药物化学问答题部分及答案分析

1．合理药物设计：依据生物化学、分子生物学、酶学等生命科学的研究成果，针对这些基础学科所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位，再参考其内源性的配体或天然底物的化学结构特征设计药物分子，以发现选择性作用于靶位的新药，这些药物往往具有活性强，作用专一且副作用低等特点。

2．定量构效关系（QSAR ）是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。

3．药典是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供销使用的依据，具有法律的约束力。

1．局部麻醉药普鲁卡因是怎样发现的？它给我们什么启示？

1855年尼曼(Niemann)从古柯树叶中首次提取出可卡因。1884年首先用于临床，具有成瘾性及其他一些毒副作用，简化结构，寻找更好的局部麻醉药。结果发现苯甲酸酯结构对局部麻醉作用有关键作用 。确定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便对可卡因母核爱康宁结构进行改造和简化。发现爱康宁双环结构并非局部麻醉作用所必须结构 。对苯甲酸酯类化合物进行了大量研究 ，发现了普鲁卡因。启示：以天然化合物结构出发设计和发现新药。 2．列举几种常用的全身静脉麻醉药。依托咪酯、丙泊酚、氯胺酮、羟丁酸钠、丙泮尼地 3．按化学结构分类，局麻药分为哪几类？各有哪些主要代表药物？

芳酸酯类（普鲁卡因）、酰胺类（利多卡因）、氨基酮类（达克罗宁）、 氨基醚类（奎尼卡因）、 氨基甲酸酯类（地哌冬、庚卡因） 4．简述局麻药的构效关系。

局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由三部分构成：

亲脂性部分(Ⅰ): a.芳烃、芳杂环、苯环的作用较强;b.苯环上引入给电子的氨基、羟基、烷氧基时,局麻作用增强,而吸电子取代基则作用减弱;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若再有其它取代基如氯、羟基、烷氧基时,由于位阻作用而延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。

中间连接部分(Ⅱ):羰基部分与烷基部分共同组成;羰基部分:作用时间及作用强度有关,作用时间:酮>酰胺>硫代酯>酯 稳定性有关,作用强度:硫代酯>酯>酮>酰胺,硫卡因(2)>普鲁卡因(1)>普鲁卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子数2-3个,酯键的 -碳原子上有烷基取代,由于位阻,使酯键较难水解,局麻作用增强,但毒性也增大。

亲水性部分(Ⅲ):大多为叔胺,仲胺的刺激性较大,季胺由于表现为箭毒样作用而不用。氮原子上的取代基碳原子总和以3-5时作用最强。

5．写出以对硝基甲苯为原料合成Procaine Hydrochloride 的合成路线。

NO 2

CH 3

Na Cr O ,H SO NO 2

COOH

NO 2

COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2

Fe,HCl NH 2

COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2

HCl,Na 2S 2O 4,NaCl pH 4.5~5.0

NH 2

COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2.HCl

6．写出以环戊醇为原料合成Ketamine Hydrochloride 的合成路线。

N N R 1

O H

R 3

R 212

3

456

7

89

1．简述苯二氮卓类药物的构效关系。 ● 7位：引入吸电子取代基，活性增强 如-Cl 、-Br,、-NO2、-CF3、-CN 等 ● 6、8、9位：引入上述吸电子基团，则活性降低 ● 1位：可引入-CH3、 –CH2CH2N(C2H5)2 ● 3位：可引入-OH ● 2位羰基氧用硫取代，4,5位双键加氢饱和，则活性降低 ● 5位：苯专属性很高，以其它基团取代，活性降低

苯环的2位上引入卤原子（F 、Cl 、Br)，可增强活性 ● 1,2位拼和另一杂环，增加了药物对代谢的稳定性，并提高与受体的亲和力，使镇静、催眠和抗焦虑活性明显增加，进一步推动了此类化合物的发展。三氮唑稠环和咪唑稠环

2．巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂？

水溶液与空气接触，易吸收二氧化碳二析出沉淀，环状内酰脲结构，碱性水溶液易发生水解

开环。故钠盐应做成粉针剂，现配现用。

3．写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。

比妥酸N H N H O O

O

H H

O O H H O C 2H 5O C 2H 5+H 2N H 2N O N H O O O

R 'R

O O R 'R O C 2H 5O C 2H 5+H 2N H 2N O 合成通法C 2H 5O N a R C l O

O

H R O C 2H 5O C 2H 5

C 2H 5O N a

R 'C l

(S)(S)

因为醇钠与水会反应生成醇。 4．写出苯巴比妥的合成方法。

C H 2

C l K C N

C H 2

C 2

C H 2

C O O H 2524

C H 2C O O C 2H 5

C O O C 2H 5

C O O C H C 2H 5

O N a C O O C 2H 5

O N a O C 2H 5

O

+

C O O C 2H 5

O O C 2H 5

O

*-C O 160~180℃

C O O C 2H 5

C O O C 2H 5

H

25C 2H 5

O N a C O O C 2H 5

C O O C 2H 5C 2H 5

N O C 2H 5

O N a N H

N

O

O N a

C 2H 5

O

N H

N H

O

O

C 2H 5

O