化学制药工艺学

品种更新迅速： 品种更新迅速： 创新药物研究并不是平稳地发展， 创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显 的群集现象，即一个重要技术突破（ 的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作 用靶点或发现新结构类型的药物） 用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功 性示范作用（如重磅炸弹） 性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩 散和模仿， 散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群 相互关联的技术进步成果。 的、相互关联的技术进步成果。 某一个类型新药的出现， 某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的 手段，同时， 手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 在同一类型的药物中， 在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有 一定的优点， 一定的优点，使先上市的老品种的市场份额下 两者激烈竞争。 降，两者激烈竞争。
第一章 绪 论
第一节 世界制药业的发展现状
一、世界制药工业的现状和特点
（一）世界制药工业的现状
药物：对疾病具有预防、治疗、 药物：对疾病具有预防、治疗、缓解和诊断作用或 用以调节机体生理机能的化学物质。 用以调节机体生理机能的化学物质。是一种关系到 人类健康的特殊商品。 人类健康的特殊商品。 制药工业：以药物的研究与开发为基础、 制药工业：以药物的研究与开发为基础、以药物的 生产和销售为核心的制造业， 生产和销售为核心的制造业，包括原料药和制剂的 生产。 生产。
（二）我国医药工业存在的主要问题
我国目前是制药大国， 我国目前是制药大国，但并非制药强国 医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象： 医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象： 一小”是大多数生产企业规模小。（ 。（90%是小厂） 是小厂） “一小”是大多数生产企业规模小。（ 是小厂 二多”是企业数量多，产品重复多。 “二多”是企业数量多，产品重复多。医药工业企 业 3613家；低水平重复研究、重复生产、重复建 家 低水平重复研究、重复生产、 家生产企业生产诺氟沙星。 设， 828家生产企业生产诺氟沙星。 家生产企业生产诺氟沙星 三低”是大部分生产企业科技含量低、 “三低”是大部分生产企业科技含量低、管理水平 生产能力利用率低。生产技术水平不高， 低，生产能力利用率低。生产技术水平不高，生 产装备陈旧，劳动生产率低， 产装备陈旧，劳动生产率低，产品质量和成本缺 乏国际市场竞争力，污染比较严重。 乏国际市场竞争力，污染比较严重。
医药品出口势头良好， 医药品出口势头良好，将近一半的化学原料药供应 出口， 年化学原料药出口额为22.5亿美元 ， 我 亿美元， 出口 ， 2000年化学原料药出口额为 年化学原料药出口额为 亿美元 国已成为国际上化学原料药的主要出口国。 国已成为国际上化学原料药的主要出口国。 截止1998年底我国自主创制的新药有 种，其中化 年底我国自主创制的新药有65种 截止 年底我国自主创制的新药有 学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、 学药 种 中药 种 生化、 生物技术产品 种 诊断试剂2种 其中青蒿素是国际公认的NCE。 诊断试剂 种，其中青蒿素是国际公认的 。 医药行业是我国国民经济的重要组成部分， 医药行业是我国国民经济的重要组成部分，主要门 类包括：化学原料药及制剂、中药材、中药饮片、 类包括：化学原料药及制剂、中药材、中药饮片、 中成药、抗生素、生物制品、生化药品、 中成药、抗生素、生物制品、生化药品、放射性药 医疗器械、卫生材料、制药器械、 品、医疗器械、卫生材料、制药器械、药用包装材 料及医药商业。 料及医药商业。 医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量， 医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量， 以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作 用。
二、化学制药工业的特点与发展趋势
（一）化学制药工业的特点
化学制药工业是整个制药工业的主体： 化学制药工业是整个制药工业的主体：2000年全世 年全世 界医药产品销售总额为3680亿美元，其中化学合成 亿美元， 界医药产品销售总额为 亿美元 药物2810亿美元， 占 76.4%。在全球排名前 位的 亿美元， 药物 亿美元 。 在全球排名前50位的 畅销药中80%为化学合成药物。 为化学合成药物。 畅销药中 为化学合成药物 化学制药工业的特点： 化学制药工业的特点： 品种多，更新快； 品种多，更新快； 生产工艺复杂，原辅料多，而产量小； 生产工艺复杂，原辅料多，而产量小； 质量要求严格； 质量要求严格； 间歇式生产方式为主； 间歇式生产方式为主； 原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性； 原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性； 三废” 且成份复杂，危害环境。 “三废” 多，且成份复杂，危害环境。
高利润： 高利润：高投入导致高产出 高风险带来高回报 制药行业的利润率非常高 世界大制药企业的利润率平均达22％ 世界大制药企业的利润率平均达 ％ 研究开发型的制药企业的利润率高达40% 研究开发型的制药企业的利润率高达 一般行业的企业利润率在10％ 一般行业的企业利润率在 ％以下 专利保护严密： 专利保护严密： 由于新药 决定了在这一领域中必须实行严密的专利保护。 决定了在这一领域中必须实行严密的专利保护。 对创新药物、药物生产工艺、新剂型、 对创新药物、药物生产工艺、新剂型、新配方等 创新内容给予一定时期的专利保护， 创新内容给予一定时期的专利保护，以保证新药 的研发者得到合理的回报， 的研发者得到合理的回报，调动其进行新药研究 的积极性。 的积极性。 创新药物的保护期自专利申请之日起， 年左 创新药物的保护期自专利申请之日起，15年左 个别的药物可适当延长。 右，个别的药物可适当延长。
第二节 我国医药工业的现状和 发展前景
一、我国医药工业的回顾与现状
（一）我国医药工业的发展进程与成就
2000年医药工业总产值为 年医药工业总产值为2332亿元，医药商业销售 亿元， 年医药工业总产值为 亿元 总额完成1509亿元。 亿元。 总额完成 亿元 我国可以生产化学原料药达1500余种 大类，总产 余种24大类 我国可以生产化学原料药达 余种 大类， 量达43万吨 万吨， 量达 万吨，化学原料药产量仅次于美国占世界第 二位。 二位。 医药制剂生产发展迅速，规格品种繁多，能生产34 医药制剂生产发展迅速，规格品种繁多，能生产 个剂型4000余个品种。 余个品种。 个剂型 余个品种
世界医药产品销售额（ 世界医药产品销售额（2000）：3680亿美元 ） 亿美元 化学合成药物2810亿美元 其中 化学合成药物 亿美元 生物工程药物200亿美元 生物工程药物 亿美元 中药140亿美元 中药 亿美元 近期前景： 近期前景 ： 2001~2010年全世界医药产品销售额将 年全世界医药产品销售额将 年将增长到6800亿美元 以8%的速度递增 2010年将增长到 的速度递增 年将增长到 亿美元 市场特点： 市场特点：发展不平衡 少数国家 少数跨国制药公司控制世界医药市场的 大部分份额 占世界人口20%的经济发达国家享有 占世界人口 的经济发达国家享有 世界医药产品消费总额的80% 世界医药产品消费总额的 医药市场的支撑点：近年开发成功的 医药市场的支撑点 近年开发成功的 可获得巨额 利润的新药
（二） 新药的研究与开发
新药： 新药：未在本国上市的药物 包括： 包括：新化学实体 新剂型 新组方 新用途 新化学实体（ 新化学实体（new chemical entities，NCEs） ， ） 具有特定生物活性的新化合物 新药研究与开发的步骤： 新药研究与开发的步骤：六个个阶段 作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化 先导化合物的发现和优化—— 作用靶点的确认 先导化合物的发现和优化 临床前药效与药理学研究——临床研究 临床研究——生产注 临床前药效与药理学研究 临床研究 生产注 册和商业化 先导化合物：即原型物， 先导化合物：即原型物，是通过各种途径或方法得 到的具有某种生物活性的化学结构。 到的具有某种生物活性的化学结构。它具有确定的 药理活性，因存在的某些缺欠，无法直接药用， 药理活性，因存在的某些缺欠，无法直接药用，但 却作为线索物质为进一步的优化提供了前提。 却作为线索物质为进一步的优化提供了前提。
化学制药工艺学
张 为 革
制药工程学院药物化学教研室
教 材
《化学制药工艺学》（第三版） 2003 化学制药工艺学》 第三版） 中国医药科技出版社 赵临襄 主编 《化学制药工艺学》（第二版） 1998 化学制药工艺学》 第二版） 中国医药科技出版社 计志忠 主编
主 要 内 容
第一章 绪论 第二章 药物合成工艺路线的设计与选择 第三章 化学合成药物的工艺研究 第五章 中试放大与生产工艺规程 第六章 化学制药与环境保护 第十四章 氯霉素的生产工艺 另外 均匀设计方法及其在化学制药工艺研 究中的应用
新药研究与开发的特点： 新药研究与开发的特点： 高投入： 高投入：经费与时间 经费： 亿美元/新药 经费：3~5亿美元 新药 亿美元 时间： 年左右（ 上市） 时间：10~15年左右（研究 上市） 年左右 研究—上市 美国制药公司2000年研究开发费用为 年研究开发费用为264亿美元 美国制药公司 年研究开发费用为 亿美元 占销售额的20% 占销售额的 计算机软件业： 汽车工业： 计算机软件业：<10% 汽车工业：<5% 原因：高要求（活性高、毒性低） 原因：高要求（活性高、毒性低） 高风险： 高风险：研究难度大 成功几率小 每筛选1.5万个化合物 个可供上市的 万个化合物—1个可供上市的 个可供上市的NCE 每筛选 万个化合物 每年批准上市的新药平均为35个 每年批准上市的新药平均为 个 年销售额在5亿美元以上的 重磅炸弹”仅为4% 亿美元以上的“ 年销售额在 亿美元以上的“重磅炸弹”仅为 万个化合物中有1个能赚大钱的新药 每35万个化合物中有 个能赚大钱的新药 万个化合物中有
（二）化学制药工业的发展趋势
清洁化生产： 清洁化生产：发展化学制药工业的根本目标是保障 国民的健康， 国民的健康，但化学制药工业所带来的污染又严重 威胁人来的健康， 威胁人来的健康，解决这一矛盾的出路在于使药物 的生产清洁化。在现有条件下加强管理， 的生产清洁化。在现有条件下加强管理，最大限度 的减少污染；使用绿色化学方法， 的减少污染；使用绿色化学方法，从产品的源头削 减或消除对环境有害的污染物。 减或消除对环境有害的污染物。 企业兼并与企业内部重组： 企业兼并与企业内部重组：大企业之间的联合或大 企业对小企业的收购。目的是提高研究开发实力； 企业对小企业的收购。目的是提高研究开发实力； 实现规模生产，降低生产、管理和销售成本； 实现规模生产，降低生产、管理和销售成本；提高 市场占有率，进行市场的再分配。 市场占有率，进行市场的再分配。企业内部进行机 构重组，突出重点，发展拳头产品和强势领域， 构重组，突出重点，发展拳头产品和强势领域，把 一些非核心的产业剥离出去， 一些非核心的产业剥离出去，以集中资金和人力资 源于核心产业。 源于核心产业。
发展潜力巨大 ： 随着人们物质文化生活水平的不断提高， 随着人们物质文化生活水平的不断提高，人们对 于长寿的渴望更加强烈， 于长寿的渴望更加强烈，对于生活质量的追求也 更加迫切。 更加迫切。 肿瘤、 肿瘤、心血管疾病等直接威胁人类寿命的严重疾 病还没有找到有显著疗效的治疗药物；糖尿病、 病还没有找到有显著疗效的治疗药物；糖尿病、 关节炎等并不直接威胁寿命但影响生活质量的常 见病可减轻症状却无法治愈；肥胖、焦虑、 见病可减轻症状却无法治愈；肥胖、焦虑、健 失眠等所谓的小病还没有合适的治疗药物； 忘、失眠等所谓的小病还没有合适的治疗药物； 一些新出现的疾病如SARS等根本就没有治疗药 一些新出现的疾病如 等根本就没有治疗药 物。人们对药物的需求是目前新药研发能力所远 远无法满足的。 远无法满足的。 以新药研究与开发为基础的制药工业是永远的朝 阳工业。 阳工业。