伏立康唑作用特点介绍

氟康唑 S S S
SDD-R R S S R R R R R R R R -
伊曲康唑 S S S
SDD-R SDD-R
S S S S S S S R R R -
伏立康唑 S S S
SDD-R S S S S S S S S R S S -
卡泊芬净 S S
S to R S S S R R S S S S R R R ?
玻璃体： 38%
房水： 53%
分布和渗透性
脑组织： 200%-300%
肺泡/上皮衬液： 平均1100%
脑脊液：
22%-100%
可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4.6L/Kg 血浆蛋白结合率约为58%
1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Hariprasad SM et al. Arch Ophthamol. 2004; 122: 42–47. 3.Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003; 37: 728-732. 4.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880 5.伏立康唑产品说明书。
微生物
烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 镰刀菌属
足放线病菌： 尖端赛多孢子菌
足放线病菌： 多育赛多孢子菌
伊曲康唑 ++ ++ ++ ±
-
-
抗真菌药物 伏立康唑 棘白菌素类
两性霉素B
+++ +++ +++ ++
+++
++
++
++
++(MIC高)
++
-
-
++
(脂质剂型)
±
±
±
-
±
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
严重难治性侵袭性念珠菌病 • 作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析
足放线病菌属和镰刀菌属感染 • 汇总的疗效数据
治疗侵袭性曲霉病的疗效显著优于两性霉素B
有效率*(%) (病例数)
6600
53% (76/144)
5500
4400
31% (42/133)
3300
P <0.0001
2200
• CYP2C19表现出基因多态性
半衰期为6h 多数为存在于血液循环中的N-氧化代谢产物，以及一
些微量代谢产物
• N-氧化代谢产物对疗效无影响
<2%的药物以原形从尿液中排出
伏立康唑说明书。
特殊人群的药代动力学
慢性肝脏受损 • 药物暴露量增加 • 轻、中度肝硬化患者剂量减半 • 尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据
* 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 † 体重<40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mg bid。 伏立康唑说明书。
药物相互作用：调整剂量和监测
合用药物
他克莫司*† 环孢素*† 奥美拉唑†
减少合用药物剂量
监测
剂量减至1/3
他克莫司浓度
剂量减半
环孢素浓度
剂量减半
不适用
* 停用伏立康唑时， 应频繁监测环孢素或他克莫司的浓度，必要时可增加用药剂量。 † 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 伏立康唑说明书。
麦角醇
羊毛甾醇 DNA合成
核酸合成
蛋白质合成 RNA合成
5-FC 阻止DNA和蛋白质的合成
真菌 白念 热带念 近平滑念 光滑念 克柔念 葡萄牙念 隐球菌 组织胞浆菌 烟曲霉 黄曲霉 黑曲霉 土曲霉 毛霉菌 镰刀菌 足放线菌 肺孢子菌
各种抗真菌药物的抗菌谱
两性霉素B S S S S-I S-I
S-R S S S S S R S s R -
这些药物可减少伏立康唑的暴露量
伏立康唑可升高此类药物的血药浓度
伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁 的血药浓度则显著增高
伏立康唑说明书。
药物相互作用：双向作用
除非经权衡后利大于弊，否则应尽量避免伏立康唑与 苯妥英合用
药物
苯妥英*
推荐剂量(体重40 kg)
监测
增加伏立康唑维持剂量至： 静脉滴注5mg/kg，或 苯妥英血清浓度 口服：400mg†，bid
0%
51% 32%
中性粒细胞减少
54% 32%
非中性粒细胞减少
伏立康唑 两性霉素B
有效率(%)
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
确诊曲菌病的治疗推荐—美国三大真菌管理指南
临床疗效数据
侵袭性曲霉菌病 (IA) • 曲霉菌病全球对照研究
继发性真菌感染主要的参与者
哼， 你们把 风头都抢去
了！
嗨
嗨
镰刀菌
各类抗真菌药作用机制及位点
米卡芬净 卡泊芬净
阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合 成
细胞壁 细胞膜
两性霉素B
与细胞膜上的麦角固醇结合， 破坏细胞膜通透性
伏立康唑 伊曲康唑 氟康唑
阻断细胞色素P450的催化下生成 14-α-固醇去甲基酶 阻断麦角醇的合成
伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性 优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类， 而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强
Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.
第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）
达到稳态浓度
给予负荷剂量可在1天内使血浆药物水平接近稳态浓度
静脉给药负荷剂量 首个24小时内 6 mg/kg q12h 口服*给药负荷剂量 首个24小时内 400 mg bid
伏立康唑呈非线性药代动力学特性：可观察到体内药物暴 露量升高的比例超过给药剂量增加的比例
* 体重<40kg的成人口服剂量应减半。 伏立康唑说明书。
伏立康唑说明书。
适应症
侵袭性曲霉菌病 治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症 对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念
珠菌) 由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、
可能威胁生命的感染
伏立康唑说明书。
临床疗效数据
侵袭性曲霉菌病 (IA) • 曲霉菌病全球对照研究
* 体外已对这些药物的相互作用进行了研究，并由此推断临床上也存在药物相互作用。 † 尚未进行这些药物的相互作用研究，上述建议是建立在这些药物的药代动力学特性基础之上的。 ‡ 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 伏立康唑说明书。
药物相互作用：无需调整剂量
伏立康唑与下列药物合用时无需调整剂量 • 甲氰咪胍 • 地高辛 • 茚地那韦 • 大环内酯类抗生素 • 麦考酚酸 • 泼尼松龙 • 雷尼替丁 • 西咪替丁
真菌之美
白念 隐球菌 曲霉菌 毛霉菌
黄曲霉
真菌分类
浅部
真菌病
深部
皮肤、粘膜
指甲、毛发：
如花斑癣、甲真菌病、 口腔念珠菌感染
皮下组织： 孢子丝菌病、着色真菌病、 足菌肿等
原发性： 组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、 类球孢子菌病、孢子丝菌等
继发性： 念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌 病、毛霉病、放线菌、奴卡菌属等
药物相互作用：监测并考虑调整剂量
合用药物
他汀类*
苯二氮卓类*
长春花碱类† 磺脲类† 华发令‡及其它 香豆素类抗凝剂†
合用药物 初始剂量调整
考虑减量 考虑减量
无需调整剂量 无需调整剂量
无需调整剂量
改变合用药物剂量 需要进行有关监测
药物毒性，不良事件 药物毒性，不良事件 药物毒性，不良事件
血糖
凝血酶原时间
蛋白结合率的比较
伏立康唑
58%
氟康唑
11-12%
伊曲康唑 99.8%
两性霉素B 91-95%
卡泊芬净
97%
米卡芬净 85%
棘白菌素类脑脊液中的浓度较低。
不易受血浆蛋白波动的影响
代谢和排泄
伏立康唑80%经肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19、 CYP2C9和CYP3A4代谢
肾脏受损 • 不影响伏立康唑的暴露量 • 无需调整口服剂量 • 肌酐清除率<50mL/min者：推荐口服用药
伏立康唑说明书。
环糊精赋形剂
独特的用于抗真菌药静脉制剂赋型剂 • 硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)
经肾脏排泄 终末半衰期为1.6小时 多剂量给药后无蓄积(肾功能正常者) 肌酐清除率<50mL/min的患者可发生蓄积
• 这些患者应选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊
伏立康唑说明书。
药物相互作用：禁忌症
禁忌合用的药物
原因
特非那定、阿司咪唑、西沙必 利、匹莫齐特、奎尼丁
西罗莫司
伏立康唑可使这些药物的血药浓度升高, 从而导致QTc间期延长，并罕有发生尖 端扭转性室性心动过速
伏立康唑可增加西罗莫司的暴露量
利福平 、卡马西平、苯巴比妥 麦角生物碱类药 利福布丁
* 完全或部分有效病例。 Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
有效率(%)
按不同感染部位和基础疾病分组的临床有效率
60%
55%
50%
40%
34%
30%
20%
10%
0% 肺部感染
43% 13%
肺外感染
有效率(%)
60% 50% 40% 30% 20% 10%
在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存 在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1
Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净 优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞 和分支接合处细胞，而菌丝结构中其 它细胞仍保持活力
卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血 管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1
1. Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012 2. Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000
伊曲康唑 +++ ± +++ +++ + +++ + +
抗真菌药物
伏立康唑 棘白菌素类 两性霉素B
+++
+++
+++
+
+++
++
+++
+++
+++
+++ ++(MIC高) +++
++
+++
++
+++ ++(MIC高) ++
++
++
++
+++
-
+++
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
严重难治性侵袭性念珠菌病 • 作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析
足放线病菌属和镰刀菌属感染 • 汇总的疗效数据
对各种感染类型的有效率
总体有效率*为55% (27/49)
念珠菌血症 播散性念珠菌感染 其它侵袭性念珠菌病
有效率 (n/N) 52% (11/21)
米卡芬净 S S S S S S R R S S S S R R R ?
第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）
微生物
白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌 新型隐球菌
氟康唑 +++
± +++ +++
+++
+ +++
在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性
对曲霉菌具有强大的杀菌活性
临床分离的曲霉菌菌株的MIC90* (菌株数>10的曲霉菌属)
侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果
伏立康唑
4.5
4
3.5
3
2.5
2
2
1.5
11
1 0.5
0.5
0
烟曲霉菌(n=160) 黑曲霉菌(n=16)
Biblioteka Baidu
两性霉素B
2 0.5
黄曲霉菌(n=14)
1100
00
伏立康唑组OLAT
两性霉素B组OLAT
*12周有效率的95%CI指两组患者有效率差值的可信区间。 上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵 袭性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kg q12h，随后4mg/kg q12h，患者接受至少7天静脉给药后贯序口 服伏立康唑200mg q12h；对照组为两性霉素B，1-1.5mg/kg/日，计划疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无 效，可该应其他市售抗真菌药。
4 1
土曲霉菌(n=15)
* 采用NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
卡泊芬净对曲霉菌的作用机制
卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成 分1,3-β-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作 用