伏立康唑作用特点介绍

药物相互作用：监测并考虑调整剂量
合用药物
他汀类*
苯二氮卓类*
长春花碱类† 磺脲类† 华发令‡及其它 香豆素类抗凝剂†
合用药物 初始剂量调整
考虑减量 考虑减量
无需调整剂量 无需调整剂量
无需调整剂量
改变合用药物剂量 需要进行有关监测
药物毒性，不良事件 药物毒性，不良事件 药物毒性，不良事件
血糖
凝血酶原时间
米卡芬净 S S S S S S R R S S S S R R R ?
第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）
微生物
白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌 新型隐球菌
氟康唑 +++
± +++ +++
+++
+ +++
严重难治性侵袭性念珠菌病 • 作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析
足放线病菌属和镰刀菌属感染 • 汇总的疗效数据
对各种感染类型的有效率
总体有效率*为55% (27/49)
念珠菌血症 播散性念珠菌感染 其它侵袭性念珠菌病
有效率 (n/N) 52% (11/21)
微生物
烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 镰刀菌属
足放线病菌： 尖端赛多孢子菌
足放线病菌： 多育赛多孢子菌
伊曲康唑 ++ ++ ++ ±
-
-
抗真菌药物 伏立康唑 棘白菌素类
两性霉素B
+++ +++ +++ ++
+++
++
++
++
++(MIC高)
++
-
Hale Waihona Puke -++
(脂质剂型)
±
±
±
-
±
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
* 体外已对这些药物的相互作用进行了研究，并由此推断临床上也存在药物相互作用。 † 尚未进行这些药物的相互作用研究，上述建议是建立在这些药物的药代动力学特性基础之上的。 ‡ 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 伏立康唑说明书。
药物相互作用：无需调整剂量
伏立康唑与下列药物合用时无需调整剂量 • 甲氰咪胍 • 地高辛 • 茚地那韦 • 大环内酯类抗生素 • 麦考酚酸 • 泼尼松龙 • 雷尼替丁 • 西咪替丁
严重难治性侵袭性念珠菌病 • 作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析
足放线病菌属和镰刀菌属感染 • 汇总的疗效数据
治疗侵袭性曲霉病的疗效显著优于两性霉素B
有效率*(%) (病例数)
6600
53% (76/144)
5500
4400
31% (42/133)
3300
P <0.0001
2200
在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存 在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1
Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净 优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞 和分支接合处细胞，而菌丝结构中其 它细胞仍保持活力
卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血 管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1
1. Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012 2. Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000
* 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 † 体重<40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mg bid。 伏立康唑说明书。
药物相互作用：调整剂量和监测
合用药物
他克莫司*† 环孢素*† 奥美拉唑†
减少合用药物剂量
监测
剂量减至1/3
他克莫司浓度
剂量减半
环孢素浓度
剂量减半
不适用
* 停用伏立康唑时， 应频繁监测环孢素或他克莫司的浓度，必要时可增加用药剂量。 † 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 伏立康唑说明书。
氟康唑 S S S
SDD-R R S S R R R R R R R R -
伊曲康唑 S S S
SDD-R SDD-R
S S S S S S S R R R -
伏立康唑 S S S
SDD-R S S S S S S S S R S S -
卡泊芬净 S S
S to R S S S R R S S S S R R R ?
伊曲康唑 +++ ± +++ +++ + +++ + +
抗真菌药物
伏立康唑 棘白菌素类 两性霉素B
+++
+++
+++
+
+++
++
+++
+++
+++
+++ ++(MIC高) +++
++
+++
++
+++ ++(MIC高) ++
++
++
++
+++
-
+++
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性
对曲霉菌具有强大的杀菌活性
临床分离的曲霉菌菌株的MIC90* (菌株数>10的曲霉菌属)
侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果
伏立康唑
4.5
4
3.5
3
2.5
2
2
1.5
11
1 0.5
0.5
0
烟曲霉菌(n=160) 黑曲霉菌(n=16)
两性霉素B
2 0.5
黄曲霉菌(n=14)
• 这些患者应选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊
伏立康唑说明书。
药物相互作用：禁忌症
禁忌合用的药物
原因
特非那定、阿司咪唑、西沙必 利、匹莫齐特、奎尼丁
西罗莫司
伏立康唑可使这些药物的血药浓度升高, 从而导致QTc间期延长，并罕有发生尖 端扭转性室性心动过速
伏立康唑可增加西罗莫司的暴露量
利福平 、卡马西平、苯巴比妥 麦角生物碱类药 利福布丁
蛋白结合率的比较
伏立康唑
58%
氟康唑
11-12%
伊曲康唑 99.8%
两性霉素B 91-95%
卡泊芬净
97%
米卡芬净 85%
棘白菌素类脑脊液中的浓度较低。
不易受血浆蛋白波动的影响
代谢和排泄
伏立康唑80%经肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19、 CYP2C9和CYP3A4代谢
玻璃体： 38%
房水： 53%
分布和渗透性
脑组织： 200%-300%
肺泡/上皮衬液： 平均1100%
脑脊液：
22%-100%
可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4.6L/Kg 血浆蛋白结合率约为58%
1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Hariprasad SM et al. Arch Ophthamol. 2004; 122: 42–47. 3.Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003; 37: 728-732. 4.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880 5.伏立康唑产品说明书。
* 完全或部分有效病例。 Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
有效率(%)
按不同感染部位和基础疾病分组的临床有效率
60%
55%
50%
40%
34%
30%
20%
10%
0% 肺部感染
43% 13%
肺外感染
有效率(%)
60% 50% 40% 30% 20% 10%
这些药物可减少伏立康唑的暴露量
伏立康唑可升高此类药物的血药浓度
伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁 的血药浓度则显著增高
伏立康唑说明书。
药物相互作用：双向作用
除非经权衡后利大于弊，否则应尽量避免伏立康唑与 苯妥英合用
药物
苯妥英*
推荐剂量(体重40 kg)
监测
增加伏立康唑维持剂量至： 静脉滴注5mg/kg，或 苯妥英血清浓度 口服：400mg†，bid
1100
00
伏立康唑组OLAT
两性霉素B组OLAT
*12周有效率的95%CI指两组患者有效率差值的可信区间。 上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵 袭性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kg q12h，随后4mg/kg q12h，患者接受至少7天静脉给药后贯序口 服伏立康唑200mg q12h；对照组为两性霉素B，1-1.5mg/kg/日，计划疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无 效，可该应其他市售抗真菌药。
0%
51% 32%
中性粒细胞减少
54% 32%
非中性粒细胞减少
伏立康唑 两性霉素B
有效率(%)
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
确诊曲菌病的治疗推荐—美国三大真菌管理指南
临床疗效数据
侵袭性曲霉菌病 (IA) • 曲霉菌病全球对照研究
伏立康唑说明书。
适应症
侵袭性曲霉菌病 治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症 对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念
珠菌) 由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、
可能威胁生命的感染
伏立康唑说明书。
临床疗效数据
侵袭性曲霉菌病 (IA) • 曲霉菌病全球对照研究
麦角醇
羊毛甾醇 DNA合成
核酸合成
蛋白质合成 RNA合成
5-FC 阻止DNA和蛋白质的合成
真菌 白念 热带念 近平滑念 光滑念 克柔念 葡萄牙念 隐球菌 组织胞浆菌 烟曲霉 黄曲霉 黑曲霉 土曲霉 毛霉菌 镰刀菌 足放线菌 肺孢子菌
各种抗真菌药物的抗菌谱
两性霉素B S S S S-I S-I
S-R S S S S S R S s R -
4 1
土曲霉菌(n=15)
* 采用NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
卡泊芬净对曲霉菌的作用机制
卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成 分1,3-β-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作 用
达到稳态浓度
给予负荷剂量可在1天内使血浆药物水平接近稳态浓度
静脉给药负荷剂量 首个24小时内 6 mg/kg q12h 口服*给药负荷剂量 首个24小时内 400 mg bid
伏立康唑呈非线性药代动力学特性：可观察到体内药物暴 露量升高的比例超过给药剂量增加的比例
* 体重<40kg的成人口服剂量应减半。 伏立康唑说明书。
• CYP2C19表现出基因多态性
半衰期为6h 多数为存在于血液循环中的N-氧化代谢产物，以及一
些微量代谢产物
• N-氧化代谢产物对疗效无影响
<2%的药物以原形从尿液中排出
伏立康唑说明书。
特殊人群的药代动力学
慢性肝脏受损 • 药物暴露量增加 • 轻、中度肝硬化患者剂量减半 • 尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据
继发性真菌感染主要的参与者
哼， 你们把 风头都抢去
了！
嗨
嗨
镰刀菌
各类抗真菌药作用机制及位点
米卡芬净 卡泊芬净
阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合 成
细胞壁 细胞膜
两性霉素B
与细胞膜上的麦角固醇结合， 破坏细胞膜通透性
伏立康唑 伊曲康唑 氟康唑
阻断细胞色素P450的催化下生成 14-α-固醇去甲基酶 阻断麦角醇的合成
伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性 优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类， 而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强
Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.
第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）
真菌之美
白念 隐球菌 曲霉菌 毛霉菌
黄曲霉
真菌分类
浅部
真菌病
深部
皮肤、粘膜
指甲、毛发：
如花斑癣、甲真菌病、 口腔念珠菌感染
皮下组织： 孢子丝菌病、着色真菌病、 足菌肿等
原发性： 组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、 类球孢子菌病、孢子丝菌等
继发性： 念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌 病、毛霉病、放线菌、奴卡菌属等
肾脏受损 • 不影响伏立康唑的暴露量 • 无需调整口服剂量 • 肌酐清除率<50mL/min者：推荐口服用药
伏立康唑说明书。
环糊精赋形剂
独特的用于抗真菌药静脉制剂赋型剂 • 硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)
经肾脏排泄 终末半衰期为1.6小时 多剂量给药后无蓄积(肾功能正常者) 肌酐清除率<50mL/min的患者可发生蓄积