时大量患者被过度治疗。根 治性手术的广泛应用以及早期膀胱癌的密 切监测促使膀胱癌成为美国花销最多的癌 症，大约每年３７亿美元旧１。目前需要大 规模前瞻性试验来证实ｃＴＣ可以作为一 种伤害性小、便宜以及实时监测的工具， 对早期膀胱癌患者根据其进展的危险因素 进行分层，以期指导临床决策。
ｎｏｖｅｌ
ｂｉｏｍｄ【ｅｒ
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ｅａｒｌｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃ朗ｃｅｒ ｍｉｃｒｏｍｅｔ鹊ｔ鹊ｅｓ． ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｎｅｏｐｌ私ｍｓ；ｃｉｒｃｕＩａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ；ＮｅｏｐＩ踮ｍ ｍｅｔ鹊ｔａｓｉｓ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
肿瘤患者血液中循环肿瘤细胞 （ｃＴｃ）的存在是由Ａｓｈｗｏｒｄｌ¨＋于１８６９年 首次提出的，ＣＴＣ是指从原发或继发肿瘤 脱落进入外周血液循环的肿瘤细胞，与原 发肿瘤具有相似的抗原和／或遗传特 性旺】。这些细胞对更好地理解肿瘤生物 学以及肿瘤细胞播散有更重要的意义，其 分子特征对更好理解转移的生物学以及治 疗耐药性具有特殊潜力‘３‘“。尽管许多研 究表明ＣＴｃ有潜在预测预后的价值”。， 但到目前为止，对其的评估仍没有影响到 治疗策略。人们普遍认为ｃＴｃ评估对早 期癌症更获益，尤其是那些早期进展及缺
７８
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肿瘤复发。此外，膀胱癌治疗方面，人们 更关注于对早期肿瘤的监测，这就保证了 在疾病开始进展之前明确诊断和治疗。
３
ＣＴＣ在早期膀胱癌治疗方面的作用 到目前为止，已制定的帮助早期膀胱
癌患者判断预后的预测工具是由欧洲癌症 研究和治疗组织制定的风险表，这些广泛 应用的表格阳性预测价值非常低。换句话 说，其能精确判定无进展的患者，但对实 际进展的患者却不能明确。在这种评分系 统中没有包括分子标志物可以判定位置较 为表浅的膀胱癌患者的预后。一些尿液标 志物可以作为参考，但由于缺乏敏感性， 没有一个可以在常规尿液学检测中作为标 准的诊断手段Ｈ“。因此，发现能够明确 患者进展的新的标志物被提上日程。研究 ＣＴＣ在局限期膀胱癌患者的应用得出一些 有争议的结论，主要由于研究样本量较 小、患者分期不同以及随访时间短¨５。”］。 迄今为止，为明确临床上非转移膀胱癌患 者ｃＴｃ意义的大宗前瞻性研究表明，即 使是一个ｃＴｃ的出现在肿瘤复发、癌症 相关病死率以及总生存方面均标志着预后 较差””。从２００８年，人们就对ｃＴＣ评估 可以作为ＮＭＩＢＣ患者的预后标志产生兴 趣。近年来由于分子医学的迅猛发展，逐 渐出现一些肿瘤细胞表面标志物，如膀胱 癌细胞标志物Ｕｒ叩ｌａｋｉｎｓ、Ｍｕｃｉｎ和细胞 角蛋白。在ＮＭＩＢｃ患者中检测到一些代 表侵袭性行为的分子标志物，过表达的
６文献检索策略： ；
ａ 于ＰｕｂＭｅｄ上以“ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ
ｔｕｍｏｒ
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２关键词检索，检索到２０篇英文文；
ｉ献，中国知网上以“循环肿瘤细６
２胞…‘膀胱癌”等为关键词检索，检；
ｉ索到８篇中文文献，选取最新文献６
５作为本文参考文献。 ２
２０年后出现复发，这就引起了肿瘤细胞 可能长期休眠以至于目前可利用的影像方 法均不可检测直至肿瘤进展的假说，可以 想象这些假设的早期癌症实际上从一开始 就有微转移发生。越来越多的证据表明，
Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｕ一９９９９９９＠ｙａｌｌ∞ｃ啪．ｃｎ
万方数据
・７１２・
尤其是那些以早期进展为特征的肿瘤。基 于膀胱癌特殊的临床表现，本文将阐述 ＣＴｃ在早期膀胱癌微转移监测和治疗方面 的作用。
・７１１・
・新进展・
循环肿瘤细胞预测早期膀胱癌肿瘤微转移研究进展
李哲，刘风玲
【摘要】 循环肿瘤细胞（ＣＴＣ）已被证实可能是肿瘤转移的起源，在肿瘤转移环节中扮演重要角色。ｃＴｃ能够
以一种非侵袭性的方式分离出来，并且有助于更好地了解肿瘤的生物学特征以及肿瘤细胞转移情况。在分期较早的疾 病中，ｃＴｃ有助于肿瘤检测、评估转移风险及治疗预后。本文主要综述ｃ’ｒｃ作为一种新的生物标志物在早期膀胱癌肿 瘤微转移中的临床意义。 【关键词】 膀胱肿瘤；循环肿瘤细胞；肿瘤转移；预后 【文献标识码】Ａ
矿。。。。。‘。。。。。‘。。。’。’。。。。。‘。’、
ＣＴＣ在早期膀胱癌微转移监测方面的
作用 如果考虑临床表现，早期膀胱癌可以 看做是一个整体，但其有两个截然不同的 方面¨…。尽管大多数膀胱癌患者在诊断 时仅局限于黏膜层（Ｔａ）或黏膜下层 （Ｔ１），但这些患者的预后对于早期疾病 来讲是非常差的。到目前为止，对于惰性 和侵袭性肿瘤在个体水平上的鉴定受限于 目前应用的欧洲癌症研究与治疗组织制定 的风险评分的低灵敏度¨“。作为一个生 物标志物，将ｃＴｃ应用于临床实践，就 明确其对肿瘤分期、预后、癌症的分子学 特点以及治疗有潜在价值。Ｒｉｎｋ等¨２１在 ５０例局限性膀胱癌患者中测到ｃＴｃ阳性 １５例（３０％），并与ｃＴｃ阴性患者相比， 其总体生存、无进展生存和癌特异性生存 均有差异。Ｃ７ｒＣ是一种通过抽血就可以获 得肿瘤物质的方法，被证明可以成为判断 肿瘤诊断与预后的实时标志物，并且可检 测药物的耐药性¨３。ｃｅｌｌＳｅａｒｃｈ系统可以 将ＣＴｃ通过磁流体的纳米粒子与靶向特 异性细胞表面抗原（如ＥｐＣＡＭ）的单克 隆抗体相结合，与血液中的其他细胞区分 开。但事实上，各种类型的肿瘤仅７０％ 表达ＥｐｃＡＭ抗原，一些肿瘤细胞由于发 生了上皮间质转化（ＥＭＴ），造成上皮细 胞特异性抗原表达下调，从而使得单一抗 体捕获ｃＴＣ的效率降低，为避免发生 ＥＭＴ的ｃＴｃ丢失，人们开始使用抗体 “鸡尾酒”分离ＣＴＣ，０ｎｃｏＣＥＥ检测平台 采用ＥｐｃＡＭ、肿瘤相关钙信号传导蛋白２ （’ｒｒｏｐ一２）、原癌基因ｃ—Ｍｅｔ蛋白、叶酸 结合蛋白受体、Ｎ一钙黏蛋白、间充质干 细胞（Ｍｓｃ）、人表皮生长因子受体２ （ＨＥＲ一２）、ＥＧＦＲ抗体混合物孵育外周 血细胞，与ｃｅｌｌＳｅａｒｃｈ体系相比ｃＴｃ的检 测阳性率也显著提高。此外，ｃＴｃ芯片是 基于微流体学的检测技术，在芯片上装有
ｈ—ｍ、鳝一ｒ基因突变以及黏附分子的
缺失等均对细胞间的相互作用以及细胞运 动性的增加做出了解释，但到目前为止， 这些基因检测均未应用于膀胱癌的检测 中Ｊ…。研究表明有存活蛋白表达的ＣＴＣ 对早期膀胱癌无病生存期是独立的预后因 素Ⅲｏ，存活蛋白是一种凋亡抑制剂，正 常泌尿系上皮不表达，常过表达于膀胱癌 并和预后差相关，因此关注这些细胞分子 特征非常重要。最近报道通过ＣｅｌｌＳｅａｒｃｈ
７５％【６
单个肿瘤的个体化分子特征阻碍了对于 “早期”这一术语严格定义的概念化¨１。 为了加深对微转移概念的理解，美国联合
癌症协会引入一种新的Ｍ分期——ｃＭ。
（ｉ＋）进入乳腺癌的分期系统，其被定义 为没有远处转移的临床或影像学证据，但 血液、骨髓或直径＜０．２ ｍｍ的非局部淋 巴结组织中存储着通过分子学或显微镜发 现的肿瘤细胞‘“。微转移的概念表明， 癌细胞从原发灶脱落到出现临床症状需要 在体内循环很长时间。骨髓、淋巴结以及 外周血中所检测到的肿瘤细胞可作为疾病 早期转移的代名词。这些漂浮的肿瘤细胞
Ｊ。所以ＮＭＩＢＣ在临床上和生物学
特性上表现出明显的相悖性。相似的是， 乳腺癌患者在接受原发肿瘤根治性切除术
作者单位：０５００１ｌ河北省石家庄市，河北 医科大学第四医院肿瘤内科 通信作者：刘风玲，０５００ｌｌ河北省石家庄 市，河北医科大学第四医院肿瘤内科；
即Ｃ代旧Ｊ。如果将ＣＴＣ作为微转移的代
名词，那么其将具有潜在的临床应用价 值。由于ＣＴＣ的出现成为肿瘤分期标准 不可分割的一部分，针对其靶向治疗也许 会成为癌症预后的关键。尽管ＣＴＣ在转 移环境中的潜在性是显而易见的，但是对 早期肿瘤中ｃＴｃ的评估将会更加获益，
乏预后标志物的肿瘤类型。 １早期癌症与ＣＴＣ 癌症在早期被诊断，通常被认为是局 限性疾病并接受相应的治疗。然而，一些 Ｉ期肿瘤的自然史证实并不是所有的早期 肿瘤像其看上去这样早。试验表明：局限 于黏膜（Ｔａ）或黏膜下层（Ｔ。）的膀胱 癌复发率＞５０％。一些非肌肉浸润性膀胱 癌（ＮＭＩＢｃ），尤其是ＴｌＧ，型患者，虽 然其生物学特征表现为非侵袭性，但经保 守治疗后５年内癌症相关病死率为１６％ 一２３％，ｌＯ年内复发进展或死亡约
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ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ］
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Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２０１５，１８（６）：７１１—７１３．
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【Ａ№ｒａｃｔ】
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ａｎｄ ｐｌａｙ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７—９５７２．２０１５．０６．０２５
【中图分类号】Ｒ ７３７．１４
７１３．
李哲，刘风玲．循环肿瘤细胞预测早期膀胱癌肿瘤微转移研究进展［Ｊ］．中国全科医学，２０１５，１８（６）：７１ｌ一 ［ｗｗｗ．ｃ｜Ｉｉｎａｇｐ．ｎｅｔ］
ｕ ｚ， ｈｕ ＦＬ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｍｍｅｔ硒ｔ酗ｅｓ ｏｆ ｅａｄｙ
的靶向ｍＲＮＡ表达时，ＲＴ—ＰＣＲ是一项 敏感的检测手段。例如：尿空斑蛋白是膀 胱上皮特异的标志物，蛋白表达水平低， 但应用ＲＴ—ＰＣＲ可检测其ｍＲＮＡ，识别 出循环尿路上皮肿瘤细胞表面表达尿路上 皮特异蛋白二聚体（ｕＰｌｂ／Ⅱ）高度预示
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ＬＬＣ，
Ｒａｒｉｔａｎ，
ＮＪ，
ＵＳＡ）
对
ｃＴｃ进行计数有助于对ＮＭＩＢｃ患者进行 预后分级，每７．５ ｒｎｌ至少出现１个ＣＴＣ 与短期内首次复发明显相关，ＣＴＣ阳性患 者的疾病进展率为８７％，ｃＴｃ阴性患者 的疾病进展率为０％‘７１。这些报道均证实 了在早期膀胱癌患者中ｃＴｃ对疾病进展 有预测价值。有研究发现至少出现１个 ＣＴＣ是疾病进展有力的预测指标，根据国 际指南，这就标志着Ｔ分级上升到Ｔ２或 淋巴结阳性（Ｎ＋）或存在远处转移 （Ｍ。）。”。。人们认为，这些肿瘤在疾病诊 断期间是藏匿的，在这样的背景下，美国 癌症联合协会将其分类为ｃＭ０（ｉ＋）并 应用于乳腺癌分期。那么应该如何对待 ｃＭ。（ｉ＋）型肿瘤呢？对待这样的患者 只是应用局部治疗方法是否正确或者行辅 助化疗是否合理呢？膀胱癌患者在行根治 性膀胱癌切除术后接受辅助化疗可以获得 总生存及无病生存的获益，表明ｃＭ。 （ｉ＋）型早期膀胱癌患者接受辅助化疗的 重要地位日“。因此，对于ｃＭ。（ｉ＋）型 早期膀胱癌的治疗就不仅只是泌尿科医生 的事情。根据微转移的概念，对ｃＭ。 （ｉ＋）型膀胱癌患者应该与肿瘤内科医生 协作治疗。 ４早期膀胱癌：个体化治疗的前景 已行膀胱癌根治术的患者保守治疗对 于相关发病率和病死率的优势是非常明显 的。但这些患者ＣＴＣ阳性预示单独局部 治疗并不充分。另一方面，欧洲和美国的 指南认为，膀胱切除术有治愈最佳可能性 的优势，但同时大量患者被过度治疗。根 治性手术的广泛应用以及早期膀胱癌的密 切监测促使膀胱癌成为美国花销最多的癌 症，大约每年３７亿美元旧１。目前需要大 规模前瞻性试验来证实ｃＴＣ可以作为一 种伤害性小、便宜以及实时监测的工具， 对早期膀胱癌患者根据其进展的危险因素 进行分层，以期指导临床决策。
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【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
肿瘤患者血液中循环肿瘤细胞 （ｃＴｃ）的存在是由Ａｓｈｗｏｒｄｌ¨＋于１８６９年 首次提出的，ＣＴＣ是指从原发或继发肿瘤 脱落进入外周血液循环的肿瘤细胞，与原 发肿瘤具有相似的抗原和／或遗传特 性旺】。这些细胞对更好地理解肿瘤生物 学以及肿瘤细胞播散有更重要的意义，其 分子特征对更好理解转移的生物学以及治 疗耐药性具有特殊潜力‘３‘“。尽管许多研 究表明ＣＴｃ有潜在预测预后的价值”。， 但到目前为止，对其的评估仍没有影响到 治疗策略。人们普遍认为ｃＴｃ评估对早 期癌症更获益，尤其是那些早期进展及缺
７８
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肿瘤复发。此外，膀胱癌治疗方面，人们 更关注于对早期肿瘤的监测，这就保证了 在疾病开始进展之前明确诊断和治疗。
３
ＣＴＣ在早期膀胱癌治疗方面的作用 到目前为止，已制定的帮助早期膀胱
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６文献检索策略： ；
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ｉ献，中国知网上以“循环肿瘤细６
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２０年后出现复发，这就引起了肿瘤细胞 可能长期休眠以至于目前可利用的影像方 法均不可检测直至肿瘤进展的假说，可以 想象这些假设的早期癌症实际上从一开始 就有微转移发生。越来越多的证据表明，
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万方数据
・７１２・
尤其是那些以早期进展为特征的肿瘤。基 于膀胱癌特殊的临床表现，本文将阐述 ＣＴｃ在早期膀胱癌微转移监测和治疗方面 的作用。
・７１１・
・新进展・
循环肿瘤细胞预测早期膀胱癌肿瘤微转移研究进展
李哲，刘风玲
【摘要】 循环肿瘤细胞（ＣＴＣ）已被证实可能是肿瘤转移的起源，在肿瘤转移环节中扮演重要角色。ｃＴｃ能够
以一种非侵袭性的方式分离出来，并且有助于更好地了解肿瘤的生物学特征以及肿瘤细胞转移情况。在分期较早的疾 病中，ｃＴｃ有助于肿瘤检测、评估转移风险及治疗预后。本文主要综述ｃ’ｒｃ作为一种新的生物标志物在早期膀胱癌肿 瘤微转移中的临床意义。 【关键词】 膀胱肿瘤；循环肿瘤细胞；肿瘤转移；预后 【文献标识码】Ａ
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ＣＴＣ在早期膀胱癌微转移监测方面的
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缺失等均对细胞间的相互作用以及细胞运 动性的增加做出了解释，但到目前为止， 这些基因检测均未应用于膀胱癌的检测 中Ｊ…。研究表明有存活蛋白表达的ＣＴＣ 对早期膀胱癌无病生存期是独立的预后因 素Ⅲｏ，存活蛋白是一种凋亡抑制剂，正 常泌尿系上皮不表达，常过表达于膀胱癌 并和预后差相关，因此关注这些细胞分子 特征非常重要。最近报道通过ＣｅｌｌＳｅａｒｃｈ
７５％【６
单个肿瘤的个体化分子特征阻碍了对于 “早期”这一术语严格定义的概念化¨１。 为了加深对微转移概念的理解，美国联合
癌症协会引入一种新的Ｍ分期——ｃＭ。
（ｉ＋）进入乳腺癌的分期系统，其被定义 为没有远处转移的临床或影像学证据，但 血液、骨髓或直径＜０．２ ｍｍ的非局部淋 巴结组织中存储着通过分子学或显微镜发 现的肿瘤细胞‘“。微转移的概念表明， 癌细胞从原发灶脱落到出现临床症状需要 在体内循环很长时间。骨髓、淋巴结以及 外周血中所检测到的肿瘤细胞可作为疾病 早期转移的代名词。这些漂浮的肿瘤细胞
Ｊ。所以ＮＭＩＢＣ在临床上和生物学
特性上表现出明显的相悖性。相似的是， 乳腺癌患者在接受原发肿瘤根治性切除术
作者单位：０５００１ｌ河北省石家庄市，河北 医科大学第四医院肿瘤内科 通信作者：刘风玲，０５００ｌｌ河北省石家庄 市，河北医科大学第四医院肿瘤内科；
即Ｃ代旧Ｊ。如果将ＣＴＣ作为微转移的代
名词，那么其将具有潜在的临床应用价 值。由于ＣＴＣ的出现成为肿瘤分期标准 不可分割的一部分，针对其靶向治疗也许 会成为癌症预后的关键。尽管ＣＴＣ在转 移环境中的潜在性是显而易见的，但是对 早期肿瘤中ｃＴｃ的评估将会更加获益，
乏预后标志物的肿瘤类型。 １早期癌症与ＣＴＣ 癌症在早期被诊断，通常被认为是局 限性疾病并接受相应的治疗。然而，一些 Ｉ期肿瘤的自然史证实并不是所有的早期 肿瘤像其看上去这样早。试验表明：局限 于黏膜（Ｔａ）或黏膜下层（Ｔ。）的膀胱 癌复发率＞５０％。一些非肌肉浸润性膀胱 癌（ＮＭＩＢｃ），尤其是ＴｌＧ，型患者，虽 然其生物学特征表现为非侵袭性，但经保 守治疗后５年内癌症相关病死率为１６％ 一２３％，ｌＯ年内复发进展或死亡约
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ｔｏ ｃａｎｃｅｒ
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０ｆ ｔｕｍｏｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅＵ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ．Ｉｎ ｔｌｌｅ
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Ａｄｖａ眦酷ｉｎ
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【Ａ№ｒａｃｔ】
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Ｔｈｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ
ｃａｎ
ｂｅ ｔｈｅ ｏｒｉ百ｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ， ａｐｐｒｏａｃｈ，
ａｎｄ ｐｌａｙ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７—９５７２．２０１５．０６．０２５
【中图分类号】Ｒ ７３７．１４
７１３．
李哲，刘风玲．循环肿瘤细胞预测早期膀胱癌肿瘤微转移研究进展［Ｊ］．中国全科医学，２０１５，１８（６）：７１ｌ一 ［ｗｗｗ．ｃ｜Ｉｉｎａｇｐ．ｎｅｔ］
ｕ ｚ， ｈｕ ＦＬ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｍｍｅｔ硒ｔ酗ｅｓ ｏｆ ｅａｄｙ