抗真菌药物概述

★临床应用
全身或深部真菌感染的首选药物,,如隐球菌、假丝菌、 曲霉菌、毛霉菌、球孢子菌、膜组织胞浆菌和芽生菌等引 起的各种脏器和全身感染；也可用于治疗皮肤和粘膜真菌 病,以及使用广谱抗生素时预防并发真菌病。
★种类
在脂质体中，药物能够定向地到 达真菌细胞膜，与细胞膜中麦角 甾醇发生作用。两性霉素B 脂质 体(19 %)引起的肾毒性明显低于 传统的两性霉素B(34 %)
（一）抗真菌药物的分类
多烯类：制霉菌素、两性霉素B、曲古霉素
抗真菌抗生素
非多烯类：灰黄霉素、西卡宁 咪唑类：克霉唑、益康唑、咪康唑、酮康 唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑 丙烯胺类：萘替芬、特比萘芬、布替萘芬
唑类抗真菌药物
其他抗真菌药物
吗啉类（阿莫罗芬）、五氟胞嘧啶（5-FC） 天然产物中的抗真菌成分、金属络合物、多 肽与氨基酸类、等
2)、性质
多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小， 只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶 剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯基团，此 类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。
3)、作用机制
靶位为真菌细胞膜 的主要组成——麦 角甾醇。
药物与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，在膜脂 质双层中形成由多烯大环内酯抗生素与胆固醇 结合的环状化合物,构成亲水通道, 损伤膜的通 透性 ,导致细胞内的重要物质如钾、核苷酸和氨 基酸外漏 （所泄漏的物质种类与抗生素的性质、 浓度及作用时间有关）,从而破坏细胞正常代谢 , 抑制其生长。
作 用 机 制
A：由两性霉素B在细胞膜上产生的孔道 B: 两性霉素B与细胞膜上的胆甾醇以氢键的形式结合，从 而破坏细胞膜的结构产生孔道
4)、副作用
麦角甾醇是真菌细胞膜特有的脂质而胆固 醇则是哺乳类动物细胞膜固有的成份,药物与 麦角甾醇的亲和力是胆固醇的10倍。由于细 菌细胞膜不含固醇类 ,故本品对细菌、 立克次 体及病毒无效,而哺乳类动物的肾上腺细胞、 红细胞的胞浆膜含固醇类 ,故药物对肾脏、肾 上腺有毒性反应。
谢谢！
5）ຫໍສະໝຸດ Baidu典型药物
两性霉素B (Amphotericin B)
★结构
由链霉菌产生 ,包括 A、 B 两组分 ,有抗菌活 性的是 B 组分。
两性霉素B
★性质
分子中六烯内酯结构的存在极不稳定 ,可迅速被 光、热 、氧等破坏。该药分子中含羧基和氨基为两 性化合物 ,其水溶液在接近中性或等电点，易发生 沉淀,易溶于酸或碱性溶液。
鞘磷脂是真菌和哺乳动物细 胞膜必要的组成成分，借其 信号传导来控制细胞的分裂、 增殖和凋亡
3、作用于真菌细胞膜鞘磷脂的抗真菌抗生素
如多球壳菌、脂黄菌素、鞘脂菌素和绿啶菌素。另 外，由真菌代谢产物分离得到的澳苍螺菌素可以抑制 神经鞘氨醇N－乙酰转移酶（此酶使神经鞘氨醇酯化 为神经酰胺）。
4、其他抗真菌抗生素
①脂质体两性霉素B ：双层脂质体内含两性霉素B ②两性霉素B 胶样溶液：系两性霉素B 和胆固醇硫酸钠胶样微囊
组成的复合体 ③两性霉素B 脂质体复合物 ：系两性霉素B 和脂质结合的细微带 状结构
制霉菌素(Nystatin)
该药口服不吸收 ,几乎全自粪便排出 ,对念珠菌的 抗菌活性最高 , 用于治疗念珠菌性肠炎、口腔念珠 菌感染、皮肤粘膜念珠菌感染 等
抗真菌药物概述
抗真菌抗生素及其作用机制
09级1班第一组 组员：王孝艳、王梦馨、方胜男、 刘聪、古丽玲 主讲人：古丽玲
补充完
加内容概要（一）、分类
（二）、发展 （三）、结构 （四）、靶点 （五）、各类抗生素 1、多烯类 2、非多烯类 3、…… 4、……
抗真菌药物 antifugals drugs
真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或 动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的 作用。 真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和 深部真菌感染。发生在皮肤、黏膜、皮下组织被称 之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深处、内脏、泌 尿系统、脑和骨骼等为深部感染。
制霉菌素A1
2、非烯类抗生素
灰黄霉素( Griseofulvin)是从青霉菌培养液中分得 , 作用机制为干扰真菌核酸的合成 ,从而抑制真菌细胞 的有丝分裂 ,对代谢旺盛的癣菌敏感 ,对已感染的病 灶无效 ,治疗头癣效果较好 ,不良反应大 ,主要是胃肠 道反应 ,如头痛、 头晕等 ,与青霉素有交叉过敏反应。
（三）、真菌细胞壁、细胞膜的结构
真菌细胞壁中含有特殊的甘露聚糖、 几丁质、α-和β-葡聚糖成分
（四）、不同抗真菌药物的作用靶位
（五）、抗真菌抗生素
1、多烯类 1）、结构特点 a、分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六
或七个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖。
b.含碳数目为12～14及35～37，有独特的亲水和亲脂区域。 亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。亲 脂区包括由4～7个共轭双键构成的部分药效团。共轭 双键的数目与其在体外的抗真菌活力直接相关，而与 它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。
①Bacillomycin F、L 和iturin A等的作用机制为影响细胞膜 表面张力，形成膜表面小孔，从而导致胞内钾离子和其他 有用离子的泄露。 ②Syringomycin E (SE)、 syringostantin A和 syringotoxin B 等的作用机制为增加钾、氢和钙等离子的转膜流出，以及 增加植物和酵母质膜的膜电位。 ③ SE形成电位敏感的离子通道，改变蛋白磷酸化和H+ATP酶活性。Syringomycins对酵母的结合位点为麦角甾醇。
1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同年第一个 烯丙胺类药物萘替芬（naftifine）进入临床试验； 1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂； 1988年开始试验第一个棘白菌素类（echinocandins）药物； 1990~1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用； 1993~1995年报道了第二代三唑类抗真菌药物； 1995~1996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬 （terbinafine），以及通过了两性霉素B脂质体制剂； 1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂； 2001年上市了第一个棘白菌素类药物caspofungin； 2002年上市了第二个棘白菌素类药物magfungin。
（二）、抗真菌药物发展简介
第一个发现并被用于临床的为上世纪30年代末，从微生物 发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素； 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用； 1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；1956年 报道了两性霉素B的抗真菌活性； 1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类抗 真菌药物；1960年两性霉素B被用于临床； 1962年报道了氟胞嘧啶（flucytosine）的抗真菌活性； 1969年咪康唑和克霉唑（clotrimazole，局部）被用于临床； 1974年依康唑被用于临床； 1978年描述了阿莫罗芬（amorolfine）； 1979年咪康唑parenreral制剂在英国上市；