药物合成第八章合成设计原理
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出路： 走一条适合中国国情的创新药物研究开发道路，大力
提倡“Me-too”新药研究，以天然产物为先导化合物的 半合成新药、以天然产物为模板并通过计算机辅助的全新 药物等；加强“产-学-研”有机结合，尽快实现我国医药 产业的跨越性发展。
药物合成反应
药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节， 本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。 计划安排：
理论课每章3-4节，4节习题课或机动课
实验课：安排2天4个实验，9学时/天 实验一：5-硝基香兰素的合成 实验二：对乙酰氨基酚的制备 实验三：甲基硫氧嘧啶的制备 实验四：冰片和异冰片的制备
《药物合成反应》课程的教学目的： （1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机 合成反应和合成设计原理。 （2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和 独立解决问题的能力。
划，对人类全部基因（30亿对碱基对，约14万个基因）的 排序问题在2000年6月30日完成，提前5年完成测定，人类 进入了后基因计划时代。基因组信息在疾病的基因诊断及 治疗、揭示发病机制以及基因药物开发等方面有潜在的应 用价值。
五、 DNA芯片的发展 是将大量特定序列的寡聚核苷酸（DNA探针）有序
地固化在硅或玻璃等材料载体上，使其能与靶基因进行互 补杂交形成DNA探针池，对遗传物质分子进行探测。具有 非常高效、快速的特点，是一次重大的创新和飞跃。在今 后科学探索、医学诊断、药物研究等方面产生重大影响。
（（二4））与、“自a由n 基”合,“成d子n —”—-合称成为子“形r-成合碳成杂子原”子键的，具有正、 负 （电三荷）的、杂周原环子反，应称合为成“子a —0 ”—,“称为d 0“”e--合合成成子子”。
表8-1 不同类型合成子及其等价试剂
合成子类型
d-合成子 d0 d1 d2 d3 Rd
a-合成子 a0 a1 a2 a3
Corey,E.J.合成了100多种难以合成的化合物，1967 年首先创立有机合成设计理论，提出反向合成与合成子切断法， 对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成设计 作出较大的贡献，获得1990年诺贝尔化学奖。
此外， Barton、Johnson、Kuehne、 Robinson、 Stork、 Trost、Wenkert等在合成策略、骨架建立、官 能团转化和选择性控制等方面的研究也取得卓越成就。
三、分子克隆技术的发展 分子克隆技术是20世纪伟大的科学发明，对医药卫
生等领域产生深远的影响，给制药工业带来了新的生机， 采用克隆技术可以使紧缺昂贵药物的产量大大提高、成本 大大降低，为医疗和诊断提供分子药物（如激素、抗体或 酶等）以及分子检测手段（如DNA探针）。
四、人类基因组计划的发展 1990年开始的包括中国在内的6个国家参加的研究计
（1）合成设计思维方式与实际合成方向相反
通常由 “靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维， 用“ ” 表示，称为“ 变换 ”（transform）；并且在原 料或中间体下面注明合成反应的主要条件。
有机合成反应用“ ” 表示，称为 “ 合成 ”（ synthesis ）
如：靶份子
中间体1
中间体2
三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科
是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并 将思路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。
化学家R.B.Woodward(1956) 说过：“有机合成 工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺 术”。艺术性——装配复杂分子的简练性、正确性和 巧妙性。Woodward,R.B.合成数十个复杂天然产物， 获得1965年的诺贝尔化学奖。
合成子
试剂和反应条件
逆向 重排
O NH
OH N
retro-Beckmann transform (1) H2SO4 / 加热
4、逆向官能团互换
不改变靶分子骨架，只变换官能团的性质或位置；包括三种
Antithetical functional group interconversion Antithetical functional group addition Antithetical functional group removal
第八章 主要内容 1、合成设计逻辑学 2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计
第一节 合成设计逻辑学
合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如 何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
一、常用术语
1、靶分子（target molecule）及其变换
靶分子：所需合成的有机分子——终产物或合成中间体
试剂和反应条件
逆向 官能团 互换
H3C
FGI
O CH3
OH
H3C
CH3 (1)CrO3 / H2SO4 / Me2CO
CH3
SS
H3C
CH3 (2) Hg2SO4 / CH3CN
H3C
H
(3) Hg2SO4 / aq. H2SO4
表8-3 变换类型
逆向
O
官能团
添加
H3C
FGA H3C
逆向官能团互换
逆向 双基 团 切断
(r)
～O OH
(r)
(r) O
OH (r)
COOEt COOEt
均裂 retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2O 方式
靶分子
合成子 = 试剂和反应条件
逆向 电环 切断
e COOMe
e
e COOMe e
e CH2
+
eCH2
2、合成子及其等价试剂 “合成子”（synthon）——组成靶分子或中间体骨架的各个单元 结构的活性形式。 有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子 形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂” （equivalent reagent）
也可用“分子片段”（ molecule piece）表示，现在常用合成切块 (building block)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。
试剂和反应条件
逆向 双基 团 切断
CH3
H3C ( d ) O
～ H3C
OH
(a)
H3C
H3C CH3
-
H3CLeabharlann BaiduO
+
H3C ＋ H
OH
H3C
CH3
H3C OLi
+
CH3CHO
异裂 方式 retro-Grignard transform (1) 0℃，THF;（2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
试剂和反应条件
靶分子
试剂和反应条件
O COOH
H3C H3C O
H3C H3C
(1)H+ / 加热 (2) H2 / Pd-C / EtOH
表8-3 变换类型
逆向官能团互换
靶分子
试剂和反应条件
逆向
O
官能团
OH
除去
H3C
FGR
H3C
H3C H3C O
(1)LDA/THF/-25 ℃
(2)O2/-25℃ (3)I-/H2O
《药物合成反应》课程的重点： （1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。 （2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。
《药物合成反应》课程的主要内容： 前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原 反应；第八章为合成设计原理
第八章 合成设计原理 （Principle of synthesis design）
表8-2 逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 单基 团 切断
(a)
～ H3C OH
H3C ( d )
H3C ＋ OH
H
+
-C2H5
CH3CHO
+
C2H5MgBr
retro-Grignard transform (1) 0℃，THF； （2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
（一）、离子合成子 离子合成子可分为：
（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)
在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与 官能 团的相对位置。
（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“ a1 ”,“ d1 ”-合 成子。 （2）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为 “ a2 ”,“ d2 ”-合 成子。 （3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子” （alkylation synthon） ，用 Ra- 或Rd-合成子表示。
一、合成设计的概念： 已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟
采用的方法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效 的合成路线。
二、合成设计的思想方法、原理 属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的
归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研 究结果的创造性思维方式。 随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的 有机反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机 分子的全合成已经有很大的进展。
—
3、逆向切断、逆向连接和逆向重排——参考P418-419 （1）逆向切断（antithetical disconnection）简称“ dis ” （2）逆向连接（ antithetical connection ）简称“ con ” （3）逆向重排（ antithetical rearrangement ）简称“ rearr ”
药物合成研究的新方法和新技术
一、 手性药物和手性药理学的发展 通过拆分、化学计量不对称合成、不对称催化氢化、光
学拆分、天然化合物的修饰等手段提高药物活性、降低毒 性、合成新的手性药物。
反应停
O
O
O
N
N
H OO
S-Thalidomide 致畸药
N
O
N H OO
R-Thalidomide
止吐药
CH3 N
( FGI ) ( FGA ) ( FGR )
变换的目的：
（1）将靶分子变换为容易合成的前体化合物（变换靶分子， alternative target molecule）。 （2）为了逆向切断、连接和重排而变换必要的官能团。 （3）添加基团，提高化学、区域和立体选择性。
表8-3 变换类型
逆向官能团互换 靶分子
六、反义核苷酸的发展 反义核苷酸作为一种高度选择性和低毒性的基因治
疗药物，通过阻止蛋白质合成而作用，越来越受重视。 ISIS公司已经研究开发了其先导产品福来韦森 （fomivirsen,Vitravene），1998年在美国上市，用于爱 滋病的治疗。
七、计算机辅助药物设计的发展 计算机辅助药物设计是化学、生物学、数学、物
中间体3
（主要反应条件1） （主要反应条件2）
……..
原料
例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1） 合成设计
Br
CH3
Br
N
N
CH3
Br
CN + X
CH3 N
N
CH3
( NaNH2 / Liq.NH3 )
CN
N
N CH3
CH3
Br
CN
+ Cl
N
( NaNH2 / Liq.NH3 )
Ra
例子
MeS -CN -CH2CHO -C CNH2 Me+PMe2 Me2C+OH + CH2COMe +CH2CH=COOR
Me+
等价试剂
MeSH
KCN
CH3CHO LiC CNH2 MeLi
Me2PCl Me2CO BrCH2COMe CH2=CHCOO R MeS+ Br
官能团
SH CN CHO NH2 — Me2P C=O C=O COOR
COOMe e e COOMe
retro-Diels-Alder transform (1) PhH / 加热 / hydroquinone
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 连接
CHO CHO
(1) O3 / Me2S / CH2Cl,-78℃
retro-ozonation transform
靶分子
理学以及计算机科学的交叉产物，是社会对医药的需求 推动下发展起来的，已经成为国际上十分活跃的科学研 究领域。
八、陈凯先院士预言
现代医学产业将成为21世纪我国的支柱产业和新的经 济增长点之一。 面临的严峻形势：
全球的药物销售总额为2.2千亿（97年）、3~4千亿 （2000年）、6千亿美元（2010年预测）——21世纪的经 济增长点。医药产业缺乏自己的知识产权、97%的药物是 仿制品，中药的出口额在国际市场所占的份额不足5%。
MeOC
COMe
Me2HC CN
MeOC
COMe
NC CHMe2
(S)-异搏定 抗心绞痛， COMe 抗心率不齐
COMe
CH3
N
(R)-异搏定
COMe 抗肿瘤
COMe
二、组合化学的发展 80年代初提出，即对含有数十万乃至数十亿个化合
物的化学库进行同步合成和筛选，称之组合化学。已经成 为化学、药物合成和材料科学研究热点。
提倡“Me-too”新药研究，以天然产物为先导化合物的 半合成新药、以天然产物为模板并通过计算机辅助的全新 药物等；加强“产-学-研”有机结合，尽快实现我国医药 产业的跨越性发展。
药物合成反应
药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节， 本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。 计划安排：
理论课每章3-4节，4节习题课或机动课
实验课：安排2天4个实验，9学时/天 实验一：5-硝基香兰素的合成 实验二：对乙酰氨基酚的制备 实验三：甲基硫氧嘧啶的制备 实验四：冰片和异冰片的制备
《药物合成反应》课程的教学目的： （1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机 合成反应和合成设计原理。 （2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和 独立解决问题的能力。
划，对人类全部基因（30亿对碱基对，约14万个基因）的 排序问题在2000年6月30日完成，提前5年完成测定，人类 进入了后基因计划时代。基因组信息在疾病的基因诊断及 治疗、揭示发病机制以及基因药物开发等方面有潜在的应 用价值。
五、 DNA芯片的发展 是将大量特定序列的寡聚核苷酸（DNA探针）有序
地固化在硅或玻璃等材料载体上，使其能与靶基因进行互 补杂交形成DNA探针池，对遗传物质分子进行探测。具有 非常高效、快速的特点，是一次重大的创新和飞跃。在今 后科学探索、医学诊断、药物研究等方面产生重大影响。
（（二4））与、“自a由n 基”合,“成d子n —”—-合称成为子“形r-成合碳成杂子原”子键的，具有正、 负 （电三荷）的、杂周原环子反，应称合为成“子a —0 ”—,“称为d 0“”e--合合成成子子”。
表8-1 不同类型合成子及其等价试剂
合成子类型
d-合成子 d0 d1 d2 d3 Rd
a-合成子 a0 a1 a2 a3
Corey,E.J.合成了100多种难以合成的化合物，1967 年首先创立有机合成设计理论，提出反向合成与合成子切断法， 对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成设计 作出较大的贡献，获得1990年诺贝尔化学奖。
此外， Barton、Johnson、Kuehne、 Robinson、 Stork、 Trost、Wenkert等在合成策略、骨架建立、官 能团转化和选择性控制等方面的研究也取得卓越成就。
三、分子克隆技术的发展 分子克隆技术是20世纪伟大的科学发明，对医药卫
生等领域产生深远的影响，给制药工业带来了新的生机， 采用克隆技术可以使紧缺昂贵药物的产量大大提高、成本 大大降低，为医疗和诊断提供分子药物（如激素、抗体或 酶等）以及分子检测手段（如DNA探针）。
四、人类基因组计划的发展 1990年开始的包括中国在内的6个国家参加的研究计
（1）合成设计思维方式与实际合成方向相反
通常由 “靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维， 用“ ” 表示，称为“ 变换 ”（transform）；并且在原 料或中间体下面注明合成反应的主要条件。
有机合成反应用“ ” 表示，称为 “ 合成 ”（ synthesis ）
如：靶份子
中间体1
中间体2
三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科
是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并 将思路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。
化学家R.B.Woodward(1956) 说过：“有机合成 工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺 术”。艺术性——装配复杂分子的简练性、正确性和 巧妙性。Woodward,R.B.合成数十个复杂天然产物， 获得1965年的诺贝尔化学奖。
合成子
试剂和反应条件
逆向 重排
O NH
OH N
retro-Beckmann transform (1) H2SO4 / 加热
4、逆向官能团互换
不改变靶分子骨架，只变换官能团的性质或位置；包括三种
Antithetical functional group interconversion Antithetical functional group addition Antithetical functional group removal
第八章 主要内容 1、合成设计逻辑学 2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计
第一节 合成设计逻辑学
合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如 何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
一、常用术语
1、靶分子（target molecule）及其变换
靶分子：所需合成的有机分子——终产物或合成中间体
试剂和反应条件
逆向 官能团 互换
H3C
FGI
O CH3
OH
H3C
CH3 (1)CrO3 / H2SO4 / Me2CO
CH3
SS
H3C
CH3 (2) Hg2SO4 / CH3CN
H3C
H
(3) Hg2SO4 / aq. H2SO4
表8-3 变换类型
逆向
O
官能团
添加
H3C
FGA H3C
逆向官能团互换
逆向 双基 团 切断
(r)
～O OH
(r)
(r) O
OH (r)
COOEt COOEt
均裂 retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2O 方式
靶分子
合成子 = 试剂和反应条件
逆向 电环 切断
e COOMe
e
e COOMe e
e CH2
+
eCH2
2、合成子及其等价试剂 “合成子”（synthon）——组成靶分子或中间体骨架的各个单元 结构的活性形式。 有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子 形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂” （equivalent reagent）
也可用“分子片段”（ molecule piece）表示，现在常用合成切块 (building block)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。
试剂和反应条件
逆向 双基 团 切断
CH3
H3C ( d ) O
～ H3C
OH
(a)
H3C
H3C CH3
-
H3CLeabharlann BaiduO
+
H3C ＋ H
OH
H3C
CH3
H3C OLi
+
CH3CHO
异裂 方式 retro-Grignard transform (1) 0℃，THF;（2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
试剂和反应条件
靶分子
试剂和反应条件
O COOH
H3C H3C O
H3C H3C
(1)H+ / 加热 (2) H2 / Pd-C / EtOH
表8-3 变换类型
逆向官能团互换
靶分子
试剂和反应条件
逆向
O
官能团
OH
除去
H3C
FGR
H3C
H3C H3C O
(1)LDA/THF/-25 ℃
(2)O2/-25℃ (3)I-/H2O
《药物合成反应》课程的重点： （1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。 （2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。
《药物合成反应》课程的主要内容： 前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原 反应；第八章为合成设计原理
第八章 合成设计原理 （Principle of synthesis design）
表8-2 逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 单基 团 切断
(a)
～ H3C OH
H3C ( d )
H3C ＋ OH
H
+
-C2H5
CH3CHO
+
C2H5MgBr
retro-Grignard transform (1) 0℃，THF； （2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
（一）、离子合成子 离子合成子可分为：
（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)
在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与 官能 团的相对位置。
（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“ a1 ”,“ d1 ”-合 成子。 （2）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为 “ a2 ”,“ d2 ”-合 成子。 （3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子” （alkylation synthon） ，用 Ra- 或Rd-合成子表示。
一、合成设计的概念： 已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟
采用的方法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效 的合成路线。
二、合成设计的思想方法、原理 属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的
归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研 究结果的创造性思维方式。 随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的 有机反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机 分子的全合成已经有很大的进展。
—
3、逆向切断、逆向连接和逆向重排——参考P418-419 （1）逆向切断（antithetical disconnection）简称“ dis ” （2）逆向连接（ antithetical connection ）简称“ con ” （3）逆向重排（ antithetical rearrangement ）简称“ rearr ”
药物合成研究的新方法和新技术
一、 手性药物和手性药理学的发展 通过拆分、化学计量不对称合成、不对称催化氢化、光
学拆分、天然化合物的修饰等手段提高药物活性、降低毒 性、合成新的手性药物。
反应停
O
O
O
N
N
H OO
S-Thalidomide 致畸药
N
O
N H OO
R-Thalidomide
止吐药
CH3 N
( FGI ) ( FGA ) ( FGR )
变换的目的：
（1）将靶分子变换为容易合成的前体化合物（变换靶分子， alternative target molecule）。 （2）为了逆向切断、连接和重排而变换必要的官能团。 （3）添加基团，提高化学、区域和立体选择性。
表8-3 变换类型
逆向官能团互换 靶分子
六、反义核苷酸的发展 反义核苷酸作为一种高度选择性和低毒性的基因治
疗药物，通过阻止蛋白质合成而作用，越来越受重视。 ISIS公司已经研究开发了其先导产品福来韦森 （fomivirsen,Vitravene），1998年在美国上市，用于爱 滋病的治疗。
七、计算机辅助药物设计的发展 计算机辅助药物设计是化学、生物学、数学、物
中间体3
（主要反应条件1） （主要反应条件2）
……..
原料
例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1） 合成设计
Br
CH3
Br
N
N
CH3
Br
CN + X
CH3 N
N
CH3
( NaNH2 / Liq.NH3 )
CN
N
N CH3
CH3
Br
CN
+ Cl
N
( NaNH2 / Liq.NH3 )
Ra
例子
MeS -CN -CH2CHO -C CNH2 Me+PMe2 Me2C+OH + CH2COMe +CH2CH=COOR
Me+
等价试剂
MeSH
KCN
CH3CHO LiC CNH2 MeLi
Me2PCl Me2CO BrCH2COMe CH2=CHCOO R MeS+ Br
官能团
SH CN CHO NH2 — Me2P C=O C=O COOR
COOMe e e COOMe
retro-Diels-Alder transform (1) PhH / 加热 / hydroquinone
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 连接
CHO CHO
(1) O3 / Me2S / CH2Cl,-78℃
retro-ozonation transform
靶分子
理学以及计算机科学的交叉产物，是社会对医药的需求 推动下发展起来的，已经成为国际上十分活跃的科学研 究领域。
八、陈凯先院士预言
现代医学产业将成为21世纪我国的支柱产业和新的经 济增长点之一。 面临的严峻形势：
全球的药物销售总额为2.2千亿（97年）、3~4千亿 （2000年）、6千亿美元（2010年预测）——21世纪的经 济增长点。医药产业缺乏自己的知识产权、97%的药物是 仿制品，中药的出口额在国际市场所占的份额不足5%。
MeOC
COMe
Me2HC CN
MeOC
COMe
NC CHMe2
(S)-异搏定 抗心绞痛， COMe 抗心率不齐
COMe
CH3
N
(R)-异搏定
COMe 抗肿瘤
COMe
二、组合化学的发展 80年代初提出，即对含有数十万乃至数十亿个化合
物的化学库进行同步合成和筛选，称之组合化学。已经成 为化学、药物合成和材料科学研究热点。