2013 强直性脊柱炎-生物制剂使用篇

恩利加拿大 E加拿大 恩利澳大利亚 E澳大利亚
￥858 ￥1,072 ￥1,324 ￥2,400 ￥881 ￥1,204 ￥1,244
•
TNF拮抗剂-融合蛋白
– –
依那西普（益赛普 、恩利 、强克 ）(etanercept) 益赛普2005年在中国第一个上市
•
TNF拮抗剂-单克隆抗体
– –
英夫利昔单抗（类克 ）（infliximab) 阿达木单抗（修美乐 -国内未批准此适应症）（ Adalimumab ）
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肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂
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生物制剂 TNF拮抗剂进行治疗时
• 处理建议：
– 结核感染：
进行依那西普治疗前进行结核筛查 活动性结核病患者应先介绍标准抗结核治疗，根据病情控制情 况及结核病专家医生的评估意见，权衡利弊，谨慎使用依那西 普进行治疗
– 肝炎病毒感染：
对非活动性HBsAg携带者及隐匿性HBV携带者，应用依那西 普前或在应用过程中，加用抗HBV治疗能有效预防HBV复制和 再激活 急性病毒性肝炎患者禁用依那西普
– 疗效：抑制炎症，快速消除关节红、肿、热、痛，改善关节功能 – 副作用：撤药后很快复发，肾毒性、抗凝作用、肝毒性、心血管副反应等
• 肾上腺糖皮质激素
– 疗效：迅速有效控制滑膜炎，缓解症状 – 副作用：不能阻止骨破坏，易引起：免疫、内分泌、心血管、胃肠道、肌肉骨骼 、皮肤等系统阻止不良反应
• 改善病情抗风湿（DMARDs）
– 不通过消化道，对肝脏毒性小
• 注射使用，每周25mg/2次，皮下注射
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益赛普－作用机理
益赛普竞争性地结合TNF，阻断免疫细胞的信号传递， 从而抑制TNF活性，调节炎症反应过程
激活 抑制
益赛普
信号
无信号
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大样本研究证实安全性良好
• 大型上市后药物安全性监测研 究 • 纳入2041例患者, 1388例 RA(68%), 421例AS (21%) • 平均疗程:100天; 25例(1.2%) 用药>360天 • 未观察到严重不良事件、死亡 、结核病和恶性肿瘤 • 总感染发生率为2.4%, 最常见 为上感(0.6%)
• 安全性高，耐受性好，结核发生率低 • 中国第一个TNF拮抗剂，历经最多中国临床验证
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益赛普的特点
• 靶向治疗，针对性强：
– 可溶性TNF受体，阻断TNF作用 – 起效快，1-2周起效，晨僵、关节痛改善，血沉下降，疲倦乏力改善 – 长期使用可保护骨关节
• 全人蛋白，耐受性好：
– 不良反应少，程度轻
2013年 强直性脊柱炎健康讲堂 -生物制剂使用篇
主要内容
• 疾病知识及诊断简介
• 生物制剂使用介绍
P3-P23
P24-P55
• 病例分享
• 益友俱乐部介绍
P56-P61
P62-P73
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AS疾病知识简介
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强直性脊柱炎的定义
• 强直性脊柱炎是一种慢性炎性疾病，主要侵犯脊柱和骶髂关节， 以脊柱炎及骶髂关节炎为标志。 • 强直性脊柱炎英文简称：AS （Ankylosing spondylitis）
• 可显著缓解AS临床症状和体征，同时获得临床及放射学缓解 • 近期可控制症状，远期可改善关节结构及功能
• TNF拮抗剂起效快, 停药后易复发
• ASAS推荐: 对于有中轴病变者, 应用TNF拮抗剂之前无需尝试
传统DMARDs
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生物制剂 TNF拮抗剂进行治疗时
• 注意事项：
– 注射部位反应 – 结核感染 – 肝炎病毒感染
• 急性前色素膜炎
• 下肢非对称性滑膜炎 • 足跟肌腱端炎
• X线骶髂关节炎
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病 因
• 遗传因素 • 感染因素 • 生活环境 • 外伤 • 内分泌失调或代谢障碍
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关节表现
• 中轴关节表现
– 骶髂、腰椎、胸椎、颈椎 – “由下而上”发展
• 周围关节病变
– 髋、肩、膝、踝关节等
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关节表现
臀部的疼痛
国际市场
2006年出口哥伦比亚；在俄罗斯、乌克 兰、委内瑞拉, 厄瓜多尔, 危地马拉, 多 米尼加等国处于注册阶段中， 2008年同印度签署共同投资协议； 2010年通过了巴西工厂审计； 2011年墨西哥、阿根廷、南非、土耳其 等国已安排工厂审计计划； 2012年获得印度、墨西哥注册证书，哥 伦比亚、巴西、墨西哥和巴基斯坦GMP 认证，乌克兰GMP认证中。
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关节外表现
• 眼睛：葡萄膜炎
– 多为眼前段 – 发生率约25-30%
• 心血管系统：
– 升主动脉炎，主动脉瓣关闭不全，（均少见）
• 肾脏
– 淀粉样变性&IgA肾病，（均少见）
• 神经系统病变
– 常与脊柱骨折、脱位或马尾综合征相关
• 肺实质病变
– 少见的晚期表现
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实验室检查
• 血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血小板增高 • 轻度贫血 • 免疫球蛋白(IgA、IgG)轻度升高 • 类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)阴性 • AS病人中HLA-B27阳性率大于90%, 而正常人群仅为 2～7% • HLA-B27阴性不能排除AS可能
中轴型脊柱关节病诊断(2009ASAS) 有助于诊断早期强直性脊柱炎
• 起病年龄<45岁
体征
• 腰背痛≥3个月 • 骶髂关节炎+≥1条SpA特征
影像学
• HLA-B27阳性+ ≥2条SpA特征
• IBP、关节炎、起止点炎（跟腱）、眼葡萄膜炎、指（趾）炎
SpA特征
• 银屑病、克罗恩病/溃疡性结肠炎、对NSAIDs反应良好、 • SpA家族史、HLA-B27阳性、CRP升高
腹股沟内侧的放射痛
膝,髋,踝肿痛
足跟痛
胸廓活动度下降
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外周关节受累特点
• 发病年龄越小, 外周关节受累越明显, 致残性越高 • 极罕见手足小关节受累 • 下肢多于上肢 • 单/寡关节受累多于多关节受累
• 不对称性多于对称性
• 除髋关节以外, 膝和其它关节的关节炎症状多为间歇性, 临床症状较轻 • 很少发现骨质破坏的影像学证据
ASAS：国际脊柱关节炎评估协会
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为什么要正规系统治疗？
• 强直性脊柱炎是引起人群残疾的重要病因
• 发病的前十年尤为关键，大部分的功能残损均发生在此阶段！
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怎样正规治疗强直性脊柱炎！
早期—发现早期症状及时检查 联合—几种药物同时服用
规范—正规医院定期检查，按时服药
长程—慢性疾病，治疗周期长
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益赛普
RA
AE总发 生率 注射部 位反应 皮疹 13.5% 2.7% 1.9% 1.8%
AS
10.5% 5.2% 0.7% 2.4%
转氨酶 升高
鲍春德;中华风湿病学杂志，2011，,15（12），53
中国人群中最多使用经验
分类 RA临床 AS临床 银屑病+银关（临床） 儿童关节炎（临床) 药物安全性 适应证外应用 基础研究(包括血液学检测) 关节腔注射治疗 合计 益赛普 40 55 11 6 16 17 48 8 201 E 1 3 0 0 0 1 0 0 5 R 15 8 3 2 14 29 6 1 78 H 0 0 0 0 0 0 0 0 0
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生物制剂使用介绍
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生物制剂 TNF拮抗剂的研发历史、现状
• 迄今为止，只有通过阻断TNF-a活性被广泛证明能够有效而安全地治疗
– 中重度类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎 以及中重度银屑病
• 已开发的TNF-a拮抗剂主要有两大类
– 融合蛋白 – 单克隆抗体
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国内已上市治疗AS的生物制剂
最终确诊！
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ASAS 2010 指南更新
• 两种NSAIDs药物充分治疗4周无效后即可使用TNF拮抗剂
– 两种NSAIDs药物各使用2周, 或分别使用1周及3周都符合这一条件 – NSAIDs药物发挥最大疗效是在2周后
– NSAIDs药物充分治疗3月改为4周时间, 防止了使用NSAIDs药物无
效的情况下继续治疗带来的风险(心血管、胃肠道、肾毒性)
• 以中轴肌腱端炎和滑膜炎为主要特点，最终导致骶髂关节和脊柱
的纤维化和晚期骨性强直。
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强直性脊柱炎：流行病学
• 我国AS患病率：约0.3% • 男性多见，女性病情较轻 • 遗传倾向 • 发病年龄为10-40岁，高峰在15-35岁 • >50岁及<8岁发病者少见
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强直性脊柱炎的特征
• 有家族史 • 45ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ前发病，隐匿起病 • 炎性腰背痛，胸痛，交替性臀部疼痛 • 腰背痛持续3个月以上 • 有晨僵、活动后减轻
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生物制剂 TNF拮抗剂进行治疗时
• 处理建议：
– 注射部位反应：
依那西普最为常见不良反应，发生率为16%~37%，无需特别 处理极个别患者可能需要停药并对症处理 通常发生在开始治疗的第1个月内 注射部位反应平均持续3－5天 包括轻至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等 大多为轻～中度，无需特殊处理 极个别患者可能需要停药并对症处理，首选抗组胺药物
益赛普适应症
（TNF拮抗剂）
• 强直性脊柱炎
• 类风湿关节炎
• 中重度银屑病
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精确阻断，自如舒展
• 有效延缓和阻止类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病进展
-规范用药，1周内有效改善强直性脊柱炎临床症状 -规范用药，6个月有效阻止类风湿关节炎骨侵蚀进展
益赛普
-规范用药，3个月显著提高银屑病痊愈率
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强直性脊柱炎治疗推荐方案
（EULAR-欧洲抗风湿联盟2006年）
非甾体抗炎药 教育 中轴病变 外周病变 柳氮磺胺吡啶 局部皮质激素 镇 痛 药
锻炼
物理治疗 康复 病友会 自助组 外 科 手 术 治 疗
TNF拮抗剂
Zochling J, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:442-52 13
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生物制剂 TNF拮抗剂治疗误区
• 误区一：费用昂贵！？
– 这类生物制剂在全球范围都是价格较贵的药物，研发和生产的成本非 常高。 – TNF拮抗剂被形容为“生物导弹”具有疗效确切而副反应小的特点。 – 益赛普的价格只是国外同类药物的1/3，性价比还是较高的。
• 误区二：是否会导致肿瘤的发生！？
– 美国食品药物管理局（FDA）只是发出了儿童淋巴瘤发生风险增高的 警示，让患者知情，但是FDA也认为至今为止，经过充分权衡风险和 收益，适应症内的病人是可以使用这一类生物制剂的。
– 关节融合
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AS脊柱X线摄片所见典型损害
正常 1 侵蚀 1 硬化 1 方形变 明显韧带骨赘 完全骨桥
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强直性脊柱炎药物治疗
非甾体抗炎药（NSAIDs）
肾上腺糖皮质激素
改善病情抗风湿（DMARDs） 生物制剂 抗炎效果显著，安全性好
治疗 强直性脊柱炎
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传统治疗药物
• 非甾体抗炎药（NSAIDs）
首发症状距AS确诊：需要5-10年！
Feldtkeller E, et al. Z Rheumatol.1999;58:21-30. Feldtkeller E, et al. Rheumatol Int.2003;23:61-66. 18
骶髂关节改变
• X线片显示：
– 骨缘模糊 – 骨质糜烂 – 节间隙模糊 – 骨密度增高
益赛普
截至2011年7月28日, 检索万方/维普/CNKI, 共201篇。
• 关于TNF-拮抗剂依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊 柱炎的建议
——依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎专家组. 中华内科杂志. 2010; 49: 546-9.
益赛普 获得中国专家共识推荐
• 依那西普治疗幼年特发性关节炎的专家共识
– 目前，没有充分的证据支持传统DMARDs对中轴炎症的疗效 – 外周关节受累时, 可考虑使用DMARDs, 首选柳氮磺吡啶(SSZ)
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传统药物治疗的不足
• 可以改善病情,但不能抑制关节的破坏和骨桥的 形成 • DMARDs仅对部分外周关节病变有效,对于中轴 关节病变无效 • 激素治疗强直性脊柱炎无效
——全国儿童风湿病协作组. 临床儿科杂志.2011;6:587-591.
• 中国银屑病治疗指南(2008版)
——中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组.中华皮肤科杂志 2009;42(3):213-4.
益赛普 治疗费用更被国内患者接受
益赛普25mg规格
E台湾 恩利台湾 E印度 恩利印度 E美国 恩利美国 E英国( )) 恩利英国 (无税 无加税
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生物制剂 TNF拮抗剂注射后注意事项
• 保暖
– 注意天气变化，适时增减衣物
• 抗感染
– 出现上呼吸道反复感染或有其他明显感染倾向时，应及时到医院 就诊
• 保持注射部位干爽
– 为了防止注射部位感染，建议注射后24小时内不要游泳
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覆盖最广, 保证治疗持续性
国内市场
除港、台外，覆盖31个省、市、 自治区，2800多家医院 ，1000多 家药店，约120000个病人 。