淋巴瘤分子靶向治疗研究进展

淋巴瘤分子靶向治疗研究进展

2013级研究生专业：外科学学号：201310510906 姓名：袁继宝

摘要：

恶性淋巴瘤是来源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤! 在我国恶性淋巴瘤新发，病例呈逐年上升趋势! 近年来" 随着对肿瘤分子生物学的深入研究和认识" 尤其是阐明了分子信号通路对肿瘤细胞增殖和生长的作用机制" 继而为其特异性靶点开发的分子靶向药物" 开创了临床肿瘤治疗的新领域" 在恶性淋巴瘤治疗领域中出现了不少新的进展" 成为肿瘤治疗的发展方向! 本文对恶性淋巴瘤生物分子靶向治疗的最新研究进展作一综述!

关键词：分子靶向治疗恶性淋巴瘤

恶性淋巴瘤发病率占小儿恶性实体瘤的第 2 位! 多发于2! 岁儿童国际上根据瘤组织细胞特点将其分为何杰金氏病’和非何杰金氏病" 两大类当前! 随着对肿瘤分子生物学研究的深入! 尤其是随着对分子信号通路调控肿瘤细胞增殖等生物学行为的不断了解! 针对特异性靶点而设计的分子靶向治疗药物的应用使恶性肿瘤治疗取得了革命性的进展! 主要是单克隆抗体的靶向治疗和放射免疫治疗。

所谓的分子靶向治疗! 是指在细胞分子水平上! 针对

已经明确的致癌位点而设计开发相应的治疗药物! 该药物进入人体体内后会特异性地选择与致癌位点相结合! 继而发生作用! 使肿瘤细胞特异性死亡! 而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞!所以分子靶向治疗又被称为‘生物导弹’, 分子靶向治疗的药物是一类针对受体基因和特殊激酶的B>J 或小分子化合物,这些药物的共同特点是对正常组织细胞影响较小!、毒性轻微、起效慢，其通过特异性针对肿瘤细胞中的一个或几个靶点抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为, 以下是对恶性淋巴瘤生物分子靶向治疗作一综述,。

1、单克隆抗体的靶向治疗

1.1 抗CD20抗体

CD20是一种位于R 淋巴细胞表面! 分子量为33~~37KD的磷酸化蛋白质分子! 是R淋巴细胞表面分化抗原它在人体免疫系统起到了重要作用! 主要参与调节R淋巴细胞的增殖.与分化抗原仅存在于恶性R细胞和成熟的R淋巴细胞一旦出现抗原抗体结合! 抗原不会出现明显的脱落- 内在调节现象因此基于CD20在恶性R细胞表面的表达特点及与抗体结合不发生内吞作用! 人们已经将其视为治疗NHL靶点。

CD20 在人体细胞中的表达方式- 生物学作用和存在形式等等决定了其成为治疗R 淋巴细胞瘤的主要靶位点利妥昔单抗是一种嵌合鼠人的单克隆抗体! 该抗体能与纵贯

细胞膜的CD20抗原特异性结合2011 年10月12 日美国食品药物管理局FDA批准利妥昔单抗用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性R 细胞非霍奇金淋巴瘤! 因此利妥昔单抗成为世界上首个获批应用于肿瘤治疗的单克隆抗.体之后! 它成为临床研究最为广泛和深入的人源化抗CD20单克隆抗体.

利妥昔单抗的临床治疗适应证是复发低度恶性NHL 以及与化疗联合应用治疗惰性- 侵袭性NHL 据文献报道! 第2对于惰性NHL的临床试验是以利妥昔单抗每周 2 次! 连续< 2周! 治疗复发或耐药性低度恶性R细胞NHL在202例可评价病例中! 有效率50%! 完全缓解CR6%,中位肿瘤进展时间(TTP)13.1月.滤泡性NHL疗效优于淋巴细胞白血病在Hestain治疗的62例低度恶性NH患者中,先按标准的利妥昔单抗< 周疗法治疗.另外对于有效及稳定患者! 再每6个月重复治疗4周! 总共2年.其有效率从47%增加到53%另外利妥昔单抗与含蒽环类或含氟达拉滨的方案合用! 有效率高达90%~100%部分患者达到分子水平缓解。

研究证实利妥昔单抗单药治疗进展性NHL 有效率为30%因此利妥昔单抗对aggresive也有效! 但比低度恶性NH的低! 所以一般不建议单独应用.在coffier等的397例弥漫大B NH初治老年患者对照实验中.显示:R-CHOP\CHOP组的有效率分别为76%\63%(p<0.005).恶性淋巴瘤是来源于淋

巴组织的一大类异质性的恶性病变随着对淋巴瘤发病机制及其生物学本质研究的逐渐深入!新的治疗方法-----生物分子靶向治疗给恶性淋巴瘤的诊治带来了新的希望同时,随着肿瘤靶向药物的开发和应用越来越多的靶向治疗药物涌入临床! 为临床肿瘤专家带来了一些新的问题.近年来! 基因表达谱研究已经并将继续揭示淋巴瘤的遗传学异质性以及或多或少在发病机制中起作用的分子事件$ 肿瘤专家也正在应用FG- 研究相应的靶向治疗! 并已经取得了令人鼓舞的成果可见FG- 为恶性淋巴瘤的治疗带来了巨大的变革! 成为目前研的热点但事实上! 目前很多靶向药物调控的只是次级或下游事件! 因此针对哪些一级分子事件靶向攻击才能从源头上控制肿瘤的发生还需要更加深入的基础研究。

肿瘤发生发展往往存在多靶点( 多环节的调控过程! 因此得到抑制的靶点数量!种类’越多也就意味着治疗越有效发现新的靶点( 开发多靶点的靶向治疗药物已经成为肿瘤靶向

治疗的重要研究方向如何研究利用肿瘤的基因表型在循证医学基础上指导更高阶段的个体化治疗.如何在深入发展细胞毒性药物的基础上进一步开发分子靶向药物! 均需要我们在临床实践与基础实验紧密结合的前提下不断探索研究靶向治疗方法与原有化疗的组合和配伍也是今后发展的一个重要研究方向.如何将靶向治疗与现存的治疗模式有机地结

合以获取最佳的疗效还需要大量前瞻性的临床研究来探索.另外,随着新的分子靶向治疗单抗( 小分子化学药物和细胞免疫治疗逐渐从实验室走进临床! 生物靶向治疗的安全性也应该得到人们的密切关注和研究$ 尽管如此! 靶向治疗的高效低毒符合目前肿瘤治疗的主流! 相信包括分子靶向治疗在内的生物治疗模式必将扮演越来越重要的角色因此,加强基础研究深人了解恶性淋巴瘤的病因学特点( 恶性淋巴瘤与免疫学的关系及其病理学( 分子生物学( 遗传学特点! 根据最新研究成果对恶性淋巴瘤进行分类( 分型! 明确影响预后的有关因素.对定安全( 合理( 有效的治疗方案! 提高治愈率是相当重要可以预见,将来的恶性淋巴瘤治疗模式是) 基因分析,预后判断和风险分层.个体化治疗和多学科综合治疗我们相信! 生物治疗的进步必将推动恶性淋巴瘤的综合治疗水平的进步提高! 肿瘤的治疗也必将跨入一个全新的时代。

抗原的选择对单克隆抗体的靶向治疗至关重要。理想的靶抗原应为肿瘤特异性抗原,仅在肿瘤细胞中表达,而正常细胞不表达,并且靶抗原应在肿瘤细胞中表达均一,不产生分泌型抗原,避免抗体与血循环中的抗原结合并清除;理想的靶抗原还应参与细胞凋亡或细胞生长信号的调节,抗体与抗原结合后能阻断肿瘤细胞生长,诱导凋亡,增加肿瘤细胞对化疗或其它治疗的敏感性。抗体的选择关键是与抗原的高亲和力,与抗原结合后通过激活免疫效应如补体依赖性细胞毒性作