第五代头孢菌素——头孢洛林酯

头孢洛林酯
Ceftaroline fosamil
1
药物的研发
2 药物的合成 3 构效关系 4 药理作用 5
药代动力学
抗菌谱
革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌
卡他莫拉菌、ESBL阴 包括抗甲氧西林金黄色 性大肠杆菌、ESBL阴 葡萄球菌（MRSA）、 性肺炎克雷伯菌、流 多重耐药的肺炎链球菌 感嗜血杆菌 （MDRS）
头孢洛林酯
Ceftaroline fosamil
1
药物的研发
2 药物的合成 3 构效关系 4 药理作用 5
药代动力学
药代动力学参数
下表为单次给药600 mg 以及每隔12小时给药一次，持
续14天药测得的动学参数
参量 Cmax (mcg/mL) 单次给药600 mg (n=6) 19.0 (0.71) 多次给药600mg每隔12小时给药一次，持 续14天(n=6) 21.3 (4.10)
协同作用
头孢洛林与氨基糖苷类抗菌药共同使用 时，有较好的协同作用。
离体实验中，头孢洛林与丁胺卡那霉素共同使 用，对于90%受试菌种有着较好的抗菌活性 （包括ESBL阳性大肠杆菌、ESBL阳性肺炎克 并没有发现药 雷伯菌以及AmpC阻遏阴沟肠杆菌）
在与美罗培南共同使用时，对于大肠杆 物拮抗现象
菌有较好的协同抗菌作用
头孢菌素 抗菌谱 第一代 对G+比二 三代强，对 G-差 第二代 对G+较一 代低，对G明显增强， 部分对厌氧 菌有高效 第三代 第四代 第五代 对G+较一 对G+优于 对G+强于 二代低，对 三代，对G-、前四代，尤 G-、厌氧菌、厌氧菌、绿 其是MRSA 绿脓杆菌作 脓杆菌有强 最为有效， 用较强，对 效，对三代 对G-与四代 一二代的耐 的耐药株有 类似。对耐 药株有作用 作用 药株有效。 稳定 无肾毒性 头孢噻林、 头孢特伦、 高 无肾毒性 头孢匹罗、 头孢唑兰 很高 无肾毒性 头孢洛林
抗菌谱
对于大部分肠杆菌 非发酵革兰氏阴性杆菌
左氧氟沙星和亚 胺培南的抗菌活 性更优
作用机制
属于
属于
作用机制
CTP
结合
PBPs
抑制
转肽酶
抑 制
细胞死亡
导致
细胞壁合成
作用机制
CPT与C壁上多种PBPs亲和力较高
决 定
对于耐药菌的活性
MRSA ——PBP2a
MDRS——PBP2x，PBP2a，PBP2b
Tmax (h)a
1.00 (0.92-1.25)
0.92 (0.92-1.08)
AUC (mcg•h/mL)
b
56.8 (9.31)
56.3 (8.90)
T½ (h)
1.60 (0.38)
2.66 (0.40)
CL (L/h)
9.58 (1.85)
9.60 (1.40)
对单剂量或多剂量给药，药物的药代动力学参数并没有显著差异。 在单次给药从50到1000mg的时候，头孢洛林的Cmax和AUC的增长 大致与给药量成比例。
背景
耐甲氧西林葡萄球菌感染 多重耐药肺炎链球菌感染 常见的革兰氏阴性菌感染 五代头孢——头孢洛林酯
2010年10月29日 美国FDA批准
结构
通过硫原子与3 位连接的1,3- 噻唑环，该基团在其发挥抗MRSA 活性 时起关键作用 7 位酰胺侧链末端连接的磷酰基，该基团增加了其前药的水溶性
五代头孢对比
对β-内酰胺 酶的抵抗力 肾毒性 代表药物
差 有肾毒性 头孢氨苄、 头孢拉定
较稳定 肾毒性有所 降低 头孢孟多、 头孢呋辛、
头孢洛林酯
Ceftaroline fosamil
1
药物的研发
2 药物的合成 3 构效关系 4 药理作用 5
药代动力学
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是对一线抗生素普遍耐药 的一类金黄色葡萄球菌，在日本，MRSA引起的感染在金葡菌感染 中占据了35%；在美国，该比例为64.4%；在中国，该比例为 76.3%。
脂溶性基团
NH2
NH2
-CH2F
再次进行修饰
当X的长度超过五个原子时，抗菌活性降 低； E型结构比Z型结构活性更高。
含硫碳链，不饱和碳链 解决方法
不足：水溶性差！
1.改变3位药效基团 2.支撑前药
修饰成前药： 磷酰化；磺基化
改变药效基团
不足：稳定性差！
解决策略
1.优化间隔基团 2.优化肟基取代基
治疗药物： 万古霉素
1997年，日本首次发现了万古霉素中度耐药金葡菌（VICA） 感染患者，随后在美国、法国、韩国、英国和比利时等国家陆 续报道，到2007年仅美国已证实的VISA感染病例16例； 2002年6月在美国密西根州检获第一株VRSA；至2009 年末， 共检获11 株VRSA，其中9株在美国发现，其余两株分别在印度 和伊朗发现。
肝损伤
老年患者
随着年龄变 化肾功能的 不同。老年 患者临床给 药的剂量要 根据情况进 行调整。
群体药代动 力学的分析 药时曲线下 面积基于性 别不同并没 有显著的差 异。
基于种族的 不同，临床 给药的剂量 并不需要调 整。
性别
种族
-NH2 头孢唑兰
R1
Q
S.a.
MRSA1
MRSA2
MRSA3
E.c.
E.cl.
S.m.
P.v.
P.a.1
P.a.2
MOM
N
0.78
550
100
>100
0.1
0.2
0.2
0.39
1.56
25
H H Me
N CH N
0.39 0.2 0.78
3.13 12.5 25
12.5 50 25
50 100 100
C-4”药效基团引起头孢洛林的水溶性较低
(2.3mg/ml)，于是噻二唑上的氨基就成为化学修 饰的靶点。当R1为磷酸化的基团时，膦酸化前药 的活性可与原药相媲美，且溶解性有很大提高。 因此确定了吡啶嗡盐衍生物的磷酸化前药结构为 理想的活性化合物，头孢洛林酯应运而生。
头孢洛林在1,2,4-噻重氮环连接上一个 膦酸胺基基团形成前药头孢洛林酯。
体内作用
分布
代谢
排泄
与血浆蛋白 结合率约 20%； 药物浓度增 加，结合率 轻微的下降。
磷酸酯酶将其 活化为头孢洛 林； 头孢洛林β-内 酰胺环水解失 活形成M-1。
肾小球过滤排泄； 64%以头孢洛林 形式排出； 2%以头孢洛林 M-1形式排出。
药物相互作用
体外肝微 粒体实验 体外人肝
• 头孢洛林对细胞色素P450酶系主 要的同工酶并没有抑制作用
作用机制 P高亲和力
PBP1
对MRSA作用良好
PBP4 MRSA PBP2
PBPs2a 亲和力差
PBP3
产生抗 性的主 要原因
作用机制
超广谱β 内酰胺酶 降解 AmpC酶 作用
无活性
抗药性
PBPs改变
Β-内酰胺酶
PBP1a, PBP2b , PBP2x.
CTP诱导作 主要为 用微弱
与PBP2a的 ESBL 高亲和力 AmpC酶 可降解CTP
-CH2CH3 再次进行优化 Ceftaroline 头孢洛林
磷 酰 化
含硫芳杂环
Ceftaroline fosamil 头孢洛林酯
头孢洛林酯
Ceftaroline fosamil
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药物的研发
2 药物的合成 3 构效关系 4 药理作用 5
药代动力学
保护基 保护基 -COOEt, -COBn -PMB -OMs，-OTf
细胞实验
• 头孢洛林对细胞色素P450酶系主 要的同工酶并没有没有诱导作用
临床用药
• 通过这些代谢途径进行消除对药 物的代谢既不抑制也不诱导
特殊人群
中重度肾损伤 患者，终末期 肾病或者进行 血液透析的患 者给药剂量需 要根据情况进 行调整。 未表现出有明 显的肝脏代谢， 不受肝损伤的 影响。
肾损伤
好的离去基团
头孢洛林酯
Ceftaroline fosamil
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药物的研发
2 药物的合成 3 构效关系 4 药理作用 5
药代动力学
根据上图来进行化学结构修饰，观察不同的头孢类,不 同的结构来代替在7位侧链的酰氨基和头孢烯环等活性位 点所引起的活性的改变。
由于提高衍生物的脂溶性可以提高其对MRSA的抗菌 活性，因此通过在衍生物的肟基上引入不同的基团 来生成脂溶性的亚氨基。 通过测定这些衍生物的MIC值，发现平面结构的基团 比立体结构基团对G-菌的作用强，但由于体积较大的 烷基无法渗入G-菌的外膜，故对G-菌的作用弱。
当为以下结构时，抗菌效果最好。在7位酰基碳位置 的侧链包括烷氧基亚胺基团在体外有对耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌的抗性。
通过对C-3位置上的侧链进行修饰，发现当侧链中
含有硫原子时，抗菌活性有所提高，但当侧链长 度超过5个原子时，活性开始下降。其中活性很强 的2-硫代乙烯基在水中的稳定性差，因此综合考虑 稳定性和抗菌活性的情况下，在C-3侧链的位置包 含一个2-硫代咪唑间隔链，可以优化其对耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌的抗性同时保证稳定性。
0.78 0.2 0.05
0.78 0.78 0.1
1.56 0.39 0.1
3.13 0.78 0.2
1.56 50 1.56
25 >100 6.25
S. a., Staphylococcus aureus 308A-1 ; MRSA1,S. aureus J-108 ; MRSA2, S. aureus N133 ; MRSA3, S. aureus OFU4 ;E.c, Escherichia coli NIHJ JC-2 ; E. cl., Enterobacter cloacae CS4495 ; S. m., Serratia marcescens IFO 12648 ; P.v., Proteus vulgaris IFO 3988 ; P.a. 1, Pseudomonas aeruginosa P9 ; P.a.2, P. aeruginosa U31.
在C-3侧链的位置包含一 个2-硫代咪唑间隔链
肟基在第三代和第四代组的头孢菌素类抗生素中
的头孢洛林和头孢托罗酯中被保存下来，通过 MIC值的测定发现，该基团可以提高头孢洛林对 β内酰胺酶的稳定性。
通过MIC测定得出头孢菌素类抗生素的7位的5-氨
基-1,2,4-噻二唑基团和肟基是与抗菌活性有关的 必须部分，1,2,4-噻二唑环与渗透革兰氏阴性细菌 和对转肽酶亲和力有关，可以防止细菌细胞壁的 合成，所以可以确定该结构是理想的具有抗菌活 性的酰基基团。