制药企业验证

1-4 空调设计
1-4-1 空气平衡和流向 ❖ 空气从洁净室流向次洁净室。 ❖ 生产区对外保持正压（>10PA） ❖ 活性物质生产室保持负压。 ❖ 易产生粉尘的车间为负压。 ❖ 开口工段为正压。（或局部层流） ❖ 洁净设备间为负压。 ❖ 洁净房间对隔层和机房为正压。 ❖ 生产车间内办公室保持正压。
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４．再验证 Revalidation 再验证指一项工艺、 一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过 验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已 验证状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况 下需进行再验证： （１）关键设备大修或更换。 （２）批次量数量级的变更。 （３）趋势分析中发现有系统性偏差。 （４）生产作业有关的变更。 （５）程控设备经过一定时间的运行。
验证项目由各有关部门如技术、质管、工程部 门或验证小组提出，验证总负责人批准立项。
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b．具体步骤 （1）制订验证主计划(VMP)和验证方案(VP)
验证方案由验证小组专业人员草拟，主要内 容有：验证目的、要求、质量标准、实施所需条 件、测试方法和时间进度表等。验证方案经验证 小组审核通过，并经验证总负责人签署批准。 （2）组织实施 （V-model）
1-2 工艺布局
❖ 按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合的理布局， 同一厂房内的生产操作不能相互影响，不同洁净度区域之间人 员和物流出入，要设缓冲区，防止交叉污染。
❖ 取样室（可设在储藏区）、称量室、备料间空气洁净度与生产 要求一致。
❖ 足够大的中间储藏室、设备清洗和储存、卫生设备清洗 和储存。
❖ 生产区和包装区分开，更衣室分开。 ❖ 不同洁净度工作服分别清洗、整理。 ❖ 取样室、中心称量室，采用层流设计。
1-3 洁净厂房建筑要求
❖ 洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗 粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧 形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。
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四 验证的内容
• 清洗验证 • 检验方法验证 • 产品验证 • 原料药的生产验证 • 物料的验证 • 计算机验证
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五 怎么来做验证
• 验证工作基本程序
1、验证组织 • 根据不同的验证对象，分别组建由各有关部门人员
参加的验证小组。验证小组由企业验证总负责人， 即主管验证工作的企业领导人担任。 2、验证步骤 a．验证项目的立项
❖ 洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在 设计和安装时，应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。与墙 壁或天棚的连接部均应密封。
❖ 洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的 照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求的生产部位可设置局 部照明。厂房应有紧急照明设施。
❖ 洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品产生污染。100级 洁净 （区）不得设置地漏。
有关部门或试验室； ③性能确认时至少应草拟好有关的，标准操作规程)和BPR
(Batch Production Record，批生产记录)草案，按照草案的 要求操作设备，观察、调试、取样并记录 运行参数；
④将验证数据和结果直接填人方案的空白记录部分，或作 为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始 数据。数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性。
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四 验证的内容
• 厂房设施的验证 药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、
药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的 建筑物以及工艺配套的公用工程。为了消除混药和 污染，或将这种可能性降至最低，必须有整洁的生 产环境及与所生产药品相适应的厂房设施。这包括 规范化厂房及相配套的净化空气处理系统、通风、 照明、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。 也就是指药品生产所需的环境条件。 • 1 空气净化系统验证 • 2 气体系统验证 • 3 水系统验证
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• PQ
性能确认(PQ)是为了证明设备、系统是否达到设计标准 和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。
就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能 确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。如工业蒸汽、冷冻 站、压缩空气系统、净化空调系统，它们的性能确认即是系统 试车，没有模拟生产可言。
一、洁净厂房
药品生产企业必须有整洁的生产环境。 厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。 生产、行政、生活和辅助区的总体布置应合理，不得互相
防碍。 相邻的厂房之间的生产操作不得相互防碍。 在遵守国家总体工业规划的同时，选择大气含尘、含菌浓
度低、无有害气体，自然环境好的区域。 平面布置合理，人流、物流分开，避免交叉污染。 厂区绿化尽量多种草坪，少种花粉类的植物。
1.前验证 Prospective Validation 指一 项工艺、一个过程、一个单 位、一个设备 或一种材料在正式投入使用前进行的，按 照设定的验证方案进行的试验。
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２．同步验证Concurrent V 为生产中在某 项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺 实际运行过程中获得的数据来确立文件的 依据，以证明某项工艺达到预定要求的活 动。采用这种验证方式的先决条件是： ――有完美的取样计划，即生产及工艺的 监控比较充分； ――有经过验证的检验方法，灵敏度及选 择性等比较好； ――对所有验证的产品或工艺已有相当的 经验和把握。
1-1 洁净厂房设计
❖ 药厂总平面布置和工艺布局的总设计 整洁的生产环境，人流物流分开，相互不受影响，不 会造成交叉污染。
❖ 洁净厂房设计方法 －全封闭全空调，人流物流放开 －洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。100级 无菌室的设计，目前国际上一般采用比较经济的做法 ：通过缓冲达到10万级，再通过缓冲达到1万级，最后 在1万级房间局部加层流罩达到100级。
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四 验证的内容
• 设备验证
目的 设备验证是指对设计、选型、安装及运行 等准确与否及对产品工艺适应性作出评估，以证实 是否符合设计要求。各企业应根据本企业生产品种、 剂型的不同，对主要设备进行设备验证。
片剂、胶囊剂、颗粒剂需要验证的主要设备有 上料器、混合制粒机、颗粒干燥机（一步制粒机）、 粉碎机、过筛机、混合机、压片机、包衣机、胶囊 填充机、包装机等。
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３．回顾性验证 Retrospective V 指以 历史数据的统计分析为基础的旨在证实正 式生产的工艺条件适用性的验证。
当有充分的历史数据可以利用时，可以 采用此种验证方式进行验证，从对大量历 史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状 况的全貌，因而其可靠性更好。
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回顾性验证应具备必要的条件是： ―有至少６批符合要求的数据，有２０批以上的数据更好， 这些批次应当是连续的。 ―检验经过验证，检验结果可以用数值表示，可以进行统 计分析； ―批记录符合ＧＭＰ的要求，记录中有明确的工艺条件 （如最终混合，如果没有设定的转速和最终混合时间的记 录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析，又如成 品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何的偏差 的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）。 ―有关的工艺量是标准化的，并一直处于控制状态，如原 料标准，净区的级别，分析方法，生物控制等。
验证小组成员分别按各自分工写出验证报告 草案，由验证小组汇总，并与验证总负责人分析 研究后，再由组长写出正式验证报告，报验证总 负责人签署批准生效。
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(5) 建立验证档案 将每件验证工作的相关文件归档，建立完整的
验证档案。
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• 系统的验证文件
• 用户需求文件 URS • GMP风险分析 RA • 项目及验证计划 PQP • 设计确认 DQ • 安装确认 IQ • 运行确认 OQ • 性能确认 PQ • 验证报告 VR
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四 验证的内容
• 工艺验证
目的 工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始 终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。 为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量 的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方 法，工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因 素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定 性试验考察，通过各级审批程序方可变动。
验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。 验证小组负责收集数据和整理数据作综合性分析， 起草阶段性和最终结论文件，上报验证总负责人 审批。
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• VP内容
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V-MODEL
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（3）验证结果的临时性批准 由于验证的书面总结和审批需要较长时间，
因此，在验证实验完成后，只要结果正常，验证 总负责人可以临时批准已验证生产过程及产品投 入生产。因验证需要而处于待验的产品，经过质 管部门审核，也可以按验证结果决定是否可以出 厂。 （4）验证报告及审批
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• URS
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• URS
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• RA
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• RA 内容
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• RA 内容
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• PQP 项目验证计划
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• DQ
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• IQ
安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的 检查验收以及设备的安装检查， 以确证其是否符合GMP、厂商的标准及 企业特定技术要求的一系列活动。从原则上看，安装确认包括两方面的工 作。其一是核对供应商所提供的技术资料是否齐全， 如设备、仪表、材料 的合格证书、设备总图、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件 清单等， 并根据所提供资料与设备核对， 检查到货与清单是否相符， 是 否与订货合同一致； 其二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况， 如设备的安装位置是否合适， 管路焊接是否光洁， 所配备的仪表精度是 否符合规定要求， 安装是否符合供货商提出的安装条件等。应在安装确认 的实施过程中做好各种检查记录， 收集有关的资料及数据， 制订设备或 系统标准操作规程的草案。
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二 为什么要验证
• 为什么制药行业要如此重视验证的工作呢？ • 1 政府规定 (GMP) • 2 质量的保证 • 3 降低成本 • 实质上验证可以理解为一种增值的活动。
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三 验证分类
验证分类
按照产品加工和工艺的要求以及设备的 变更，工艺修订等均需通过验证的特点， 可 以把验证分成四种类型：前验证、同步 验证、回顾性验证、再验证。
就生产设备而言，性能确认系指通过系统联动试车的方法， 考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结 果重现性的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产。
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• PQ
性能确认中应注意பைடு நூலகம்下各点： ①流量、压力和温度等监测仪器必须按国家技术监督部门
规定的标准进行校 验，并有校验证书； ②制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到
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• OQ
运行确认(OQ)试验系指通过按草拟的标准操作规程(SOP) 进行单机或系统的运行试验， 俗称试车。运行确认是证明设 备或系统各项技术参数能否达到设定要求 的一系列活动。
应注意的几点： 1．计量器具检定／校准 2．功能测试 3．操作规程及培训 主要设备应制订相应的操作、清洗、日常维修SOP，这 些规程一般由设备的使用部门负责起草， 并由质量管理部门 批准。
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• VR
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附 一 洁净厂房HVAC设计
概述
药片是特殊商品，除了必须严格控制药片的成份以外，还必须控 制微生物量。随着科学技术的深化，发现细菌等微生物在空气中 难以存活，它必须依附在尘埃上才能存活。科学家和工程师根据 微生物生存特性，研制不同类型的过滤器，通过多道过滤，最终 根据药片生存要求，可以达到100,000级，10,000级和100级洁净 度要求。同时，通过冷冻除湿或氯化钙转轮除湿方法，达到生产 车间舒适或低湿要求，温度也可通过换热器控制。
药厂验证
2009.10
• 一 验证的定义 • 二 验证的目的 • 三 验证的分类 • 四 验证的内容 • 五 验证的程序和方法 • 六 附一 药厂HVAC设计 • 七 附二 口服车间空调系统验证
一 验证是什么？
FDA定义一：验证就是提供有依据的保证 去取得充分的证据，并把这些证据编制成 正式的文件，以保证所考察的工作正在做 或将要做规定所要做的。 SFDA定义二： 证明任何程序、生产过程、 设备物料、活动或系统确实能达到预期结 果的有文件证明的一系列活动。