帕金森病的国内外治疗进展

帕金森病的国内外治疗进展【摘要】目的：探讨帕金森病的治疗近展。

方法：应用计算机检索近20年的有关治疗帕金森病的研究原著61篇，其中40篇符合标准，对其进行整理分析。

结果：近些年国内外对帕金森病的治疗研究有了很大进步，取得了巨大的成就.。

结论：目前帕金森病尚无法根治，只有应用多种不同方法进行综合治疗，效果才更显著。

【关键词】帕金森病；国内外；治疗目前帕金森病是国际公认的医学难题，尚无法根治，一旦发病，需终身治疗。

因病情呈进行性加重，严重限制病人的活动能力及影响病人的生活质量，如果不进行积极有效的治疗，病人生存期明显缩短，晚期因长期卧床而死于肺炎和尿路感染等并发症。

1 概述帕金森氏病（ pd）或帕金森综合征（ ps），又称震颤麻痹，由英国医生james parkinson首先描述，是一种中老年人常见的神经系统变性疾病。

pd临床特征主要表现为经典的“四主症”：静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势调整障碍。

另外，多项研究已明确pd的非运动症状（non-motor symptoms，nms）：包括神经精神症状、自主神经功能失调、睡眠障碍、感觉障碍和认知功能损害等。

其中，认知障碍表现在言语障碍、视空间障碍、额叶功能障碍、痴呆与智能改变等。

braak按路易体出现的顺序将帕金森病的病理学分为6期： i期累及嗅球、嗅核前部及迷走神经背核，临床出现嗅觉障碍及便秘；ii期累及下位脑干，表现为抑郁、睡眠障碍、自主神经功能失调及疲乏； iii、iv期累及中脑黑质及其他深部核团及端脑，表现为运动症状； v、vi期累及边缘系统及新皮质，表现为认知功能障碍、精神症状等[ 1]。

患者在运动症状出现之前即有嗅觉障碍、便秘、抑郁、失眠等症状[ 2 ]也为braak病理分期提供了临床支持。

截至目前，帕金森病的发病机制尚未完全阐明。

已有研究表明，帕金森与遗传因素、环境因素、兴奋性毒性与钙的细胞毒作用、线粒体功能障碍与氧化应激过度、泛素蛋白酶体系统功能障碍、多聚adp核糖聚合酶过度活化、过多的自由基形成、神经生长因子缺乏、免疫学异常、老龄化、细胞凋亡及感染等诸多因素有关，是多种机制协同作用的结果。

2 治疗2.1药物治疗2.1.1 左旋多巴及其复方制剂左旋多巴仍然是目前最有效的pd 治疗药物，被誉为pd药物治疗的“金标准”。

左旋多巴作为da合成前体，通过主动转运并转化成da进入脑内补偿缺少的da而发挥替代治疗作用，使运动行为恢复正常。

由于左旋多巴易被外周脱羧酶分解致作用下降，故加用外周脱羧酶抑制药如卡比多巴、苄丝肼等制成复方制剂，临床常用的有美多巴、森那特。

金刚烷胺为da增强药，能阻止突触前膜对da的再摄取，增加突触间隙da〔3〕。

但随着患者病情的进展及药物用量的逐步加大，不良反应发生率逐年增高，会出现疗效减退，导致“剂末现象”、“开关现象”等并发症的发生。

国内外专家比较一致地认为，在多巴药物应用上要做到“细水长流、不求全效，小剂量开始、阶段性递增，用药品种要少、多巴制剂应用宜迟，重视和加强辅助性治疗”等原则。

2.1.2 da受体激动剂 da受体激动剂可直接刺激纹状体上的da 受体，治疗对左旋多巴治疗效果差的病人。

此类药大多为麦角类衍生物，包括溴隐亭、培高立特（协良行）、α2双氢麦角隐亭a（克瑞帕）、麦角乙脲、卡麦角林等。

非麦角类合成da受体激动药，如吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼洛等亦属于da受体激动药。

腺苷酸a2a阻滞剂可产生与da的d2受体相似的作用，认为可以用于治疗pd。

日本还研制了kw26002〔4〕。

2.1.3单胺氧化酶抑制剂（maoi2b）及儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶抑制剂（comti）司来吉林（商品名：思吉宁）可阻止儿茶酚胺的降解，以延长外源性及内源性da的作用时间，增加左旋多巴的疗效，减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间，并可减弱左旋多巴引起的“开-关”现象。

此类药还有雷沙吉兰和拉扎贝胺。

comt能够降解左旋多巴及da，因此comti可延长左旋多巴的作用时间，减少左旋多巴的用量，不影响疗效，如托卡朋。

2.1.4 抗胆碱药抑制ach的作用，相应提高另一种神经递质da 的效应而缓解症状。

苯海索适用于轻症及不能耐受左旋多巴的pd 患者。

还有丙环定（开马君）、苯扎托品、吡哌立登等。

2.1.5 兴奋性氨基酸抑制剂谷氨酸能神经系统过度兴奋是pd神经病变的机制之一，抑制谷氨酸释放或相应受体（特别是nmda受体）的化合物，越来越受到关注。

nmda拮抗药能阻断mptp引起的兴奋性毒性，从而起到保护神经元的作用，如立马醋胺，是一种非竞争性nmda拮抗药；谷氨酸拮抗药，如拉莫三嗪、美金刚、布地平，拮抗nmda的作用微弱〔4〕。

一种用于痴呆治疗的非竞争性nmda 拮抗剂美金刚，现认为可能是一种有前途的治疗pd的药物。

由于谷氨酸受体的过度兴奋和伴随的钙离子的内流能被竞争性和非竞争性靶离子通道/受体拮抗剂阻断，因此有人据此提出一类新的对离子通道/受体有精确亚型选择性的物质肽毒素，可能成为广泛用于神经保护的有潜力的兴奋性氨基酸抑制剂〔5〕。

2.2神经元保护性治疗 da能神经元变性的主要病理生理机制涉及自由基损伤、兴奋性氨基酸的毒性作用、钙超载、线粒体功能异常、生物膜损害及凋亡等。

神经元保护性治疗的切入点在于早期切断损伤环路，阻止神经元的变性凋亡及病情的恶化，减少并发症，降低致残率。

具体有：⑴自由基清除剂，有谷胱甘肽、银杏叶制剂、vita、vitc、vit e和sod等〔6〕。

⑵mao-b抑制药。

⑶da受体激动剂。

⑷兴奋性氨基酸抑制剂。

⑸铁螯合剂〔7〕。

⑹神经节苷脂类药物。

⑺神经营养因子，如脑源性神经营养因子（bdnf）、胶质细胞系源性神经营养因子（gd-nf）等尚在研究阶段。

⑻烟碱受体激动剂。

⑼细胞膜稳定剂和非甾体类等抗炎药：前者有u-73122、et-i8-och（3）和胞二磷胆碱，非甾体类抗炎药主要包括阿斯匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬等〔8〕。

另一类抗炎药物在实验模型中证明有保护作用的是米诺环素。

⑽纳络酮是一种类吗啡样多肽受体拮抗剂，其通过抑制小胶质细胞激活和超氧化物的产生能保护da神经元抗脂多糖（lps）诱导的炎症损害。

另外，美沙芬作为一种右旋结构抗咳嗽药物能通过抑制小胶质细胞活化和炎症介质产生，减少lps诱导的鼠da神经元变性〔9〕。

•⑾ no合酶抑制剂、17-α2雌二醇、钙离子拮抗剂。

•⑿还有锰剂、镁剂、腺苷受体拮抗剂、胰岛素及利用给予反义寡核苷酸竞争受体mrna技术等均通过不同途径发挥作用〔8〕。

⒀免疫抑制剂亲免素配体的神经保护：一些免疫抑制剂，如环孢菌素a和fk-506有神经保护作用，二者均能明显改善pd大鼠的旋转行为。

不具有免疫抑制活性的亲免素配体受到更多关注，如fk2506的派生物fkbp12和gpi1046等均能显著对抗6-ohda对da能神经元的毒性，保护神经元并能促进神经元突触的生长和再生，其机制主要激活神经还原型谷胱甘肽合成酶促进谷胱甘肽的合成，同时有激活神经营养因子和抗凋亡作用。

亲免素配体能透过血脑屏障，口服吸收良好，被认为是最有前途的神经保护剂之一〔10〕。

•⒁肌酸和肌酸循环的保护作用。

matthews等〔11〕研究发现，实验动物中，肌酸和肌酸循环减弱了mptp的神经毒性。

mptp通过mao-b转变为mpp+，阻断电子传递链复合物ι（由肌酸或肌酸磷酸根提供），增加磷酸肌酸（pcr）或磷酸肌酸循环（pccr）可缓冲atp的缺乏，从而提供神经保护作用。

在小鼠中，肌酸保护其免于mptp诱导的酪氨酸羟化酶的减少。

肌酸或肌酸循环可对抗mptp诱导的da的衰减而产生显著的保护作用〔11〕。

⒂饮食中微量元素硒对去氧麻黄碱诱导的神经毒性的保护作用： kim等〔12〕通过研究显示足量硒组黑质纹状体的da降低的水平显著低于缺硒组，足量硒组cu、zn-sod、谷胱甘肽过氧化物酶的活性增加的水平显著高于缺硒组，推测抗氧化剂硒对去氧麻黄碱诱导的神经毒性有保护作用。

另外，蛋白酶体抑制剂对da能神经元有保护作用，可能是通过阻断细胞凋亡，但确切机制有待于进一步的研究。

2.3 抗凋亡治疗凋亡治疗可从3个方面进行：①减少其诱发因素、清除活性氧和减弱氧化应激；②从基因水平上针对da凋亡发展中的不同阶段进行干预，如增加bcl-2的表达量，减少bax、p53、c-jun的表达，纠正线粒体复合物ⅰ缺陷；③在效应阶段阻止caspase的激活与释放等〔13〕。

2.4 基因转移及细胞移植性治疗 pd是最适合进行基因治疗[14]及细胞移植治疗[15]的神经疾病之一。

使用具有da能神经元保护作用的蛋白基因，通过基因转移体外细胞后进行脑内移植或通过质粒及病毒载体直接转染在黑质纹状体区细胞，表达神经保护性蛋白质，发挥保护神经元免受特异性毒性物质损伤的作用。

如gdnf基因、谷氨酸脱氢酶基因（gad）、parkin基因的保护性治疗研究〔4〕。

2.5 手术治疗丘脑毁损、脑深部电刺激术（dbs）：丘脑毁损可以减轻6-ohda引起的大鼠黑质da能神经元的损伤，使纹状体区酪氨酸羟化酶阳性神经元数量明显增加，动物旋转行为改善。

苍白球及丘脑毁损术[16]在临床中的应用一度取得良好的近期效果，但由于其副作用逐渐被dbs取代或两者结合运用 [18]。

dbs [17]就是在pd患者丘脑、丘脑底核和苍白球内侧部等脑深部植入微电极进行高频电刺激，下调da能神经元的兴奋性，可以显著改善pd患者的震颤和肌肉强直等运动障碍症状〔19〕。

2.6 功能训练2.6.1面部动作锻炼：帕金森病患者的特殊面容是“面具脸”，是由于面部肌肉僵硬，导致面部表情呆板，因此做一些面部动作的锻炼是必要的。

皱眉动作：尽量皱眉，然后用力展眉，反复数次。

用力睁闭眼，鼓腮锻炼首先用力将腮鼓起，随之尽量将两腮吸入。

露齿和吹哨动作，尽量将牙齿露出，继之作吹口哨的动作。

2.6.2 躯干的锻炼：侧弯运动：双脚分开与肩同宽，双膝微曲，右上肢向上伸直，掌心向内，躯干向左侧弯，来回数次；然后左侧重复。

转体运动：双脚分开，略宽于肩，双上肢屈肘平端于胸前，向右后转体两次，动作要富有弹性然后反方向重复，是帕金森的康复治疗之一。

2.6.3 手部的锻炼：帕金森病人的手部关节众多，容易受肌肉僵直的影响。

患者的手往往呈一种奇特屈曲的姿势，掌指关节屈曲，导致手掌展开困难；而其它手指间的小关节伸直，又使手掌握拳困难。

针对这种情况，患者应该经常伸直掌指关节，展平手掌，可以用一只手抓住另一只手的手指向手背方向搬压，防止掌指关节畸形。

可反复练习握拳和伸指的动作。

2.6..4下肢的锻炼：双腿稍分开站立，双膝微屈，向下弯腰，双手尽量触地。

左手扶墙，右手抓住右脚向后拉维持数秒钟，然后换对侧下肢重复是帕金森的康复治疗之一。

“印度式盘坐”：双脚掌相对，将膝部靠向地板，维持并重复。