反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉_张海霞

第59卷第12期化工学报V o l159No112 2008年12月Journal of Chemica l Industry and Engineering(China)December2008研究论文反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉

张海霞,王洁欣,王立新,赵宏,邵磊,陈建峰

(北京化工大学纳米材料先进制备技术与应用科学教育部重点实验室,北京100029)

摘要:采用反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉,考察了表面活性剂类型、药物溶液浓度、体系温度和干燥方法对颗粒形貌和大小的影响,得到了适宜的微粉化条件。实验分别利用扫描电镜(SEM)、X射线衍射(XRD)、红外光谱分析(FT-IR)和比表面积(BET)等分析方法对原料及产品的性质进行了表征。研究结果表明:表面活性剂甲基纤维素(M C20)可以有效地控制颗粒形貌;改变溶液浓度及体系温度可以调整颗粒大小;混悬液经喷雾干燥得到的干粉是粒度分布均匀的团粒状类球形颗粒,粒径约为1L m。微粉化产品为无定形,比表面积高于原料药。此外,还探讨了团粒状类球形颗粒的形成机理。

关键词:阿托伐他汀钙;微粉化;反溶剂沉淀法

中图分类号:T Q46016文献标识码:A文章编号:0438-1157(2008)12-3132-06 Preparation of microsized atorvastatin calciu m by an tisolvent precipitation

ZH AN G H aixia,WANG Jiexin,WAN G Lixin,ZH AO H on g,SHAO Lei,CHEN Jianfeng

(K ey Labor ator y f or N anomater ials,M inistr y of Ed ucation,B eij ing Univ er sity of

Chemical T echnology,Beij ing100029,China)

Abstract:The m icrosized atorv astatin calcium w as prepared v ia the antiso lvent precipitation pro cess1The effects o f the ty pe o f surfactants,drug co ncentration,precipitatio n tem perature and drying metho d on particle m orpho logy and par ticle size w ere inv estig ated,and the optim um conditions w er e obtained1The as-prepared micr osized ato rvastatin calcium and the raw ator vastatin calcium were well characterized by scanning electron microscopy(SEM),pow der X-r ay diffraction(XRD),Fourier transform infrar ed spectrometry(FT-IR)and sur face area analyzer1T he results indicated that m ethyl cellulose(M C20)w as a suitable surfactant to contr ol the particle m orpho logy of atorvastatin calcium1A djusting drug concentration and sy stem temperature can easily co ntro l the particle size and distributio n1T he spray dried pow der w ith a m ean diameter of about1L m had a narro w par ticle size distribution and show ed the morpholog y of gr anular ag greg ates composed of smaller spheres1T he microsized ato rvastatin calcium pow der w as am orpho us,and the specific surface area of the microsized pro duct w as higher than the raw ator vastatin calcium1In addition,the possible fo rmation mechanism of g ranular ag greg ates co mpo sed of smaller spheres w as presented.

Key words:atorv astatin calcium;micronization;antisolv ent precipitation

2008-06-02收到初稿,2008-08-06收到修改稿。

联系人:陈建峰。第一作者:张海霞(1981)),女,博士。基金项目:国家高技术研究发展计划项目(2007AA030207)。

Received date:2008-06-02.

Correspon ding author:Prof.CHE N Jianfen g.E-mail:chenjf @mail1buct1edu1cn

Foun dation item:supp orted by the H igh-tech Research an d Development Program of China(2007AA030207).

引 言

阿托伐他汀钙是一种组织选择性3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A (H MG -CoA )还原酶抑制剂,可以竞争性地抑制胆固醇的生物合成,临床用于高胆固醇血症、以血清胆固醇升高为主的混合型高脂血症[1-2]

。目前,阿托伐他汀钙主要以片剂上市,临床使用疗效确切,效果显著。但阿托伐他汀钙不溶于水(pH [4),在磷酸盐缓冲液中极微溶解(pH =618),且药物的生物利用度较低[3-4]

。研究表明,口服难溶性药物的溶出速率是限制其吸收及

生物利用度的主要因素。通常,药物的溶出速率与药物颗粒的粒径呈反比关系,因此,药物微粉化是提高药物溶出速率的重要途径[5-6]

。

市售的阿托伐他汀钙原料为结晶型(Ñ型)粉末,颗粒较大,且粒度分布不均。文献报道,无定形阿托伐他汀钙有利于促进药物在体内的吸收,增加药物的生物利用度[4]。因此,有必要制备出颗粒较小、粒度分布均匀的无定形阿托伐他汀钙微粉。传统的药物微粉化技术主要包括球磨法、气流粉碎法、超临界流体技术、沉淀法等[7-9]。机械粉碎法是目前药厂广泛使用的药物微粉化方法,但机械粉碎法能耗大、效率低、产品粒度分布较宽。Kim 等

[3-4]

报道了采用超临界流体技术制备无定形阿托

伐他汀钙微粉,但超临界流体技术存在着设备投资大、收率低、难以工业化等缺点。相比较而言,液相沉淀法具有成本低、易操作、易工业化等优点而显现出良好的应用前景[10-11]

。

本文采用液相沉淀法中的反溶剂沉淀法,通过调整工艺条件,制备了分散性较好、粒度分布均匀的无定形阿托伐他汀钙微粉。

1 实验部分

111 实验原料

市售阿托伐他汀钙(AC)由北京迈劲医药科

技有限公司提供,纯度为9915%,电镜照片如图1所示。甲醇,分析纯,北京化学试剂公司。Tw een 80、PEG 6000、甲基纤维素(M C 20),北京化学试剂公司。去离子水为实验室自制。112 阿托伐他汀钙微粉的制备

11211 药物溶液 取一定量的(2、4、6、8或10g)阿托伐他汀钙原料药加到100m l 甲醇溶液中,

搅拌使其溶解,得到一定浓度的阿托伐他汀钙甲醇

图1 市售阿托伐他汀钙原料的电镜照片Fig 11 SEM image o f raw ator vastatin calcium

溶液:20、40、60、80、100mg #ml -1

。11212 表面活性剂的水溶液 取015g 表面活性

剂(PEG 6000、T w een 80或M C 20)加到500m l 去离子水中,搅拌使其溶解,得到表面活性剂浓度为1mg #m l -1

的水溶液。11213 阿托伐他汀钙混悬液的制备 将一定浓度的阿托伐他汀钙药物溶液,在1000r #min -1的磁力搅拌条件下,加到10倍体积的水溶液中。由于阿托伐他汀钙不溶于水,因此立刻形成乳白色的混悬液。磁力搅拌10min 后取适量浆料滴在玻璃片上观察颗粒形貌。

11214 阿托伐他汀钙干粉的制备 混悬液经喷雾干燥得到阿托伐他汀钙微粉。喷雾干燥实验条件为:压缩空气压力固定在0165M Pa,进料速度为10m l #min -1,进口温度为120e 。Labplant SD -Basic 喷雾干燥器(最高进口温度:200e ;标准0115mm 双流喷嘴)。113 分析测试方法

用SEM 进行形貌分析:将样品用双面导电胶粘在观察台上(混悬液滴在玻璃片上室温晾干,干粉直接洒在导电胶上),喷金,用JSM-6360型扫描电镜(EOL,日本)观察颗粒的形貌和大小。并用Im ag e -Pr o Plus 软件(Versio n 510)求出颗粒的平均粒径。

傅里叶红外光谱分析(FT -IR):采用KBr 压片,用Nicolet -8700型傅里叶红外光谱仪(Nicolet,美国)在4000~500cm -1范围内进行红外扫描分析。

X 射线衍射分析(XRD):用XRD -6000型X 射线粉末衍射仪(Shimadzu,日本)在5b ~50b 范围内,以0105b 步长对样品进行扫面,分析其晶体结构。

比表面分析(BET ):用Asap 2010型

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3133# 第12期 张海霞等:反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉