2021年晚期结直肠癌年度十大研究进展(全文)

2021年晚期结直肠癌年度十大研究进展（全文）
近年来，全球范围内结直肠癌的总体发病率呈持续上升的趋势，其诊治仍然充满挑战。

1月31日，由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、东方临床肿瘤研究中心与中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会共同主办的“2020抗肿瘤新药研究及肿瘤治疗年终大盘点”以线上会议的形式顺利召开。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授在本次会议中分享了晚期结直肠癌年度治疗进展。

免疫治疗
1、KEYNOTE-177研究
KEYNOTE-177是一项旨在评估帕博利珠单抗单药对比标准治疗（FOLFOX或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）用于一线治疗高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）型转移性结直肠癌(mCRC)的III期临床研究。

主要研究终点是根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

次要终点包括客观缓解率（ORR）和安全性。

2020年ASCO会议上公布的数据显示，中位随访32.4个月后，盲态独立中心审查（BICR）依据RECIST v1.1评估的PFS数据证实，帕博
利珠单抗组的中位PFS优效于化疗组（16.5个月vs 8.2个月），并且ORR提高了10.7%。

2020年ESMO会议上更新了健康相关生活质量（HRQoL）数据，由EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-CR29以及EQ-5D-3L三个问卷评估，共纳入294名患者。

结果显示，与化疗组相比，帕博利珠单抗组患者的QLQ-C30整体健康状况(GHS)/QoL评分和EQ-5D VAS评分出现有临床意义的改善。

与化疗组相比，接受帕博利珠单抗的患者观察到GHS/QoL、身体功能、社会功能和疲劳等方面的恶化时间（TTD）均显著延长。

2021年ASCO-GI会议上报告了PFS2（从随机分组至二线治疗出现进展或任何原因导致死亡的时间）的分析结果，与化疗组（23.5个月）相比，帕博利珠单抗组的PFS2未达到，帕博利珠单抗较化疗临床有意义地改善了MSI-H/dMMR型mCRC患者的PFS2。

数据支持帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一线标准治疗。

2、REGOTORI研究
REGOTORI是一项Ib/II期临床研究，目的是在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的系统化疗失败或无法耐受的错配修复正常/微卫星稳定/微卫星低度不稳定(pMMR/MSS/MSI-L)的mCRC患者中，评估瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗的安全性、耐受性和初步疗效。

结果显示，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗的ORR为15.2%（5/33），疾病控制率（DCR）为36.4%(12/33)。

值得注意的是，该联合疗法对无肝脏转移的难治性MSS型mCRC患者获益更多，ORR高达30%。

之前均接受过2线或以上治疗的39例患者，中位PFS为2.1个月，中位OS为15.5个月，中位缓解持续时间（DOR）达9.6个月，提示该方案抗肿瘤疗效持久，有待在大样本研究中进一步验证。

3、LCCC1632研究
帕尼单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，是KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者的标准治疗方案。

患者应用帕尼单抗治疗的过程中，不可避免地会发生耐药，而且耐药与CTLA-4和PD-L1的表达增加有关。

LCCC1632是一项Ⅱ期单臂试验，旨在评估帕尼单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS mCRC患者的疗效和安全性。

受试患者均曾经接受过1~2线治疗，且未接受过抗EGFR或免疫检查点抑制剂治疗。

在49例可评估患者中，12周ORR为35%，任意时间最佳ORR为41%。

中位PFS为5.7个月，中位OS为27个月。

伊匹木单抗+纳武利尤单抗+帕尼单抗在KRAS/NRAS/BRAF野生型、MSS、既往接受过治疗的mCRC患者中显示出抗肿瘤活性。

毒性与抗EGFR治疗和联合应用伊匹木单抗+纳武利尤单抗的预期不良反应一致，使用存档标本和有限的治疗活检标本的相关研究正在进行中。

靶向治疗
1、PANDA研究
PANDA研究是一项前瞻性、开放标签、多中心、随机II期临床试验，旨在评估对于RAS-BRAF野生型老年（≥70岁）mCRC患者，5-FU+帕尼单抗对比FOLFOX+帕尼单抗的疗效。

研究结果表明，中位随访20.5个月时，联合治疗组（FOLFOX+帕尼单抗）和单药治疗组（5-FU+帕尼单抗）均达到了主要终点，中位PFS 分别为9.6 vs 9.1个月；ORR分别为65% vs 57%；DCR分别为88% vs 86%；没有发生非预期的安全性事件，5-FU+帕尼单抗组不良反应发生率更低。

5-FU+帕尼单抗可能是一种合理的治疗选择，需要III 期研究进一步验证。

2、BEACON研究
BRAF V600E 突变转移性结直肠癌患者具有疾病进展快、对化疗疗效不佳等特点，因此一直是临床治疗上的难点和研究的热点。

Encorafenib是一种BRAF抑制剂，靶向突变型BRAF V600E。

Binimetinib是一种MEK抑制剂，靶向BRAF下游的MEK蛋白。

Binimetinib联合Encorafenib使用可能会阻止异常激活的信号通路。

BEACON CRC是一个的3臂的Ⅲ期随机临床研究，在BRAF V600E 突变mCRC患者中，评价三联方案Encorafenib（ENCO）+Binimetinib（BINI）+西妥昔单抗（CET）和二联方案ENCO+CET 对比标准治疗（伊立替康+CET或FOLFIRI+CET）的疗效和安全性，主要终点是三联组与对照组的OS和ORR。

结果表明，与标准疗法相比，靶向联合疗法具有更长的OS和更高的ORR。

三联和二联靶向治疗组的中位OS均为9.3个月，显著优于对照组的5.9个月（HR，0.6；P <.001）。

独立审核的三联和二联方案的ORR分别为27％和20%，而对照组仅为2％（P <.001）。

PFS的数据显示了与OS同样的趋势，相比标准治疗组的1.5个月，三联组的4.5个月和二联组的4.3个月具有明显优势。

三联方案总体疗效与二联方案相似，同时，靶向联合疗法也具有良好的耐受性和安全性。

基于这一研究结果，FDA批准二联疗法用于治疗BRAF V600E突变，先前经过治疗的mCRC患者。

3、DESTINY-CRC01研究
DS-8201是一种基于可裂解四肽连接物构成的包含抗HER2抗体和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的抗体偶联药物。

早期的研究显示，DS-8201在晚期HER2阳性肿瘤患者中应用效果良好。

DESTINY-CRC01是针对HER2表达阳性RAS野生型mCRC进行的一项全球、开放标签、多中心II期临床研究。

患者每三周接受一次DS-8201 6.4mg/kg (q3w)，分为3个治疗组（A：HER2 IHC 3+或2+ IHC / ISH+；B：HER2 IHC 2+ / ISH2；C：HER2 IHC 1+）。

主要研究终点是在队列A中确认的ORR。

试验结果显示：队列A中，HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）患者在接受DS-8201单药治疗（6.4 mg/kg）后，ORR为45.3%（1例CR，23例PR），DCR为83.0%，中位PFS为6.9个月。

总体而言，DS-8201对HER2表达阳性的RAS野生型mCRC患者表现出不错的疗效，我们也期待更多研究结果的披露。

4、CodeBreak 100研究
KRAS G12C是KRAS突变的一种特定类型，在非小细胞肺癌中约占13%，在结直肠癌中约占3-5%，在其他实体瘤中约占1-2%。

AMG 510是首个进入人体临床试验的靶向KRAS G12C的小分子抑制剂。

在Ⅰ期CodeBreak 100研究中，研究者评估了AMG 510在患有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性和疗效。

2020年ASCO会议上公布的结直肠癌队列的结果显示，之前接受过强烈治疗的42例KRAS G12C突变的mCRC患者中，有3例患者产生持久的部分缓解，29例患者病情稳定，DCR高达76.2%，中位PFS 为4个月，同时药物耐受性良好，有轻微的治疗相关毒性，与既往研究一致。

再挑战与NeoRAS
1、CAVE研究
西妥昔单抗的再挑战是近年来研究热点。

基于西妥昔单抗可增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和促进树突状细胞（MHC）II类分子表达的研究背景，CAVE研究旨在探索西妥昔单抗联合抗PD-L1抗体avelumab作为再挑战方案用于经治的RAS野生型mCRC的疗效和安全性。

研究主要终点是OS。

该研究达到了主要终点，中位OS为13.1个月，中位PFS为3.6个月，ORR为7%，DCR为65%。

安全性方面，西妥昔单抗联合avelumab 具有良好的耐受性，3级皮疹和腹泻的发生率相对较低。

此外，血浆ctDNA评估进一步确定了西妥昔单抗联合avelumab治疗的活性和有效性，在ctDNA RAS/BRAF野生型mCRC患者中，中位OS达到16.1个月，中位PFS达到4.3个月，DCR达到73%，并且39%的患者PFS超过6个月。

当然CAVE研究结果还需要进一步验证。

2、NeoRAS
近年来，研究者们发现一些具有初始RAS突变的mCRC患者，在接受标准治疗后至疾病进展过程中ctDNA出现了“RAS突变消失”的现象，即RAS突变状态重新转为RAS野生型。

基于此，研究者们提出了一个全新的概念——“RAS突变清除”，也有报道称之为“Neo-RAS”，并希望藉由ctDNA基因检测精准筛选潜在抗EGFR单抗的获益人群。

2020年ASCO GI会议上发表的一项研究，通过ctDNA同时检测参照基因的变化，如APC和TP53基因状态，确认得到的RAS状态从突变型转化为野⽣型的范围在1.6%~8.8%。

2020年EMSO会议上，来自中山大学附属肿瘤医院的研究共纳入119例经组织学结果证实为mCRC的患者，均已在基线证实有RAS突变，所有患者每8周进行一次下一代测序（NGS）ctDNA多基因突变检测，直至发生疾病进展。

有30例（30.0%）患者证实存在RAS突变清除，其中15例在清除时可检测到克隆性突变，例如TP53/APC；另有15例在清除时检测到新发突变。

19例清除患者已达到PD，RAS清除对比未清除的患者，mPFS分别为9.5个月和10.1个月。

小结。