淋巴瘤分子靶向治疗研究进展
B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望？
近年来，血液肿瘤的治疗手段日新月异，并且在理论和临床实践方面都取得了诸多进展。
那么，B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望？Q：目前，我国淋巴瘤治疗领域取得了诸多进展。
能否请您介绍一下，靶向治疗对于淋巴瘤患者的治疗有何价值？靶向治疗有广义的和狭义之分。
淋巴瘤的广义靶向治疗（包括单克隆抗体、小分子靶向药、免疫检查点抑制剂等）在淋巴瘤领域取得了诸多进展，丰富了淋巴瘤的治疗手段，同时显著改善了淋巴瘤患者的疗效。
下面就淋巴瘤广义的靶向治疗进展进行介绍。
首先，在以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点的大分子药物治疗方面，单克隆抗体、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）的发展，丰富了抗体类药物的种类。
其次，在以细胞内信号通路和微环境为靶点的小分子药物治疗方面，如BTK抑制剂，其单药在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等疾病中取得了显著疗效。
但目前的小分子药物并不是对所有淋巴瘤类型均有效，例如，最常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发病涉及到的信号通路较多，只是单一的针对于某些通路的小分子靶向药物可能难以完全克服DLBCL的发生发展，以及耐药情况发生。
此外，靶向PD-1、PD-L1，包括目前正在开发的靶向CD47的免疫检查点抑制剂及细胞免疫治疗也正在开发研究中。
随着对疾病本质认识的提高和靶向药物的应用，某些淋巴瘤已经可以实现“Chemo-free”（无化疗）的治疗模式。
但需要注意的是，相比于传统化疗方案，靶向治疗并不是没有毒性或毒性较低，各类药物都有不同的不良反应谱，因此在应用中不要忽视毒性反应的预防监测和管理。
在哪类疾病中哪些药物更有效、单药还是联合用药更好、不同的药物之间毒副反应有无叠加等问题都需要密切关注。
Q：目前，双特异性抗体已经成为淋巴瘤研究的热点。
双特异性抗体在淋巴瘤治疗领域中的研究进展？双特异性抗体是靶向细胞表面抗原的一种抗体，相比于单克隆抗体，其治疗效果较好。
第一个比较成功的双特异性抗体——靶向CD19和CD3的贝林妥欧单抗在急性淋巴细胞白血病取得了显著的疗效，且在B细胞非霍奇金淋巴瘤中也有一定应用。
淋巴瘤药物治疗的研发进展
有可能研发 出新型分子靶 向药物。目前
（ Ｃ Ｄ Ｃ ） 效 应增 强 ， 但 抗体依 赖 的细胞 或 苯 达 莫司 汀治 疗 初治 Ｆ Ｌ 的德 国Ｉ 期
专家简介
朱军，主任医师 ，教授 ，博士研究生导师。北京大学肿瘤医院淋 巴肿瘤科主任 。１ ９ ８ ４ 年毕业于第－ ＝￣ＮＸ学 ，曾在解
人鼠嵌合性抗Ｃ Ｄ ２ ０ 单抗一利妥昔单
生存 时间 （ Ｐ Ｆ Ｓ ） ５ ． ８ 个月 。 Ｏ ｆ ａ ｔ ｕ ｍ ｕ ｍ ａ ｂ
联合 Ｃ Ｈ Ｏ Ｐ 方 案治疗 初治Ｆ Ｌ 的Ｉ Ｉ 期 临床 试验 结果 显示 ， ５ ０ ０ ｍ ｇ 组 的Ｏ Ｒ Ｒ ９ ０ ％ ，
Ｃ Ｄ ２ ０ 单克 隆抗 体药物 利 妥昔单抗 （ ｒ ｉ ｔ ｕ ｘ ｉ ｍ ａ ｂ ） 的问世令淋巴瘤成 为肿瘤
淋 巴瘤药 物治 疗 的研 发 进 展
口 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋 巴肿瘤 内科 宋玉琴 田乐 朱军
在 随着 对肿 瘤发 病机 制 的深 入 了 解， 以及 药学和基 因工程学 的进 步， 肿 瘤 的药物治疗 已经 从既往细胞水平上的
正在 或者 已经进 入临床 研究 和应用 阶 段的淋巴瘤靶 向药物大 致可 以归纳 为以 下几类， 介绍如下。
环境作为治疗 靶位 的新型抗肿瘤药物不 断 问世 ， 并在 临床 实践 中取得了较 好疗 效。 ２ ０ １ ２ 年美 国食品药品管理局 （ Ｆ Ｄ Ａ ） 共 审批了１ １ 种抗 肿瘤药物 ， 均为靶 向药 物… 。 显然， 靶向治疗已经成 为二十一世
纪 抗 肿瘤 治 疗 的主 流 。
特 性也令其成 为靶 向治疗研发的热点领
域。 理论上 ， 针对 淋巴瘤细胞 内外各种 受体、 影响信号传导通路任 何环 节的调 节基 因或 蛋白、细胞生存微环境 等 ， 均
非霍奇金淋巴瘤靶向治疗新进展
分子 ， 也可以是 一个 基 因片 段 ） 来 设 计相 应 的治 疗 药物 ， ， 药物进入体 内以后靶 向性选择与这些致癌位点 相结 合并 发 生作用 ， 导致肿瘤细胞特异性死亡 ， 而较少作用 于肿瘤周 围
的正 常组织 细胞 ， 以分 子 靶 向治 疗 又 被 称 为 “ 物 导 所 生 弹” 。分子靶 向治 疗 的问 世 ， 不仅 改 变 了传 统 化疗 药 物治
细胞淋 巴瘤 均有显 著疗 效。 以 Ｒｔｘ ｂ为基 础 的疗法 为 ｉ ｉ ｕ ｍａ Ｎ Ｌ患者提供 了新 的治疗选择 。 Ｈ １１ １ Ｒ ｔ ｉ ａ ． ． ｉ ｘｍ ｂ单药 治 疗 临 床试 验 表 明 Ｒ ｔ ｉ ａ ｕ ｉ ｘｍ ｂ单 ｕ 药治疗复发 低 度恶 性 Ｂ细 胞 淋 巴 瘤 总有 效率 可 达 ５ ％ 。 ０
１ ／， ０～１３ 较频繁 给药 的化疗 方法 ， 原理是 抗肿 瘤血 管生 其 成和减少耐药 。节拍化 疗 与其他 方法 ， 分子靶 向药 物等 如 合用， 被称 为节 拍疗法 。ＪＲ ａ ． ｕｎ等在一项 Ⅱ期 临床试 验 中
联合 ＰＰ Ｅ Ｃ＋美罗华 ＋沙利 度胺 组成 Ｒ Ｔ—Ｐ Ｐ Ｅ Ｃ节拍 疗法 治 疗 复 发 难 治 性 ＭＣ ， 观 缓 解 率 （ Ｒ Ｌ 客 Ｏ Ｒ）达 ７ ％ ３ （ Ｒ ０ 、Ｒ ３ ） 中位 至疾 病进展 时 间 （ Ｔ ）５个 月 ， Ｃ ４ ％ Ｐ ３％ ， ＴＰ １ ２ 年无进 展 生存 期 （ Ｆ Ｐ Ｓ）为 ２ ％ ， １ ２年 总 生 存 期 （ Ｓ Ｏ ）
步证实 了以上结论 。 节拍 治疗 （ ｔ ｍｅ —
１ １６ Ｒｔｘｍ ｂ与 Ｒ ．． ｉ ｉ ａ ｕ Ｔ—Ｐ Ｐ Ｅ Ｃ节拍疗法
ｒｎｍ ｃｔｅ ｐ ） 相 比于传统 的“ 大耐受 剂量 ” Ｍ Ｄ） ｏｏ ｉ ｈｒ ｙ ： ａ 最 （ Ｔ 化
肿瘤分子靶向治疗的研究进展
肿瘤分子靶向治疗的研究进展随着生物技术的不断发展和精准医疗的不断普及，以分子为靶点的肿瘤治疗越来越成为研究的热点领域，这种治疗方法被称为肿瘤分子靶向治疗。
与以往的传统治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有特异性高、有效性好、毒副作用小等优点，受到了世界范围内的广泛关注。
本文将从靶点的发现、药物的选型、临床应用等方面介绍肿瘤分子靶向治疗的研究进展。
一、靶点的发现靶点是指某个分子或细胞结构，能够与治疗药物紧密结合，从而起到抗癌作用的位置。
对于肿瘤治疗而言，靶点的发现至关重要，因为它们的存在直接决定了治疗药物的精准性和有效性。
目前，靶点发现的方法主要分为以下几类：化学筛选法、基因组学筛选法、蛋白质组学筛选法和细胞治疗方法。
其中，化学筛选法是指利用生物化学技术，从化学物质中筛选出对于某种癌症有特异性的化合物；基因组学筛选法则是指通过对整个基因组的筛选，寻找具有影响肿瘤发生发展的基因或蛋白质；蛋白质组学筛选法则是通过检测肿瘤细胞和正常细胞中蛋白质表达的差异，寻找具有癌症特异性的蛋白质；而细胞治疗方法则是利用生物技术筛选出能够靶向癌细胞特异性基因的细胞，通过对正常细胞和癌细胞靶向细胞的刺激来治疗癌症。
目前，靶点的发现涉及到生物学、医学、化学等多个学科领域，需要各种技术手段之间的协作，其中最重要的一环是开展肿瘤分子基因组学研究，这对于深入了解肿瘤发生、发展及转移过程中的基因和蛋白质变化十分重要。
二、药物的选型药物的选型是肿瘤分子靶向治疗的核心内容之一。
首先，必须找到能够靶向特定肿瘤细胞的药物，并能够在体内达到理想的浓度。
其次，还需要考虑药物的毒副作用，以及它对正常细胞和组织的影响。
根据靶点的不同，肿瘤分子靶向治疗的药物可以分为信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、DNA损伤修复抑制剂等多个种类。
例如，信号转导抑制剂是针对肿瘤细胞信号通路的药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移；而免疫治疗剂则是指通过提高机体免疫力，增强机体对癌细胞的抗体和杀伤力，从而达到抗癌的效果。
分子靶向药物在淋巴瘤中的应用.pptx
靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来
惰性淋巴瘤 分子靶向新药治疗进展
ห้องสมุดไป่ตู้
滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题
FL自然病程8～10年，III/IV期多见
– 晚期患者仍然无法治愈 – 复发/缓解 交替 – 对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短 – 可发生转化
100-
80-
缓解率%
-
60-
40-
204th
未达到: 29月 (p0.0001)
(预估2年) 95% : 90% (p=0.016) 2
54月：25月(PFS) (p0.0001)
(3年) 88% : 74% (p=0.014) 3
1.Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 2.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 3.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32
利妥昔单抗维持治疗FL显示生存优势
研究组
试验
患者
诱导治疗
维持vs观察 无病生存时间
SAKK 35/98 ECOG 1496 EORTC 20981
Phase III Phase III Phase III
初治/复发 初治 复发
美罗华 EFS ↑ 1223 月
CVP
PFS ↑ 1561 月
CHOP ± R PFS ↑ 1552 月
R
小淋巴细胞
套细胞
苯达莫司汀-美罗华 CHOP-美罗华
苯达莫司汀 90 mg/m2 d1,2 + 美罗华 d1, 每四周为一周期，最多进行6周期. CHOP-R, 每三周为一周期，最多进行6周期.
肿瘤靶向治疗的研究进展
肿瘤靶向治疗的研究进展随着现代医学的发展，肿瘤治疗也在不断地更新和完善，而肿瘤靶向治疗则是其中的一种新型治疗方式。
肿瘤靶向治疗是一种以肿瘤细胞为目标的治疗方法，利用特定的药物或生物制品作用于肿瘤细胞内的特定靶标，达到抑制癌细胞生长和骨髓生成的目的。
和传统的化疗和放疗相比，肿瘤靶向治疗具有精准性高、副作用小等优点。
本文将主要讲述肿瘤靶向治疗的研究进展。
一、什么是肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗是指利用分子生物学、生物化学等技术研究出的专门针对特定癌细胞分子内部的特异性药物和生物制品，达到仅对癌细胞发挥作用并最大限度地减少对正常组织的毒副作用的治疗方式。
通俗点说，就是让药物或生物制品直接找到癌细胞，并仅作用于癌细胞，不会对正常细胞产生影响。
肿瘤靶向治疗的药物种类繁多，比如基于蛋白质的纯小分子靶向药物、抗体药物、癌症疫苗等等。
二、肿瘤靶向治疗是目前癌症治疗中的一个热门领域，各国科学家正在进行着艰苦的研究和探索。
下面将详细介绍目前肿瘤靶向治疗的几个研究进展:1. 内皮生长因子受体抑制药物目前肿瘤靶向治疗中大量的研究集中在内皮生长因子受体（EGFR）抑制药物上。
EGFR是一种与肿瘤生长相关的重要蛋白，在多种癌症中都有表达，抑制EGFR活性能够有效地抑制肿瘤生长。
目前已经推出了多种专门针对EGFR的抑制药物，比如埃罗替尼、吉非替尼等。
这些药物被广泛应用于胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症的治疗，并取得了显著的疗效。
2. PI3K/Akt/mTOR通路抑制药物PI3K/Akt/mTOR通路是一种被广泛应用于多种癌症中的重要信号通路，通过抑制该通路可以有助于抑制癌细胞生长。
因此，针对该通路的抑制药物开始受到广泛关注。
目前研究较多的PI3K/Akt/mTOR通路抑制药物主要有Everolimus和Rapalogs等。
这些药物在临床实践中表现出明显的抗癌效果。
3. TGF-β抑制TGF-β是一种细胞因子，主要影响细胞的增殖、分化、凋亡、肿瘤侵袭和癌细胞转移等方面的生物功能。
肿瘤靶向治疗的研究进展及展望
肿瘤靶向治疗的研究进展及展望肿瘤是一种高度复杂且多变的疾病，长期以来，肿瘤治疗一直是医学界和科研界关注的焦点。
在现代医学技术的推动下，肿瘤靶向治疗已经逐渐成为当今肿瘤治疗领域的研究热点。
本文将对肿瘤靶向治疗的研究进展及展望进行讨论。
一、肿瘤靶向治疗的概念及优势肿瘤靶向治疗是一种基于肿瘤细胞特异性抗原及其信号传导途径的治疗方式。
传统的癌症治疗主要采用化疗、放疗和手术，虽然这些治疗方式有效，但由于化疗和放疗对正常细胞也有影响，常常会带来一系列不良反应。
肿瘤靶向治疗则具有高度特异性、低毒副作用等明显优势。
二、肿瘤靶向治疗的研究进展1. 抗体药物抗体药物是肿瘤靶向治疗的重要手段之一。
当前，抗体药物已经发展到第三代，其中含有四种抗体药物：单抗、双特异性抗体、人源化抗体及第三代抗体。
其中，单抗作为第一代抗体药物已被广泛应用于肿瘤治疗，如利妥昔单抗可用于结直肠癌等多种肿瘤的治疗；双特异性抗体则是指同时具有不同的抗原特异性的抗体，也具有很好的治疗效果。
人源化抗体则是将人的Fc部分替换到动物的抗体上，以降低免疫反应，并提高治疗效果。
第三代抗体则是运用新技术改进了抗体的功能，如可避免补体介导的细胞毒性。
抗体药物的研究取得的巨大进展，对于肿瘤靶向治疗具有重要的意义。
2. 小分子靶向治疗药物小分子靶向治疗药物的优势在于分子结构相对简单，口服给药方便，适应范围广。
其中较为典型的药物包括：酪氨酸激酶抑制剂、激素类似物、血管生成抑制剂、转录因子抑制剂等。
目前，较为常见的应用于肿瘤靶向治疗的小分子靶向药物有吉非替尼等。
3. 基因治疗基因治疗是运用现代生物技术对肿瘤细胞的基因进行干预，以达到治疗效果的一种方法。
基因治疗主要通过两种方式进行：一种是将抗肿瘤基因导入肿瘤细胞，即“增加该基因表达的治疗法”；另一种是针对肿瘤细胞已有的基因，直接对其进行干扰，即“干扰其正常功能的治疗法”。
近年来，基因治疗也取得了很好的发展，如CAR-T细胞治疗在治疗B细胞恶性肿瘤方面已经有了广泛的应用。
分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展
分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展胡宏祥, 王学清, 张华*, 张强(北京大学药学院, 北京100191)摘要: 肿瘤分子靶向药物因其特异性强、耐受性好等特点, 在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。
分子靶向治疗药物的种类很多, 包括单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等, 从1997年首个单抗药物利妥昔单抗上市到目前为止, 已被批准上市的药物达50多种, 抗肿瘤靶点也趋于多样化。
以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。
本文对FDA批准上市的分子靶向药物进行总结, 按照作用靶点的不同进行分类, 并对各类药物的分子机制及临床使用情况作一概述。
关键词: 分子靶向治疗; 单克隆抗体; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2015) 10-1232-08 Mechanism and clinical progress of molecular targeted cancer therapy HU Hong-xiang, WANG Xue-qing, ZHANG Hua*, ZHANG Qiang(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)Abstract: Molecular target-based cancer therapy is playing a more and more important role in cancer therapy because of its high specificity, good tolerance and so on. There are different kinds of molecular targeted drugs such as monoclonal antibodies and small molecular kinase inhibitors, and more than 50 drugs have been approved since 1997. When the first monoclonal antibody, rituximab, was on the market. The development of molecular target-based cancer therapeutics has become the main approach. Based on this, we summarized the drugs approved by FDA and introduced their mechanism of actions and clinical applications. In order to incorporate most molecular targeted drugs and describe clearly various characteristics, we divided them into four categories: drugs related to EGFR, drugs related to antiangiogenesis, drugs related to specific antigen and other targeted drugs. The purpose of this review is to provide a current status of this field and discover the main problems in the molecular targeted therapy.Key words: molecular targeted therapy; monoclonal antibody; protein-tyrosine kinases; anti-cancer肿瘤分子靶向治疗(molecular targeted therapy) 与激素治疗、免疫治疗和细胞毒化疗药治疗共同构成了现代肿瘤药物治疗的主要治疗手段。
分子靶向抗肿瘤药物的临床应用进展
单抗的结构特点
▪体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤； ▪分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小； ▪所携带的弹头脱离后，可较快被清除； ▪循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小； ▪能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达
到治疗目的。
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单 克 隆 抗 体 抗 肿 瘤 机 制
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传统化疗的缺点
▪ 非特异性杀伤 ▪ 耐药 ▪ 疗效达到平台 ▪ 某些肿瘤治疗困难 ▪ 毒副反应明显
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▪自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华) 被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为 满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤 新药不断涌现。
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理想的靶向抗肿瘤药物
▪与靶分子高特异性结合 ▪与靶分子结合时呈高亲合力 ▪分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 ▪稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的
半衰期
▪与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的 异种蛋白反应
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▪二、靶向药物分类及代表药物简介
不同抗肿瘤药物作用机制
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（一）分子靶向治疗药物分类
▪目前尚无统一分类标准 ▪按照分子量大小分类
1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 ▪根据作用机制分类： 1)单克隆抗体：如利妥昔单抗 2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)其他：硼替佐米
碘131-托西莫单抗 CD20 鼠源性、碘131偶联物
曲妥珠单抗
HER-2 人源化、非偶联物
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小分子肿瘤靶向治疗的研究进展
小分子肿瘤靶向治疗的研究进展随着分子生物学和基因组学的不断发展，癌症治疗也在不断更新换代。
传统癌症治疗方法如化疗、放疗和手术等，虽然在一定程度上取得了明显的疗效，但是这些方法在治疗过程中往往会对正常细胞造成损伤，产生一系列严重的副作用。
因此，小分子肿瘤靶向治疗作为一种新型的癌症治疗方法，受到了广泛关注。
小分子肿瘤靶向治疗基于分子靶向药物的设计和应用，通过干扰肿瘤细胞内部的信号通路或靶点，使得肿瘤细胞的增殖、转移和生存得到抑制。
相较于传统治疗方法，小分子肿瘤靶向治疗具有以下优势：首先，小分子靶向药物能够更加精准地选择性地作用于癌细胞，减少对正常细胞的损伤；其次，小分子靶向药物的治疗效果更加稳定和持久，可以降低癌症再发的风险；最后，小分子靶向药物疗效快捷，患者病情能够得到迅速改善，提高治愈率。
在小分子肿瘤靶向治疗的研究中，基因检测技术被广泛应用。
通过对患者的基因组进行分析，可以发现患者体内是否存在某些特定的基因突变或异常，有助于对治疗方案进行个性化调整和精准应用。
例如，EGFR基因突变与肺癌相关紧密，对于这种情况，靶向药物地塞米松或厄洛替尼等就能够提高治愈率和生存期。
另外，BCR-ABL基因突变也是慢粒细胞白血病的诱发因素，靶向药物伊马替尼就能够有效地抑制该基因对白血病细胞的作用。
除了基因检测技术外，蛋白质组学、细胞学和生物信息学等前沿技术的应用也推动着小分子肿瘤靶向治疗的不断发展。
例如，多蛋白组分析技术可以检测肿瘤组织中的多个蛋白质水平和交互作用，为肿瘤靶向治疗的设计和优化提供了更全面和深入的支持；单细胞测序技术则可以帮助研究人员解析肿瘤内部异质性和细胞亚群的不同表型和生物特征，为个性化治疗提供更加精细的依据。
总之，小分子肿瘤靶向治疗的研究和应用正处于快速发展阶段，前沿科技的不断涌现为精准医疗和癌症治疗带来新的机遇和挑战。
随着我们对肿瘤分子生物学和生物信息学的理解和认识不断加深，人们有理由相信，小分子肿瘤靶向治疗在未来将会成为癌症治疗的重要发展方向，为癌症患者带来更多的生存希望和质量。
分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展
・专家笔谈・分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展方家椿△(北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院,北京市肿瘤防治研究所Ⅰ期临床研究室,北京 100036)[关键词]抗肿瘤药;肿瘤治疗方案;系统生物学[中图分类号]R730.53 [文献标识码]A [文章编号]16712167X (2006)0620575204 抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究最活跃的领域之一。
自上个世纪40年代以来,临床使用过的抗肿瘤药已近六百种,其中西药三百多种,中药二百多种。
目前临床常用的抗肿瘤药有七十种左右,已进入临床试验的抗肿瘤新药有四百多种。
抗肿瘤药物的数量虽多,但理想的药物数量却很少。
为了寻找疗效好、毒副作用小的抗肿瘤药,研究人员一直在不懈地努力。
1 分子靶点治疗(molecular target 2based therapy )和分子靶向治疗(molecular target 2directed therapy )成为抗肿瘤药物研发的主要方向 长期以来,为了克服细胞毒类抗肿瘤药选择性差,毒性大的弊端,研究人员一直在努力寻找能特异识别并杀伤肿瘤细胞的药物。
随着肿瘤细胞分子生物学的迅速发展,针对肿瘤发生、发展机制的分子靶点治疗药和将细胞毒性物质或非毒性前体药靶向导入肿瘤组织的分子靶向治疗药成为研究的热点,近十多年来,先后有一大批此类抗肿瘤新药上市。
1.1 以微管为靶点的抗肿瘤药长春瑞滨(Navelbine,NVB ,诺维本),1989年首先在法国上市,其抑制微管蛋白聚集,是目前单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC )最有效的药物之一。
紫杉醇(Taxol ),1992年上市,抑制微管解聚,其半合成衍生物多西紫杉醇(Docetaxel,泰索帝),1995年上市,用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等。
1.2 以DNA 合成为靶点的抗肿瘤药 拓扑异构酶抑制剂:依立替康(Irinotecan,CPT 211),1994年上市;拓扑替康(T opotecan,TPT ),1996年上市。
靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展
靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展摘要：肿瘤的分子靶向治疗药物是指设计出对应靶点的分子治疗药物，在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），在无创或微创条件下以该位点为靶点, 通过精准定、靶向打击,以期能有效控制肿瘤的进展, 同时降低肿瘤周围正常组织细胞损伤为目标的新兴的肿瘤治疗方式。
该治疗方式的发展迅猛，成为近些年肿瘤治疗研究的热点方向，在肿瘤治疗中起到了不可取代的作用,具有很多突出的优势，如：针对性较强、毒副反应小、患者依从性强、便于实施等。
虽然肿瘤的分子靶向治疗带来了之前肿瘤治疗方式所不能比拟的效果，但其也存在自身的局限性，如：高昂的治疗费用、使用对象的局限性、长期用药的耐药性等。
本文就临床上几种常见的恶性肿瘤（肺癌、胃癌、大肠癌）的靶向治疗研究进展进行分析。
关键词：靶向治疗肿瘤治疗研究进展[中图分类号]R735.7 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-1-WT 引言：靶向治疗，是目前热门的肿瘤治疗研究方向。
其通过前期的基因检测，筛选出适合使用该方法的患者，将针对目的基因而设计的分子靶向药物送入体内，药物会与致癌位点特异地相结合而对肿瘤进行打击，导致肿瘤细胞特异性死亡，却不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，因此分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
靶点定位的准确程度在很大程度上影响着肿瘤靶向治疗的效果，因此前期的基因检测就尤为重要，同时在治疗过程中可靠的制导设备也是靶向治疗不可缺少的重要环节。
在靶向治疗前用计算机确定靶区，制定治疗计划，精确定向引导，实时监测，保证准确地杀死靶区局部的肿瘤细胞，最大限度地减少周围正常组织的损伤，以达到精准杀灭的目的。
1.靶向治疗在肺癌治疗过程中的研究随着其发病率和死亡率也逐年上升，肺癌已跃居我国恶性肿瘤的首位，预计到2025年，我国内肺癌患者将突破100万，成为世界第一肺癌大国。
针对肿瘤治疗的靶向药物研究
针对肿瘤治疗的靶向药物研究肿瘤治疗一直是人类关注的热点领域之一，随着科技的不断发展，靶向药物作为新一代肿瘤治疗的重要手段逐渐受到广泛关注。
本文将对针对肿瘤治疗的靶向药物研究进行探讨，深入了解其原理、应用情况以及未来的发展趋势。
一、靶向药物的原理靶向药物是指通过特定的作用机制，精确地攻击肿瘤细胞中的特定靶点，以达到治疗肿瘤的效果。
不同于传统的化疗药物，靶向药物可以更加精准地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤，降低不良反应的风险。
靶向药物的研究基于对肿瘤细胞的生物学特性的深入理解，例如肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等关键环节，从而筛选出能够干扰这些环节的药物靶点。
二、靶向药物的应用情况靶向药物在临床上已经取得了显著的成果，广泛应用于多种肿瘤的治疗中。
例如，针对HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗（Trastuzumab）能够特异性地结合HER2受体，抑制肿瘤细胞的生长和分裂，提高患者的生存率。
与此类似，EGFR抑制剂埃克替尼（Erlotinib）可以有效治疗非小细胞肺癌。
此外，靶向药物还在其他肿瘤类型中取得了一些突破。
比如，针对BRAF基因突变的V600E突变型黑色素瘤患者，使用Vemurafenib药物能够极大地提高患者的生存期。
三、靶向药物的发展趋势靶向药物的研究仍处于快速发展的阶段，未来有望取得更多的突破。
首先，针对肿瘤细胞的分子特征进行个体化治疗将是发展的方向之一。
通过对患者肿瘤组织的基因测序和蛋白质表达情况的分析，可以有针对性地选择合适的靶向药物，提高治疗效果。
其次，组合治疗将成为靶向药物研究的重要方向。
由于肿瘤细胞的复杂性，单一的靶向药物往往难以完全抑制其生长和转移过程。
通过将多种靶向药物进行组合应用，可以针对不同的靶点，多个环节同时发挥作用，从而提高治疗效果。
此外，靶向药物的新型给药途径也将值得关注。
传统的给药方式如静脉注射、口服等存在一些局限性，如剂量限制、药物代谢等问题。
未来，可以通过纳米技术、靶向递送系统等手段，将药物直接输送到肿瘤部位，提高药物的有效浓度，减少副作用。
肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用研究进展
陈 志朋 ， 王德 林 （ 重庆医科大学附属第一医院泌尿外科 ， ４０３ ） 重庆 ００８
恶性肿瘤严 重威胁人 类生命 和健康 ， 发病率和死亡率 高 其
居 不 下 ， 据 世 界 卫 生 组 织 国 际 癌 症 研 究 机 构 （ｎｅｎｔ ｎｌ 根 ｉｔ ａ ｏａ ｒ ｉ
ａｅｃ ｆ ｅｅｒｈｏ ａ ｃｒＩ Ｒ ） 告 ，０ ８年 全球癌症新 发 ｇｎ ｙｏ ｒｓａｃ ｎｃｎｅ， Ｃ 报 Ａ ２０ 病例 １２０万 ， ７ 死亡病例 ７ ０万 ， ６ 已为人类健康最大杀手 … 。我 国研究也表 明 ２０ ０ ８年癌 症居 我 国城 乡居 民疾 病死 亡 原 因首 位 。恶性肿瘤因难 以早 期发现 、 断及治 疗 ， 诊 成为危 害人们 健 康和影响生活质量 的严重疾病 ， 如何有 效治疗癌症 已成 为医学 研究 的重 中之重 。随着分子生物学技术 的进 步 ， 细胞 受体和 从 增殖调控 的分子水平对肿瘤发病机制 的认识 进一步加深 ， 一种 新 的疗法 一肿瘤分子 的靶 向治疗为广大癌症 患者带来 了福 音 ， 与之对应 的分子靶 向药物也不 断涌现 ， 因其高选择 性和非细胞 毒性 ， 比传统的放 、 对 化疗药物 ， 有更好疗效 以及 更低毒副作 具 用 。现将临床应用 的靶 向药物及其治疗效果综述如下 。
入临床试验 阶段 的治疗性单克 隆抗 体 已有 １０多种 ， ０ 治疗性单 抗每年市值高达 １０亿美元 以上 。已应用 于临床 的单抗 药物 ５
有 Ｚ ｖｌ 泽 娃灵 ， 伊 莫单 抗 ） Ｍｙ ｔ ｇ（ 罗塔 ， ｅａ ｎ（ ｉ 替 、 ｌａ 麦 ｏｒ 吉妥 单
肿瘤靶向治疗的新进展
肿瘤靶向治疗的新进展随着现代医学的不断发展，临床医学的诊疗技术也在不断地更新和完善，其中肿瘤靶向治疗是近年来备受关注的一种新型治疗方式。
肿瘤靶向治疗是根据肿瘤细胞和周围正常细胞的分子结构和信号传递通路的差异，通过寻找和设计靶向这些分子的药物，来改变或抑制癌细胞的生长和扩散，从而达到治疗肿瘤的目的。
目前，这一领域的研究也有了新的进展和突破。
一、基因治疗作为一种新型的肿瘤靶向治疗方式近年来，基因治疗作为一种新型的肿瘤治疗方式，被越来越多地关注和研究。
基因治疗是通过将正常的基因导入到人体中，来取代原先存在缺陷或异常的基因，从而实现治疗的目的。
在肿瘤靶向治疗方面，基因治疗主要包括基因靶向治疗和基因修饰治疗两种形式。
基因靶向治疗是通过寻找并选择能够靶向肿瘤细胞的正常细胞基因，来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
目前，针对不同的肿瘤类型，已经发现了一些潜在的基因靶点，如EGFR、HER2和VEGF 等。
通过分析这些基因的表达水平和分子结构特征，可以设计出针对这些分子的靶向药物，从而实现治疗的效果。
基因修饰治疗是通过修改肿瘤细胞中存在的异常基因，来改变或抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
目前，已有很多基因修饰技术被应用于肿瘤治疗中，如RNAi、CRISPR/Cas9系统和CAR-T细胞治疗等。
这些技术都具有较高的靶向性和特异性，可以在细胞内直接或间接地抑制癌细胞的生长和扩散。
二、新型肿瘤靶向药物的研发和应用除了基因治疗外，还有很多新型的肿瘤靶向药物正在被研发和应用。
这些药物不仅能够靶向癌细胞的特定分子，还具有更低的毒副作用，更高的治疗效果和更长的作用时间。
下面我们就介绍几种最新的肿瘤靶向药物及其应用。
1、免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是近年来治疗肿瘤效果最显著的一种新型药物，其主要作用是阻断肿瘤细胞和免疫细胞之间的信号传递，使得免疫细胞能够更加有效地攻击和杀死肿瘤细胞。
目前，已有多种免疫检查点抑制剂被应用于多种肿瘤类型的治疗中，如黑色素瘤、肺癌和结直肠癌等，其治疗效果已得到了多项临床实验证实。
个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展论文
个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展【摘要】肿瘤是目前世界上危害人类健康的主要疾病之一，分子靶向治疗具有分子特异性和选择性，能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，同时减少对人体正常组织的损伤，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
现对近年来个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展，回顾各类分子靶向抗肿瘤药物的特点，提出分子靶向抗肿瘤药物应用中的问题：如药物毒副作用、个体化治疗与生物标志物，以及疗效评价等。
【关键词】分子靶向抗肿瘤药物；个体化治疗；生物标志物；疗效评价【中图分类号】r730.5 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2012）10-0640-02肿瘤作为常见病和多发病，传统治疗方法包括手段手术治疗、化疗、放疗。
生物治疗作为一种新的治疗手段，逐渐被人们认识并接受。
分子靶向治疗作为生物学治疗的一个方面，随着分子生物学的发展取得了长足的进步。
分子靶向治疗（molecular targeted therapy）是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性，针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者某一个核苷酸的片段，设计相应的治疗药物。
药物进入体内会特异地结合致癌位点发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞[1]。
相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向药物能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
分子靶向抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位。
个体化药物治疗又称个性化治疗（personalized therapy），是一种基于个体的药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群甚至特定个人的病情、病因以及遗传基因，提供针对性治疗和最佳处方用药的新型疗法。
在肿瘤疾病中，由于肿瘤的异质性和患者间的差异，临床上也常出现明显的药物个体反应差异，即使采用分子靶向药物也会产生用药不当或用药过度问题，因此采用针对不同患者的“个性化”分子靶向药物治疗，就显得尤为重要[2]。
弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展
新药研发和临床试验的加速将推动医药行业的创新和发展，为医疗 行业带来更多的治疗手段和商业机会。
加强患者教育与心理支持
随着治疗手段的多样化和复杂化，患者需要更多的教育和心理支持 来应对治疗过程中的挑战和压力。
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并发症与风险
感染
机会性感染
由于免疫功能受损，患者容易感染各种机会性病原体，如细菌、 病毒和真菌等。
脓毒症
严重感染可引发脓毒症，这是一种危及生命的并发症，需要紧急 治疗。
感染相关性死亡
感染是弥漫性大B细胞淋巴瘤患者常见的死亡原因之一。
第二肿瘤
治疗相关性第二肿瘤
化疗和放疗等治疗手段可能增加患者罹患第二 肿瘤的风险，如急性髓系白血病、肺癌等。
全身症状
如发热、盗汗、体重下降等，常见于疾病进展期 。
结外病变
可累及淋巴结以外的器官，如胃肠道、骨骼、中 枢神经系统等，引起相应症状。
实验室检查
01
血常规
常有轻至中度贫血，白细胞可增 多、正常或减少，血小板可减少 。
血生化
02
03
免疫学检查
乳酸脱氢酶（LDH）升高与肿瘤 负荷有关，是预后不良的指标之 一。
免疫抑制与第二肿瘤
免疫抑制状态可能促使肿瘤的发生和发展。
监测与预防
定期监测和及时干预是降低第二肿瘤风险的关键。
其他并发症
自身免疫性疾病
弥漫性大B细胞淋巴瘤可能导致自身免疫反应，进而引发自身免疫 性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。
代谢综合征
淋巴瘤及其治疗可能影响患者的代谢状态，导致代谢综合征的发生 ，如肥胖、糖尿病和高脂血症等。
用药指导
教育患者正确服用药物，包括化 疗药物、免疫调节剂等，并告知 可能的副作用及应对方法。
靶向治疗在肿瘤治疗中的作用及研究进展
靶向治疗在肿瘤治疗中的作用及研究进展随着科技的不断发展和研究的深入，人们对癌症的认识和治疗方法也在不断改变。
传统的化疗和放疗治疗肿瘤的方法具有很多不足之处，如副作用大，难以分辨肿瘤细胞和正常细胞等。
因此，在肿瘤治疗中，靶向治疗应运而生。
本文将介绍靶向治疗在肿瘤治疗中的作用以及研究进展。
一、靶向治疗的作用靶向治疗是一种新型的治疗方法，具有治疗效果好、副作用小、选择性强等优点。
其核心是选择性地靶向癌细胞相关的蛋白或分子，从而达到杀死癌细胞的目的。
相对于化疗和放疗等传统治疗方法，靶向治疗不会影响正常细胞的功能，从而减少了患者的痛苦和副作用。
此外，靶向治疗还具有治疗效果快、预后好的特点，是一种理想的治疗方法。
二、靶向治疗的研究进展1. EGFR靶向治疗EGFR（表皮生长因子受体）是许多肿瘤类型中高表达的膜受体，它可以在信号通路中起到重要作用。
EGFR靶向治疗就是通过靶向EGFR，抑制EGFR信号通路，从而达到治疗癌症的目的。
目前，在EGFR的靶向治疗中，最常用的药物就是夏罗替尼。
2. VEGF靶向治疗VEGF（血管内皮生长因子）是一种可以促进肿瘤血管生成的分子，也是癌症发生和进展中的关键因素。
因此，VEGF靶向治疗就是通过靶向VEGF，抑制其在肿瘤形成和发展中的作用，从而达到治疗癌症的目的。
常用的VEGF靶向药物有贝伐单抗、雷珠单抗等。
3. PD-1靶向治疗PD-1（程序性死亡受体-1）是目前研究比较热门的靶向治疗对象之一。
PD-1可以抑制免疫系统对癌细胞的攻击，从而导致癌细胞生长和扩散。
因此，PD-1靶向治疗的目的就是通过靶向PD-1，抑制其在肿瘤发生和发展中的作用，从而增强患者体内的免疫能力。
被应用广泛的PD-1靶向药物有尼伯替尼、帕利珠单抗等。
4. PARP抑制PARP（聚合酶-1）是一种可以修复DNA损伤的酶，也是细胞生长和分裂所必需的，因此对癌细胞的生长和繁殖发挥着重要作用。
PARP抑制就是通过靶向PARP，抑制其在DNA修复中的作用，从而导致癌细胞的死亡。
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淋巴瘤分子靶向治疗研究进展2013级研究生专业：外科学学号：201310510906 姓名：袁继宝摘要：恶性淋巴瘤是来源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤! 在我国恶性淋巴瘤新发，病例呈逐年上升趋势! 近年来" 随着对肿瘤分子生物学的深入研究和认识" 尤其是阐明了分子信号通路对肿瘤细胞增殖和生长的作用机制" 继而为其特异性靶点开发的分子靶向药物" 开创了临床肿瘤治疗的新领域" 在恶性淋巴瘤治疗领域中出现了不少新的进展" 成为肿瘤治疗的发展方向! 本文对恶性淋巴瘤生物分子靶向治疗的最新研究进展作一综述!关键词：分子靶向治疗恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤发病率占小儿恶性实体瘤的第 2 位! 多发于2! 岁儿童国际上根据瘤组织细胞特点将其分为何杰金氏病’和非何杰金氏病" 两大类当前! 随着对肿瘤分子生物学研究的深入! 尤其是随着对分子信号通路调控肿瘤细胞增殖等生物学行为的不断了解! 针对特异性靶点而设计的分子靶向治疗药物的应用使恶性肿瘤治疗取得了革命性的进展! 主要是单克隆抗体的靶向治疗和放射免疫治疗。
所谓的分子靶向治疗! 是指在细胞分子水平上! 针对已经明确的致癌位点而设计开发相应的治疗药物! 该药物进入人体体内后会特异性地选择与致癌位点相结合! 继而发生作用! 使肿瘤细胞特异性死亡! 而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞!所以分子靶向治疗又被称为‘生物导弹’, 分子靶向治疗的药物是一类针对受体基因和特殊激酶的B>J 或小分子化合物,这些药物的共同特点是对正常组织细胞影响较小!、毒性轻微、起效慢，其通过特异性针对肿瘤细胞中的一个或几个靶点抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为, 以下是对恶性淋巴瘤生物分子靶向治疗作一综述,。
1、单克隆抗体的靶向治疗1.1 抗CD20抗体CD20是一种位于R 淋巴细胞表面! 分子量为33~~37KD的磷酸化蛋白质分子! 是R淋巴细胞表面分化抗原它在人体免疫系统起到了重要作用! 主要参与调节R淋巴细胞的增殖.与分化抗原仅存在于恶性R细胞和成熟的R淋巴细胞一旦出现抗原抗体结合! 抗原不会出现明显的脱落- 内在调节现象因此基于CD20在恶性R细胞表面的表达特点及与抗体结合不发生内吞作用! 人们已经将其视为治疗NHL靶点。
CD20 在人体细胞中的表达方式- 生物学作用和存在形式等等决定了其成为治疗R 淋巴细胞瘤的主要靶位点利妥昔单抗是一种嵌合鼠人的单克隆抗体! 该抗体能与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合2011 年10月12 日美国食品药物管理局FDA批准利妥昔单抗用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性R 细胞非霍奇金淋巴瘤! 因此利妥昔单抗成为世界上首个获批应用于肿瘤治疗的单克隆抗.体之后! 它成为临床研究最为广泛和深入的人源化抗CD20单克隆抗体.利妥昔单抗的临床治疗适应证是复发低度恶性NHL 以及与化疗联合应用治疗惰性- 侵袭性NHL 据文献报道! 第2对于惰性NHL的临床试验是以利妥昔单抗每周 2 次! 连续< 2周! 治疗复发或耐药性低度恶性R细胞NHL在202例可评价病例中! 有效率50%! 完全缓解CR6%,中位肿瘤进展时间(TTP)13.1月.滤泡性NHL疗效优于淋巴细胞白血病在Hestain治疗的62例低度恶性NH患者中,先按标准的利妥昔单抗< 周疗法治疗.另外对于有效及稳定患者! 再每6个月重复治疗4周! 总共2年.其有效率从47%增加到53%另外利妥昔单抗与含蒽环类或含氟达拉滨的方案合用! 有效率高达90%~100%部分患者达到分子水平缓解。
研究证实利妥昔单抗单药治疗进展性NHL 有效率为30%因此利妥昔单抗对aggresive也有效! 但比低度恶性NH的低! 所以一般不建议单独应用.在coffier等的397例弥漫大B NH初治老年患者对照实验中.显示:R-CHOP\CHOP组的有效率分别为76%\63%(p<0.005).恶性淋巴瘤是来源于淋巴组织的一大类异质性的恶性病变随着对淋巴瘤发病机制及其生物学本质研究的逐渐深入!新的治疗方法-----生物分子靶向治疗给恶性淋巴瘤的诊治带来了新的希望同时,随着肿瘤靶向药物的开发和应用越来越多的靶向治疗药物涌入临床! 为临床肿瘤专家带来了一些新的问题.近年来! 基因表达谱研究已经并将继续揭示淋巴瘤的遗传学异质性以及或多或少在发病机制中起作用的分子事件$ 肿瘤专家也正在应用FG- 研究相应的靶向治疗! 并已经取得了令人鼓舞的成果可见FG- 为恶性淋巴瘤的治疗带来了巨大的变革! 成为目前研的热点但事实上! 目前很多靶向药物调控的只是次级或下游事件! 因此针对哪些一级分子事件靶向攻击才能从源头上控制肿瘤的发生还需要更加深入的基础研究。
肿瘤发生发展往往存在多靶点( 多环节的调控过程! 因此得到抑制的靶点数量!种类’越多也就意味着治疗越有效发现新的靶点( 开发多靶点的靶向治疗药物已经成为肿瘤靶向治疗的重要研究方向如何研究利用肿瘤的基因表型在循证医学基础上指导更高阶段的个体化治疗.如何在深入发展细胞毒性药物的基础上进一步开发分子靶向药物! 均需要我们在临床实践与基础实验紧密结合的前提下不断探索研究靶向治疗方法与原有化疗的组合和配伍也是今后发展的一个重要研究方向.如何将靶向治疗与现存的治疗模式有机地结合以获取最佳的疗效还需要大量前瞻性的临床研究来探索.另外,随着新的分子靶向治疗单抗( 小分子化学药物和细胞免疫治疗逐渐从实验室走进临床! 生物靶向治疗的安全性也应该得到人们的密切关注和研究$ 尽管如此! 靶向治疗的高效低毒符合目前肿瘤治疗的主流! 相信包括分子靶向治疗在内的生物治疗模式必将扮演越来越重要的角色因此,加强基础研究深人了解恶性淋巴瘤的病因学特点( 恶性淋巴瘤与免疫学的关系及其病理学( 分子生物学( 遗传学特点! 根据最新研究成果对恶性淋巴瘤进行分类( 分型! 明确影响预后的有关因素.对定安全( 合理( 有效的治疗方案! 提高治愈率是相当重要可以预见,将来的恶性淋巴瘤治疗模式是) 基因分析,预后判断和风险分层.个体化治疗和多学科综合治疗我们相信! 生物治疗的进步必将推动恶性淋巴瘤的综合治疗水平的进步提高! 肿瘤的治疗也必将跨入一个全新的时代。
抗原的选择对单克隆抗体的靶向治疗至关重要。
理想的靶抗原应为肿瘤特异性抗原,仅在肿瘤细胞中表达,而正常细胞不表达,并且靶抗原应在肿瘤细胞中表达均一,不产生分泌型抗原,避免抗体与血循环中的抗原结合并清除;理想的靶抗原还应参与细胞凋亡或细胞生长信号的调节,抗体与抗原结合后能阻断肿瘤细胞生长,诱导凋亡,增加肿瘤细胞对化疗或其它治疗的敏感性。
抗体的选择关键是与抗原的高亲和力,与抗原结合后通过激活免疫效应如补体依赖性细胞毒性作用(CDC)、抗体依赖性细胞的细胞毒性作用(ADCC)、调理作用或诱导凋亡、抑制细胞生长信号传导达到抑制、消灭肿瘤的目的。
单克隆抗体治疗的不利因素有肿瘤细胞表面靶抗原表达的改变;抗原抗体的可逆性结合;大肿块或肿瘤血供不良时,抗体难以到达肿瘤组织与抗原结合;循环池中大量靶抗原造成抗体被清除;异源性抗体的免疫原性诱导人体产生相应抗体,如人抗鼠FcAb。
此外,抗体与抗原结合后抗原抗体复合物内在化不利于发挥免疫效应,但有利于耦联型抗体(耦联毒素或放射性核素)发挥细胞毒性作用。
目前,临床应用的单抗多为由基因工程技术生产的嵌合、人源化抗体。
1.2抗CD22单抗CD22存在于所有B淋巴细胞,但仅表达于成熟B细胞表面。
滤泡性、套细胞和边缘区B淋巴瘤高表达CD22。
60%～80%的B-NHL细胞表达CD22。
抗CD22与CD22结合后迅速内在化,因此抗体与毒素或放射性核素耦联后具有抗淋巴瘤活性。
Epratuzumab为人源化IgG1抗CD22单抗。
Leonard在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,治疗复发性滤泡性NHL,剂量为360 mg/m2和480 mg/m2时,有效率为43%和27%,有效患者的中位TTP为23.7个月。
剂量分别为240 mg/m2、360 mg/m2和600 mg/m2时,弥漫大细胞淋巴瘤的有效率分别为34%、16%和25%,TTP为8.1个月。
Epratuzumab与rit-uximab 联用可提高抗CD20单抗的抗肿瘤活性。
耦联毒素(truncated pseudomonas exotoxin)的CD22单抗(BL22)治疗对嘌吟类似物耐药的毛白血病,有效率69%,随访16.7个月,3例患者复发,再予BL22治疗仍获CR。
耦联型CD22抗体(BL22或RFB4-dgA)治疗淋巴瘤/白血病的研究正在进行中。
1.3 抗CD52单抗CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞,以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞。
T-PLL(T-cell prolymphocytic leukemia)表达CD52水平最高,其次为B-CLL,正常B细胞CD52表达水平较低。
Alemtuzumab(Campath-1H)为人源性抗CD52单抗。
临床上试用于治疗B、T细胞性恶性肿瘤。
在异基因造血干细胞移植方面,Alemtuzumab用于清除供者和受体的正常T和B淋巴细胞,预防和控制移植物排斥反应和GVHD的发生,取得较好的疗效。
Alemtuzumab的毒性较大,除了急性输液反应外,主要为骨髓抑制和免疫抑制相关的毒性,使用期和CMV感染的预防性治疗。
Ⅱ期临床试验显示,Alemtuzumab对经氟达拉宾和烷化剂治疗过的B-CLL,有效率为33%～89%,CR率为4%～50%,中位有效时间约8个月。
Alemtuzumab可清除化疗后残留病灶,并获得分子学缓解。
41例化疗后仍有残留的B-CLL给予Alemtuzumab 10 mg或30 mg,每周3次,连续4周。
有效率分别为39%和56%,38%的患者获得分子学缓解,中位TTP超过18个月。
目前有多个研究评价抗CD52一线治疗B-CLL的地位以及与美罗华或化疗联合治疗初治或复发性B-CLL的临床价值。
Alemtuzumab对T-PLL和T-NHL亦有效。
Dearden报道Alemtuzumab治疗11例初治T-PLL有效率为100%,均为CR,持续时间2～25个月(中位10+个月),对37例复治的T-PLL有效率为6%,CR率62%,PR率14%,但难以获得根治。
1.4抗CD30单抗CD30在霍奇金病中的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤(ALCL)高度表达,是治疗上述疾病理想靶点。
人源性CD30单抗治疗耐药性HD、ALCL和其它CD30+淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验已开展。
Ⅱ期试验,MDX-060 10 mg/kg或15mg/kg,每周1次,连续4周,未见严重毒性。