DNA甲基化对转录的影响概述
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• 2.DNA甲基化在真核生物中,是一种非常重要的表观遗传修 饰, 能影响染色质的结构，参与基因表达调控、 基因印记、 转座子沉默、 X 染色体失活以及癌症发生等重要生物学过 程。
• 3.DNA甲基化特点：可遗传的；是基因表达的改变；没有 DNA序列的变化。
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二.DNA甲基化的分布
• DNA甲基化在生物体内的分布并不是随机的，而是呈现一 定的规律性 ，在基因5´、3´侧翼区以及基因内部 DNA 甲 基化分布，除了一些转录沉默的基因5´端甲基化程度较高 以外，大多数基因的5´和3´侧翼区，DNA甲基化程度较低， 而在基因内部的甲基化程度较高。
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• 2.第二种甲基化转录抑制 的机制是通过在甲基化 DNA结合上特异的转录 阻遏物,或称为甲基-CpG 结合蛋白,而起作用的。 这种蛋白质 都能特异性 结合甲基化CpG位点而 发挥其转录抑 制作用 。 已经鉴定了两种这样的转 录阻遏物， 即 MeCP-1 和 MeCP-2(甲基胞嘧啶 结合蛋白1和2) 。
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三.DNA甲基化对转录的影响
• 在抑制基因转录过程中,DNA甲基化主要发生在基因启动子 DNACpG位点，其抑制基因转录机制可能与下列 3个因素有 关:
• (1)甲基化的DNA直接阻碍转录因子结合DNA； • (2)CpG甲基结合蛋白(methyl-CpG-bindingproteins , MBPs)
结合到甲基化CpG位点,与其他转录复合抑制因子相互作用或 募集组蛋白修饰酶形成异染色质结构； • (3)DNMT与组蛋白修饰相互作用，形成静止染色质结构。
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1.第一种机制是DNA甲基化直接干扰特异转录因子与各自启 子的识别位置结合。几种转录因子，如AP22、 C2Myc/Myn、CAREB、E2F和NF-κB，能识别含CpG残 基的序列，当CpG残基上的C被甲基化后，结合作用即被 抑制。相反，其他一些转录因子(如SP1和CTF)对结合位 置上的甲基化不敏感，还有许多因子在DNA上的结合位点 上不含CpG二核苷酸，DNA甲基化对这些转录因子基本不 起抑制作用。
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四.DNA甲基化的展望
• 关于DNA 甲基化和转录沉默的一个重要的问题是甲基化 是否是主要的控制机制或基因活力改变的伴随作用 。在 一些稀少 CpG核苷酸基因例子中，甲基化的丢失发生在 转录活化后 。相反，在其他体系中却发现 ，尽管有最适 核转录状态 ，包括 DNase Ⅰ敏感的染色质 ，转录也能被 CpG 甲基化作用强烈的抑制。似乎可以认为，甲基化特 别是富含 CpG基因的甲基化 ，可能起着一个类似水闸作 用的调节机制 ， 这个机制可能发生在其他的关闭基因事 件之前或之后。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
• 3.第三种甲基化抑制机制是通过影响染色质结构。用显微 注射法将一些甲基和非甲基基因模板注入细胞核的实验表 明, 甲基化抑制转录仅在染色质组装后。甚至一个很强的 转录活化子 GAL4-VP16 , 也不能抵消由于 DNA 甲基化作 用诱导的染色质失活状态产生的效果 。另外 ,除了稳定失 活状态外, 甲基化也能通过阻止转录因子的进入防止染色 质的活化 。
内容
1.DNA甲基化的概念 2.DNA甲基化的分布 2.DNA甲基化对转录的影响 3.DNA甲基化的展望
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一.DNA甲基化的概念和分布
• 1.DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的(DMNT）催化作 用下，DNA的CG两个核苷酸中的胞嘧啶被选择性地添加 甲基，形成5-甲基胞嘧啶（5-mC），这常见于基因的5´CG-3´序列。
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• 2.DNA甲基化在真核生物中,是一种非常重要的表观遗传修 饰, 能影响染色质的结构，参与基因表达调控、 基因印记、 转座子沉默、 X 染色体失活以及癌症发生等重要生物学过 程。
• 3.DNA甲基化特点：可遗传的；是基因表达的改变；没有 DNA序列的变化。
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二.DNA甲基化的分布
• DNA甲基化在生物体内的分布并不是随机的，而是呈现一 定的规律性 ，在基因5´、3´侧翼区以及基因内部 DNA 甲 基化分布，除了一些转录沉默的基因5´端甲基化程度较高 以外，大多数基因的5´和3´侧翼区，DNA甲基化程度较低， 而在基因内部的甲基化程度较高。
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• 2.第二种甲基化转录抑制 的机制是通过在甲基化 DNA结合上特异的转录 阻遏物,或称为甲基-CpG 结合蛋白,而起作用的。 这种蛋白质 都能特异性 结合甲基化CpG位点而 发挥其转录抑 制作用 。 已经鉴定了两种这样的转 录阻遏物， 即 MeCP-1 和 MeCP-2(甲基胞嘧啶 结合蛋白1和2) 。
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三.DNA甲基化对转录的影响
• 在抑制基因转录过程中,DNA甲基化主要发生在基因启动子 DNACpG位点，其抑制基因转录机制可能与下列 3个因素有 关:
• (1)甲基化的DNA直接阻碍转录因子结合DNA； • (2)CpG甲基结合蛋白(methyl-CpG-bindingproteins , MBPs)
结合到甲基化CpG位点,与其他转录复合抑制因子相互作用或 募集组蛋白修饰酶形成异染色质结构； • (3)DNMT与组蛋白修饰相互作用，形成静止染色质结构。
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1.第一种机制是DNA甲基化直接干扰特异转录因子与各自启 子的识别位置结合。几种转录因子，如AP22、 C2Myc/Myn、CAREB、E2F和NF-κB，能识别含CpG残 基的序列，当CpG残基上的C被甲基化后，结合作用即被 抑制。相反，其他一些转录因子(如SP1和CTF)对结合位 置上的甲基化不敏感，还有许多因子在DNA上的结合位点 上不含CpG二核苷酸，DNA甲基化对这些转录因子基本不 起抑制作用。
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四.DNA甲基化的展望
• 关于DNA 甲基化和转录沉默的一个重要的问题是甲基化 是否是主要的控制机制或基因活力改变的伴随作用 。在 一些稀少 CpG核苷酸基因例子中，甲基化的丢失发生在 转录活化后 。相反，在其他体系中却发现 ，尽管有最适 核转录状态 ，包括 DNase Ⅰ敏感的染色质 ，转录也能被 CpG 甲基化作用强烈的抑制。似乎可以认为，甲基化特 别是富含 CpG基因的甲基化 ，可能起着一个类似水闸作 用的调节机制 ， 这个机制可能发生在其他的关闭基因事 件之前或之后。
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• 3.第三种甲基化抑制机制是通过影响染色质结构。用显微 注射法将一些甲基和非甲基基因模板注入细胞核的实验表 明, 甲基化抑制转录仅在染色质组装后。甚至一个很强的 转录活化子 GAL4-VP16 , 也不能抵消由于 DNA 甲基化作 用诱导的染色质失活状态产生的效果 。另外 ,除了稳定失 活状态外, 甲基化也能通过阻止转录因子的进入防止染色 质的活化 。
内容
1.DNA甲基化的概念 2.DNA甲基化的分布 2.DNA甲基化对转录的影响 3.DNA甲基化的展望
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一.DNA甲基化的概念和分布
• 1.DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的(DMNT）催化作 用下，DNA的CG两个核苷酸中的胞嘧啶被选择性地添加 甲基，形成5-甲基胞嘧啶（5-mC），这常见于基因的5´CG-3´序列。