细胞因子在免疫治疗中的应用概述

细胞因子在免疫治疗中的应用概述

细胞因子一般是由受到刺激的细胞产生，主要为免疫细胞。细胞因子具有高效性，在微摩尔甚至皮摩尔都可以起作用。单个细胞因子对免疫的作用取决于如下的条件：局部细胞因子浓度、其受体表达的模式及多个信号通路在免疫应答细胞中的整合。细胞因子作为分子信使，允许免疫系统细胞彼此通信，以产生对靶抗原的协调，在许多疾病中具有调节和效应功能，因此细胞因子及其受体可用于免疫治疗。

在免疫治疗过程中，细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞和基质细胞，增强细胞毒性。通过对动物肿瘤模型研究，发现细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，已经有很多细胞因子用于癌症的治疗。获得FDA批准上市的细胞因子药物已有多个，如高剂量的IL-2用于治疗黑素瘤和肾细胞癌，IFN-α用于III期黑素瘤的辅助治疗。还有更多的细胞因子已经进入临床试验阶段，如GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和IL-2。

细胞因子作为一种免疫调节剂，可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等，包括各种重组、合成和天然的制剂。如白细胞介素类（IL-2、IL-7、IL-12），趋化因子（CCL3、CCL26、CXCL7）及其它细胞因子（干扰素、粒细胞集落刺激因子）等。

在激活免疫疗法中

如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以刺激外周血干细胞（从病人血液中提取）产生淋巴细胞，经过体外与肿瘤抗原共培养后，再输回到病人体内，并结合刺激性的细胞因子以增强免疫效应，这样的细胞就可以摧毁携带相同抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗的效果。

白细胞介素-2可以与抗CD3和同种异体反应性细胞融合，生成过继T细胞。这种细胞可以转移到患者体内，可以进一步提高IL-2的抗癌活性。白细胞介素-7和白细胞介素-2可以用来恢复免疫功能缺陷患者的免疫系统，这一研究已经进如临床试验阶段。

在抑制免疫疗法中

主要抑制自体免疫疾病中的异常免疫反应，或者降低正常免疫反应以阻止细胞或者器官移植中的排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。

接下来，我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到的细胞因子的特性。

白细胞介素1（IL-1）：

白细胞介素1（IL-1）是一种多效细胞因子，涉及皮质的炎症反应、细胞生长和组织修复。IL1超家族有11个成员，如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL-18等。IL-1是一些癌症的药物靶点，也用于细胞治疗。

在细胞免疫治疗方面，IL-1可体外刺激CD4+T细胞的增殖，诱导IL-2的产生，共刺激CD8+/IL1R+T细胞活化，并刺激成熟的B细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。

当IL-1α与IFN-γ和激活性CD3单抗合用时，可以明显提高CIK 的细胞毒作用。

白细胞介素2（IL-2）:

白细胞介素2也称为T细胞生长因子，由T细胞响应于抗原或有丝分裂刺激产生，广泛应用于促进T细胞和NK细胞的活化和增殖。IL-2能够刺激NK细胞增殖、增加细胞毒作用并刺激NK细胞分泌多种细胞因子。

但是进一步的研究发现，IL-2可以引起T细胞过度分化和诱导活化的T细胞凋亡，还

可以激活CD4+ FoxP3 Treg调节细胞，进而抑制T细胞的活化和肿瘤杀伤活性，因此认为IL-2属于T细胞调节因子而不单单是激活因子，所以现在有的研究已经用IL-7，IL-15，IL-21来代替IL-2了。

白细胞介素7（IL-7）：

白细胞介素7属于造血生长因子，由骨髓和胸腺中的基质细胞分泌，与白细胞介素2共用γc受体亚单位，刺激淋巴祖细胞的增殖。IL-7可以为Naïve T细胞和记忆T细胞提供持续的刺激信号。如上所述，IL-7在激活CD8+ T细胞过程中，不会激活CD4+ FoxP3+ Treg 细胞。在临床上，IL-7还可以应用于化疗或造血干细胞移植后T细胞数量的恢复。并且IL-7在B细胞成熟的某些阶段具有重要作用，可以影响其增殖。IL-7还可以作为肠粘膜淋巴细胞的调节因子。

白细胞介素15（IL-15）：

白细胞介素15与白细胞介素2具有相似的结构，共用γc受体亚单位，属于具有4个α-helix螺旋束家族（其它的如IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，G-CSF和GM-CSF）。IL-15调节T和NK细胞的激活和增殖。IL-15在先天免疫系统中主要是杀死病毒感染的细胞。同时IL-15可活化NKT细胞和γδT细胞。在免疫细胞治疗中，IL-15不会引起活化的T细胞凋亡，激活CD8+效应T细胞。IL-15维持记忆性T细胞存活，从而对长期抗肿瘤活性中起重要作用。

白细胞介素21（IL-21）：

白细胞介素21同样属于白细胞介素2家族，共用γc受体亚单位，对免疫系统的细胞有很强的调节作用，可以在其靶细胞中诱导细胞分裂、增殖。

在细胞免疫治疗中，IL-21可以促进CD4+和CD8+ T细胞的增殖，增强CD8+ T细胞和NK细胞的细胞毒性，不会因活化造成细胞凋亡。IL-21会优先扩增“年轻态”的

CD27+CD28+的CD8+ T细胞，这类细胞具有更强的细胞毒性。当然，IL-21也不会引起Treg 的扩增，因此，IL-21在细胞免疫治疗中的应用越来越广泛。

白细胞介素4（IL-4）：

白细胞介素4激活活化的B细胞和T细胞增殖，调节淋巴细胞和单核细胞上Fc受体的表达。IL-4诱导Th1细胞向Th2细胞转化。IL-4刺激Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13。IL-4通过抑制巨噬细胞的生长，从而引导单核细胞向DC方向分化。培养体系中不加IL-4时单核细胞将分化为巨噬细胞。IL-4在调节体液免疫和适应性免疫中起关键作用,诱导B细胞抗体类别转换向IgE，上调MHC II类分子的产生。IL-4和GM-CSF共同作用可使单核细胞定向分化为未成熟DC，此时的DC具有较强的抗原摄取和加工能力，但抗原递呈能力较弱，IL-4和TNF-α顺序使用可以促进DC成熟。

白细胞介素12（IL-12）：

白细胞介素12作用于活化的T和NK细胞，具有广泛的生物活性，通过转录蛋白STAT4的活化剂介导来对淋巴细胞产生作用。IL-12是IFN-γ的T细胞非依赖性诱导所必需的，对于Th1和Th2细胞的分化有重要作用。IL12B与IL23A结合形成IL-23白介素，具有先天和适应性免疫功能。IL-12属于药物靶点。

在细胞免疫治疗中，IL-12促进CD4+ T细胞分化为CD4+ Th1 T细胞，增强CD8+ CTLs 细胞活性。IL-12的治疗效果与其剂量、作用时间以及其它相互作用的细胞因子等有关，通过多种机制促进免疫细胞的肿瘤杀伤活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高剂量的IL-12通过NK细胞起作用，而低剂量的IL-12则通过NKT起到肿瘤杀伤作用。