药品不良反应预警信号的处置在药品安全性监管中的应用(1)[1]

药物聚集性信号的处置在药品安 全监管中的应用


广东省药品不良反应监测中心

二○○九年十一月



内容


. 药品不良反应信号定义和发现方法
. 聚集性药品安全预警信号
. 药品安全预警信号的提取、评价与处置
. 广东省药品不良反应网络管理平台简介
. 我省对药品安全预警信号处置在药品安
全监管中应用的案例




药品不良反应信号定义和发现方法



药品不良反应信号

. 未知的或是尚未完全证明的药物与不良事件
相关的信息。根据事件的严重程度与信息的
质量，一般需要多份报告才能产生一项信号。
. 组成假设的一组有关合理、安全用药于人的
数据，数据通常是临床、药理、病理或流行
病学性质。信号由假设以及资料与争论组成。




信号的三个时相


（1）不良反应潜伏，发现疑问，出现信号期

（2）
数据加速积累，信号加强期

微弱的信号发展成强烈的疑问（或信号）。在
该期的末尾，将出现对数据的基本估计，即对该药
的药政管理措施（说明书的修正，用药指征的限制
等）的出台或是医学刊物有关文章的发表。即曲线
的中间陡峭的部分，对药物警戒有重要意义。

（3）评价期，即不良反应被确认、解释与定
量，也可说是信号试验期或随访期



第二期结束，对该ADR的所知远非已达
终点，发生率、机理、危险因素等常常还不
清楚。不良反应在法律上认可了，但仍有待
科学论证。这就是第三期的内容，要花费一
定的资金，进行较长时间的观察和深入的分
析，可能的话进行实验研究等等。



发现信号的因素


1.临床事件或综合征具有下列一个或几个特征：

.背景（自然）发生率极低；
.有特征性的或异常的体征和症状；
.在类似的一组病人中发生（如：年龄、地区、病史、用药）；
. 已知经常是由药物引起（如：过敏、粒细胞缺少、Stevens-
Johnson综合征）


2.药物使用频率高

3.不良反应具有下列一个或几个特征：

.发生率高；
.时间有提示性（立即反应、再激发阳性）或剂量有相关性；
.符合药理与病理机理





发现信号的困难因素


1. 不良反应的发生率低；
2. 类似反应的背景（自然）发生率相对
较高；
3. 用药机会少；
4. 时间提示不明显；
5. 无剂量相关性。




信号的来源


1. 对个例病人的观察（发现ADR—质的信
号）

. 志愿报告体系→发现ADR
. 专业杂志的个例报告→发现ADR
. 医院集中监测
. 处方-事件监测
. 随访研究
. 市场监测计划




信号的来源


2. 对人群的观察（检测ADR—量的信
号）

1) 发病率与药

物应用相联系的大型数据库（包括
记录链）
2) 病例对照研究，病例对照监测→检测ADR信号
3) 随访研究
4) 处方事件监测→检测ADR信号
5) 医院集中监测
6) 大型志愿报告体系（如：WHO、美国FDA）




药品不良反应的特点


1) 形式多样
2) 意外发生
3) 异常发生
4) 不能预测
5) 新的信号往往不同于以往


——检测的方法也必然形式多样



信号发现中存在的困难


A型反应

B型反应

C型反应

困

难

1)
中低剂量很少发
生；
2)
从时间上难于发
现有相关性；
3)
症状象是巧合
（如：恶心、头
昏）；
4)
在特殊情况下发
生（临床试验中
不出现）；
5)
相互作用；
6)
机理不清；
7)
多药共用


1) 少见甚至极为
罕见；
2) 意外的，不能
预测；
3) 与剂量无关；
4) 一般没有适用
的诊断试验；
5) 难以用实验重
复；
6) 多药共用


1) 意外、不能预测；
2) 背景发生率一般相
对较高；
3) 从时间上难于发现
有相关性（滞后反
应）；
4) 难于用实验重复；
5) 可由多种原因引
起；
6) 用药多而用药史不
全；
7) 缺少足够的与不用
药病人的对比资
料；
8) 混杂的机率高





不同类型反应信号的发现方法


A型反应

B型反应

C型反应

信
号
发
现
方
法

1) 临床试验（III
期或IV
期）；
2) 随访研究；
3) 处方-事件监
测；
4) 志愿报告体系
或专业杂志的
个例报
道；
5) 实验性研究
（如：动物实
验


1) 志愿报告或专
业杂志的个例
报道；
2) 处方-事件监
测；
3) 病例对照研究
与病例对照监
测；
4) 诊断登记；
5) 大型发病率与
药物应用的数
据库及记录链
方法；


1) 病例对照研
究；
2) 长期随访研
究；
3) 建立发病率
与药物应用
的大型数据
库及记录
链；
4) 长期进行处
方-事件监
测





1) 该不良反应的发生率；
2) 该药的用药人数；
3) 报告率，取决于


①
医务人员业务水平

②
医务人员素质－社会责任感

③
客观社会环境

⑴
社会发展程度

⑵
医务人员社会地位


信号产生速度的要素



聚集性药品安全预警信号



. 概念：同一生产厂家、同一药品和同一批
号发生的在一定时期内的多例药品不良反
应/事件所产生的信号。
. 由我省药品不良反应监测中心首先使用，
其他省份也有类似的提法。
. 引入此概念的原因：药品安全逐渐处于风
险的高发期和矛盾的凸显期，尤其药品质
量问题甚至比药品不良反应更加需要关注
的问题。




近年来的药品质量问题


. 齐二药事件
. 欣弗事件
. 甲

氨蝶呤事件




. 我省药品不良反应网络管理平台的建立和
完善，我中心提出了此概念，并于2006年
开始在全省开展相关知识培训，并在全省
范围内系统监测聚集性药品安全预警信号
. 经过近三年聚集性信号监测工作的开展和
反复工作站会议讨论，我省逐步完善聚集
性信号监测工作方式，并在全省范围逐步
提高聚集性药品安全预警信号的监测水平。




. 同一生产厂家、同一药品和同一批号发生的药品不
良反应/事件达5例以上者（不论是否来源于同一上
报单位）；


——未限定报告类型和报告单位

.
来源不同上报单位的：同一生产厂家、同一药品和
同一批号发生的药品不良反应/事件达3例以上者；


——限定报告单位

.
同一生产厂家、同一药品和同一批号发生的药品不
良反应/事件达3例以上且有1例以上严重病例者
（包括来源于同一上报单位）。


——限定报告类型，关注严重的报告



.
同一生产厂家、同一药品和同一批号发生的死亡药
品不良反应/事件达2例以上者（不论是否来源于同
一上报单位）；
.
同一生产厂家、同一药品和同一批号发生的严重药
品不良反应/事件达2例以上者；




.
2007年，我省同一生产厂家、同一药品
和同一批号发生的药品不良反应/事件达
5份以上者（不论是否来源于同一上报单
位）共收到551个聚集性药品安全预警信
号，涉及药品90个
.
2007年，我省来源不同上报单位的，同
一生产厂家、同一药品和同一批号发生
的药品不良反应/事件达3份以上的共收
到855个聚集性药品安全预警信号，涉及
药品153个




.
2008年，我省同一生产厂家、同一药品
和同一批号发生的药品不良反应/事件达
5份以上者（不论是否来源于同一上报单
位）共收到652个聚集性药品安全预警信
号，涉及药品130个
.
2008年，我省来源不同上报单位的，同
一生产厂家、同一药品和同一批号发生
的药品不良反应/事件达3份以上的共收
到1743个聚集性药品安全预警信号，涉
及药品232个




聚集性药品安全预警信号的粗提


. 主要工具：广东省药品不良反应网络管
理平台
. 应用年份：2007年全面投入使用
.
2007年应用情况举例




聚集性药品安全预警信号
最多的前几种药品及其常见的ADR


序号

通用名

信号个数

总例数

常见的ADR表现

1

头孢曲松钠

41

282

皮疹，过敏样反应

2

头孢他啶

32

234

皮疹，过敏样反应

3

左氧氟沙星

18

118

皮疹，头痛，静脉炎

4

阿奇霉素

16

101

呕吐，腹痛

5

清开灵

15

87

过敏样反应，皮疹，寒战发热

6

头孢替唑钠

14

110

皮疹

7

青霉素G

10

64

皮疹，过敏样反应

7

头孢哌酮钠/舒巴坦钠

10

58

皮疹，发热

9

利福平

8

64

肝功能异常，白细胞减少

9

头孢噻肟钠

8

55

寒战发热，皮疹

9

头孢呋辛钠

8

41

皮疹




单个聚集性药品安全预警信号涉及例数最多
的前十种药品及其主要的ADR


序号

通用名

批号

例数

主要ADR

1

丹参

70411

37

寒战发热

2

氟哌啶醇

60717

23

锥体外系病

3

利福平

20070401

22

肝功能异常，白细胞减少

4

丹参

70413

19

寒战发热

5

头孢地秦钠

70930

18

寒战发热

5

头孢地秦钠

70843

18

寒战发热

5

头孢他啶

70809

18

皮疹，瘙痒

8

异烟肼

20070601

18

肝功能异常，白细胞减少

9

阿奇霉素

20060302

17

腹痛

10

头孢噻肟钠

70201

16

寒战发热

10

头孢替唑钠

60401

16

皮疹




药品安全预警信号的提取、评价 与处置



药品安全预警信号的提取
——我省药品不良反应监测工作情况


.
各上报主体单位自行预警信号
.
广东省药品不良反应网络管理工作人员自行通过省平台
检索聚集性信号：
.
各市工作站每天上午通过省平台的“ADR预警及信号检测”的
“ADR检索预警”中进行六种条件的检索，选择时间类型为“省
接收时间”，检索时间应选择检索当日，检索周期可根据条件不
同来选择。



.
其他信号：死亡病例、ADR信息提示、WHO的信息组成法
（IC值）结合BCPNN 法。
.
当地政府部门或媒体比较关注的，可能造成的影响比较
大的、与药物有关的公共卫生事件。




药品安全预警信号的提取


. 泛珠三角药品不良反应网络管理平台：WHO
的信息组成法（IC值）结合BCPNN 法、UMC
中心采用的BCPNN（贝叶斯信心神经网络传
递法）、英国MHRA采用的综合标准法以及
英国PEM数据库采用的（PRR）比例报告比
值法。




药品安全预警信号的初步分析


. 根据上报单位的预警信号特点，如果两例及两例
以下由评价岗位工作人员处理，超过两例由信号
提取工作岗位人员为主处理，结合评价人员的意
见和建议，考虑是否需要进一步核实相关情况。
. 责任工作人员登记相关药品不良反应/事件预警信
号。
. 如根据评价人员分析意见需要核实相关情况，则
责任工作人员向有关单位发出有关该聚集性信号
的核实函。




药品安全预警信号的核实及分析


. 责任工作人员可通过电话、传真或委托下级工

作
站人员到上报单位核实有关情况，具体核实的技
术要求可参考《聚集性信号核实报告的内容要求》
和《省ADR中心提取药品不良反应/事件核实的基
本程序和方法》。
. 责任工作人员进行药品不良反应的关联性评价，
评价方法参见ADR病例报告的关联性评价技术标
准，提出监测建议和反馈内容，登记并提交药品
不良反应监测科负责人。




药品安全预警信号的报告及处理


.
药品不良反应监测科负责人初审责任人员的评价、
监测建议和反馈内容，做出是否需要召开专家讨
论的判断，同时就提出的监测建议做出初步的部
署，上报给中心主任。
.
ADR中心主任（或药品不良反应监测科分管副主任）
审核监测科的评价、监测建议和反馈内容，指示
药品不良反应监测科此例信息的流转程序，即报
告省食品药品监督管理局或相关其他单位等；审
核认定此例涉及品种的监测方案并对拟部署的监
测方案需中心其他科室参与给予协调。




药品安全预警信号的报告及处理


. 根据中心主任的指示进行信息流转，并由
药品不良反应监测科科长指挥执行中心主
任批示的涉及品种下一步监测方案。
. 由药品不良反应监测科统计反馈岗位的工
作人员给该自行预警的上报单位信息反馈
并删除已处理的聚集性信号。




药品安全预警信号的报告及处理


. 如为严重的或有重要意义药品不良反应/事
件报告表的聚集性信号，并集中每一周写
出前一周的药品不良反应监测情况并提出
相关监测建议汇总，中心主任审核药品不
良反应监测情况每周汇报并提出相关监测
建议，上报省食品药品监督管理局。
. 广东省食品药品监督管理系统药品和医疗
器械突发性群体不良事件应急预案




广东省药品不良反应网络管理平台