化药仿制药注射剂一致性评价药学技术要求
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化药仿制药注射剂一致性评价 药学技术要求
2019 年 11 月 北京
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CDE NMPA
前言
• 两轮公开征求意见 • 多轮专家咨询论证会
• 接轨国际：ICH/FDA/EMA/PDA/USP/EP… • 突出关键内容：其他…
• 介绍和解读
提升质量 !
2
CDE NMPA
主 要内容
• 一、处方工艺 • 二、原辅包控制 • 三、质量研究与控制 • 四、稳定性研究 • 五、特殊注射剂的药学考虑 • 六、申报资料要求
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 工艺研究 关注点三
仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一 致，如不一致需提供合理性论证。 ✓ 目标：确保临床给药剂量。 ✓ 案例： Studies were conducted to determine the amount of
overfill required to produce the 4 ml nominal fill volumes for drug product vials. A 4.30 ml fill containing 107.5 mg xxx (7,5% overfill) achieves delivery of 100 mg xxx. The overfill requirement is due to the dead volume in the vial and to the syringe used to remove the solution from the vial.
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 生产工艺研究
✓ 基于风险评估和工艺研究，确定影响制剂 CQA 的 生产工艺关键步骤和 CPP ，建立工艺步 骤控制策略。 ✓ 汇总：说明在工艺开发过程中生产工艺的 主要变化（包括批量、设备、工艺参数、中 间体控制等的变化）及支持性验证研究。
✓ 原则不鼓励为补偿制剂生产或贮存期间产 品降解而进行原料药的过量投料 ✓ 提供必要性和合理性研究资料 ✓ 过量投料 Overage ≠过量灌装 Overfill
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （一）处方 提供处方开发资料，尤其对于处方发 生变更的品种。 不要轻视处方开发！
✓ ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development ✓ QTPP→CQA→辅料来源、用量合理！ ✓ 吐温、精氨酸…
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 工艺研究 关注点一
为有效控制热原（细菌内毒素），需加 强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂 生产中建议不使用活性炭。
✓ 活性炭引入风险：杂质 / 不溶性微粒等 ✓ 为保证成品内毒素水平，应设法降低原辅包 的微生物污染，以及生产过程引入的污染。 ✓ 内毒素控制策略，如原辅包、过程控制
处方合理性确认（ 包括例外辅料替代 ）： ✓ 参比制剂、开发（包括特性对比）、稳定 性（临床使用）、及安全性有效性综合评估
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
➢ 1. 工艺研究 ➢ 2. 工艺验证 ➢ 3. 灭菌 / 无菌工艺控制 ➢ 4.工艺
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （一）处方 注射剂中辅料种类和用量 通常 应与参 比制剂（ RLD ）相同： Q1/Q2 。
✓ 例外辅料：抑菌剂、缓冲剂、 pH 调节剂、 抗氧剂、金属离子络合剂 ✓ 辅料替代依据 ? ✓ 辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参 比制剂相应辅料用量的 95% — 105%
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 工艺研究 关注点二
直接接触药液的生产中塑料组件的相容 性（如，硅胶管 / 滤器）风险。
✓ 基于溶液特点和生产工艺，如 pH/ 有机溶剂 / 温度 / 时间等。 ✓ USP-PF665/1665 ✓ 材料→组件（风险评估）→生产系统 ✓ 制剂申请人应当对建立满足要求并符合预期 用途的生产系统负有责任！
终端（过度杀灭＞残存概率）＞无菌生产
*EMA 《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》 -2019
灭菌工艺 / 程序研究： 考察 CQA 全面；分析方法合理，经验证；
研究用样品的代表性：处方、包装容器等
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
• 1. 生产工艺研究
✓ 提供详细的工艺研究资料，尤其对生产工 艺发生变更的。 ✓ 基于 CQA 影响评估， 强化工艺理解，重视 工艺研究 ：如，配制（ pH 、物料顺序、温度 / 升降温 速度、搅拌速度 / 时间 ）、过滤（ 滤膜、参数、回滤 ）、 灌装（ 过量灌装、速度、残氧等 ）、灭菌、冻干（ 工 艺、晶型 ）、轧盖（ 密封性 ）、环境（ 温度、光照、 氧等 ）、保持时限、生产组件相容性 ( 软管等 ）
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
• 2. 灭菌 / 无菌工艺验证 - 终端灭菌药品
➢ 药品终端灭菌工艺验证； ➢ 直接接触药品的内包材的 除热原 验证或 供应商出具的相关证明资料； ➢ 包装系统密封性验证； ➢ 保持时间（含化学和微生物）验证
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （一）处方 参比制剂处方：公开信息、试验解析
✓ 关注参比制剂的处方更新 福沙匹坦双葡甲胺 甲泼尼龙注射液…
✓ 关注参比制剂处方合理性 苯 甲醇…
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （一）处方 专用溶剂
✓ 与参比制剂一致 : Q1/Q2
过量投料建议参考 ICH Q8 相关要求
• 2. 灭菌 / 无菌工艺验证 - 无菌灌装产品
• （二）生产工艺 • 1. 灭菌 / 无菌工艺研究
无菌保证水平是注射剂核心 注射剂无菌保证取决于：
✓ 合 格 的 灭 菌工艺 ✓ 严格 GMP 管理 ✓ 良好的无菌保证体系
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 灭菌 / 无菌工艺研究
参考国内外灭菌 / 无菌工艺相关指导原则 ，严格按照 灭菌决策树 。
2019 年 11 月 北京
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CDE NMPA
前言
• 两轮公开征求意见 • 多轮专家咨询论证会
• 接轨国际：ICH/FDA/EMA/PDA/USP/EP… • 突出关键内容：其他…
• 介绍和解读
提升质量 !
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CDE NMPA
主 要内容
• 一、处方工艺 • 二、原辅包控制 • 三、质量研究与控制 • 四、稳定性研究 • 五、特殊注射剂的药学考虑 • 六、申报资料要求
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 工艺研究 关注点三
仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一 致，如不一致需提供合理性论证。 ✓ 目标：确保临床给药剂量。 ✓ 案例： Studies were conducted to determine the amount of
overfill required to produce the 4 ml nominal fill volumes for drug product vials. A 4.30 ml fill containing 107.5 mg xxx (7,5% overfill) achieves delivery of 100 mg xxx. The overfill requirement is due to the dead volume in the vial and to the syringe used to remove the solution from the vial.
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 生产工艺研究
✓ 基于风险评估和工艺研究，确定影响制剂 CQA 的 生产工艺关键步骤和 CPP ，建立工艺步 骤控制策略。 ✓ 汇总：说明在工艺开发过程中生产工艺的 主要变化（包括批量、设备、工艺参数、中 间体控制等的变化）及支持性验证研究。
✓ 原则不鼓励为补偿制剂生产或贮存期间产 品降解而进行原料药的过量投料 ✓ 提供必要性和合理性研究资料 ✓ 过量投料 Overage ≠过量灌装 Overfill
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一、处方工艺
• （一）处方 提供处方开发资料，尤其对于处方发 生变更的品种。 不要轻视处方开发！
✓ ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development ✓ QTPP→CQA→辅料来源、用量合理！ ✓ 吐温、精氨酸…
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一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 工艺研究 关注点一
为有效控制热原（细菌内毒素），需加 强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂 生产中建议不使用活性炭。
✓ 活性炭引入风险：杂质 / 不溶性微粒等 ✓ 为保证成品内毒素水平，应设法降低原辅包 的微生物污染，以及生产过程引入的污染。 ✓ 内毒素控制策略，如原辅包、过程控制
处方合理性确认（ 包括例外辅料替代 ）： ✓ 参比制剂、开发（包括特性对比）、稳定 性（临床使用）、及安全性有效性综合评估
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
➢ 1. 工艺研究 ➢ 2. 工艺验证 ➢ 3. 灭菌 / 无菌工艺控制 ➢ 4.工艺
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一、处方工艺
• （一）处方 注射剂中辅料种类和用量 通常 应与参 比制剂（ RLD ）相同： Q1/Q2 。
✓ 例外辅料：抑菌剂、缓冲剂、 pH 调节剂、 抗氧剂、金属离子络合剂 ✓ 辅料替代依据 ? ✓ 辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参 比制剂相应辅料用量的 95% — 105%
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 工艺研究 关注点二
直接接触药液的生产中塑料组件的相容 性（如，硅胶管 / 滤器）风险。
✓ 基于溶液特点和生产工艺，如 pH/ 有机溶剂 / 温度 / 时间等。 ✓ USP-PF665/1665 ✓ 材料→组件（风险评估）→生产系统 ✓ 制剂申请人应当对建立满足要求并符合预期 用途的生产系统负有责任！
终端（过度杀灭＞残存概率）＞无菌生产
*EMA 《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》 -2019
灭菌工艺 / 程序研究： 考察 CQA 全面；分析方法合理，经验证；
研究用样品的代表性：处方、包装容器等
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
• 1. 生产工艺研究
✓ 提供详细的工艺研究资料，尤其对生产工 艺发生变更的。 ✓ 基于 CQA 影响评估， 强化工艺理解，重视 工艺研究 ：如，配制（ pH 、物料顺序、温度 / 升降温 速度、搅拌速度 / 时间 ）、过滤（ 滤膜、参数、回滤 ）、 灌装（ 过量灌装、速度、残氧等 ）、灭菌、冻干（ 工 艺、晶型 ）、轧盖（ 密封性 ）、环境（ 温度、光照、 氧等 ）、保持时限、生产组件相容性 ( 软管等 ）
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一、处方工艺
• （二）生产工艺
• 2. 灭菌 / 无菌工艺验证 - 终端灭菌药品
➢ 药品终端灭菌工艺验证； ➢ 直接接触药品的内包材的 除热原 验证或 供应商出具的相关证明资料； ➢ 包装系统密封性验证； ➢ 保持时间（含化学和微生物）验证
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一、处方工艺
• （二）生产工艺
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （一）处方 参比制剂处方：公开信息、试验解析
✓ 关注参比制剂的处方更新 福沙匹坦双葡甲胺 甲泼尼龙注射液…
✓ 关注参比制剂处方合理性 苯 甲醇…
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （一）处方 专用溶剂
✓ 与参比制剂一致 : Q1/Q2
过量投料建议参考 ICH Q8 相关要求
• 2. 灭菌 / 无菌工艺验证 - 无菌灌装产品
• （二）生产工艺 • 1. 灭菌 / 无菌工艺研究
无菌保证水平是注射剂核心 注射剂无菌保证取决于：
✓ 合 格 的 灭 菌工艺 ✓ 严格 GMP 管理 ✓ 良好的无菌保证体系
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一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 灭菌 / 无菌工艺研究
参考国内外灭菌 / 无菌工艺相关指导原则 ，严格按照 灭菌决策树 。