第一章 药物动力学要点

第一章生物药剂学

生物药剂学(biopharmaceutics；biopharmacy)主要研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药效三者之间的关系。为正确评价药物制剂质量、设计合理的剂型和制备工艺以及指导临床合理用药提供科学依据，以确保用药的有效性和安全性。它对指导给药方案的设计，探讨人体生理及病理状态对药物体内过程的影响，疾病状态时的剂量调整，剂量与药理效应间的相互关系及对药物相互作用的评价等有着重要的作用。

药物使用后，除了血管内给药没有吸收过程外，其它途径的给药通常都经过吸收、分布与消除过程。吸收(absorption)是指药物从给药部位进入血液循环的过程，药物在此过程中的迁移变动称为转运（transport）。除局部作用外，药物只有吸收进入体循环，在血中达到一定的浓度，才会出现生理效应，因此，吸收是药物发挥作用的前提。由于药物剂型及给药方式的不同，药物吸收的途径及影响因素也不同，药物的吸收是生物药剂学研究的重点。药物吸收后随即在体内的各过程总称为配置（disposition），它由分布（distribution）和消除（elimination）组成。分布是指药物由血液循环运送至各个脏器和组织的过程。由于药物理化性质及生理因素的差异，药物在体内的分布是不均匀的，仅有一小部分到达靶组织及产生药理作用。消除是指药物从体内的不可逆消失，包括代谢与排泄过程。代谢(metabolism)是指药物在体内发生化学结构变化的过程，通常是在酶参与下的生物转化过程。排泄(excretion)是指体内药物或代谢物通过排泄器官排出体外的过程，主要的排泄途径为尿液、胆汁和粪便，有些药物还可以通过呼吸道、唾液、乳汁和汗液排泄。

生物药剂学的研究内容主要有：

1. 剂型因素的研究研究药物剂型因素和药效之间的关系，这里所指的剂型不仅是指片剂、注射剂、软膏剂等剂型概念，还包括跟剂型有关的各种因素，如药物的理化性质(粒径、晶型、溶解度、溶解速度、化学稳定性等)、制剂处方(原料、辅料、附加剂的性质及用量)、制备工艺（操作条件）以及处方中药物配伍及体内相互作用等。

2. 生物因素的研究研究机体的生物因素（如年龄、生物种族、性别、遗传、生理及病理条件等）与药效之间的关系。

3. 体内吸收机理等的研究研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的机理对药效的影响，保证制剂有良好的生物利用度和安全有效。

生物药剂学涉及到的知识面很广，它与生物化学、药理学、物理药学、药物动力学、药物治疗学等有密切关系，并相互渗透、相互补充。但生物药剂学作为药剂学的一个分支，着重研究的是给药后药物在体内的过程，它与药理学、生物化学在研究重点上有所区别。它既不像药理学那样主要研究药物对机体某些部位的作用方式和机制，也不像生物化学那样把药物如何参加机体复杂的生化过程作为中心内容。生物药剂学与药物动力学的关系更为密切。

第二章药物的口服吸收

吸收是指药物从给药部位向循环系统转运的过程。药物的给药部位主要有胃肠道、口腔、直肠、阴道、静脉、肌肉、皮下、皮肤、肺、眼等。静脉给药直接进入血液循环，无吸收过程，而胃肠道给药应用最多，影响因素也最为复杂，其中的一些原理也可用于其他部位的吸收，因此药物胃肠道的吸收是学习的重点内容之一。

第一节胃肠道生理与吸收

一、胃肠道的生理

胃肠道系统主要由胃、小肠和大肠三大部分，其中小肠包括十二指肠、空肠和回肠，大肠包括盲肠、结肠和直肠。

1.胃胃由胃底、胃体和胃窦组成，根据运动的特征，又可将胃分成两大运动区域：胃

近端运动区和胃远端运动区。胃近端运动区包括胃底和1/3的胃体，以容受性舒张为主，它的生理意义是使胃的容量适应于大量食物的涌入，完成贮存食物的机能。胃远端运动区则以蠕动为主，其生理意义在于使食物和胃液充分混合，将食物磨碎成适合于排空的颗粒(大小通常为2mm)，并推进胃内容物通过幽门向十二指肠移行。食物由胃排入十二指肠的过程称为排空，影响胃排空的因素可影响药物的吸收。

胃的主要功能是贮存和消化食物，由于胃粘膜上缺少绒毛，所以胃的吸收面积十分有限，且食物在胃部的停留时间较短，故胃不是药物主要的吸收部位。但一些弱酸性药物可在胃中吸收，特别是以溶液剂给药时，由于与胃壁接触面积大，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。一般情况下弱碱性药物在胃中几乎不被吸收。

2．小肠小肠是消化道中最长的一部分，盘曲在腹腔中部，是消化食物、吸收营养物质的主要器官。小肠粘膜表面有环状皱壁和成千上万的指状突起绒毛，绒毛表面上的每个吸收细胞还可伸出约600个微绒毛，因此小肠的有效吸收面积极大，可达100m2。其中绒毛和微绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，故食物和药物一般在小肠的上部吸收。

药物通过微绒毛后，进入固有层，固有层内含有毛细血管、淋巴管以及神经纤维。药物可通过毛细血管被血流带走，或透过中央乳糜管到达淋巴管。由于绒毛中的血流速度比淋巴液快500～1000倍，故淋巴系统在整个药物吸收中只占一小部分，但对于大的乳糜小滴形式存在的甘油三酯的吸收来说是十分重要的通路。小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位。

3．大肠大肠约长1.7m，由直肠、结肠（升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠）和直肠组成。与胃一样，大肠粘膜上也无绒毛，有效吸收面积比小肠少得多，吸收也比小肠差。大肠的主要功能是吸收水分和无机盐，以及形成和贮存粪便。除直肠给药和结肠定位给药外，只有那些吸收很慢、在胃和小肠未被有效吸收的药物，才呈现在此部位的吸收。但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药的良好吸收部位，且部分药物可不经肝脏即进入大静脉，从而避免了肝脏的首过效应。

二、药物的吸收机制

1. 被动扩散（passive diffusion）是指药物由高浓度的一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧的过程，大多药物都以此种机制吸收。被动扩散的动力是膜两侧的药物浓度差和电位差，不需载体，不耗能量，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象。其扩散速率符合Fick第一扩散定律。

被动扩散药物透过生物膜的途径有两种：①溶解扩散由于生物膜为磷脂双分子层，脂溶性药物可以溶于液态磷脂膜中，因此更容易穿过生物膜，对于弱酸或弱碱性药物，这个过程与pH值存在依赖性，因为pH值影响药物的存在形式（离子型或非离子型）。但是脂溶性太大时，由于受不流动水层的影响，转运亦可减少。②膜孔转运生物膜上有许多含水的0.1～0.8nm的微孔，水溶性的小分子物质及水可由此微孔扩散通过。

2. 主动转运（active transport）是指借助载体的帮助，药物由低浓度区域向高浓度区域转运的过程，机体必须的一些物质如K+、Na+、葡萄糖、氨基酸等均以此机制吸收。主动转运的特点是：逆浓度梯度转运，需消耗能量，故与细胞内代谢有关，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑可使转运减慢；需载体参与，对转运物质有结构特异性要求，结构类似物可产生竞争抑制，有饱和现象。主动转运还具有部位专属性，某种药物只限在某一部位吸收，如胆酸和维生素B2的主动转运只在小肠上段进行，而维生素B12则在回肠末端被吸收。

3. 促进扩散（facilitated diffusion）又称易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。因其转运需要载体参与，所以具有载体转运的各种特征，如对转运的药物有专属性要求，可被结构类似物竞争性抑制，也有饱和现象等。促进扩散是顺着浓度梯度转运，不消耗能量，通常载体转运的速度大大快于被动