仿制药一致性评价中的药学研究

注意的问题
• 三、体外溶出研究的针对性 • 溶出曲线考察是一项重要内容，溶出曲 线要有区分能力，既不是越快越好，也不 是越慢越好，取点要适当。日本橙皮书通 常考察4条曲线，FDA通常选择最具有代表 性、区分力的一条，特别是对于申请生物 等效性试验豁免的药品。
谢谢大家
晶型的研究
• 对于存在多种晶型的药物来说，晶型 可能是影响药物疗效的重要因素，如果已 明确存在有效晶型和无效晶型的药物，在 其质量标准中应增加对晶型的控制。如利 福平，2015版红外鉴别增加了对晶型的要 求。
注意的问题
• 一、根据产品的特点选择正确的评价方法。 • 1、根据品种特性、剂型的不同，选择正确 的方法开展评价，要具体问题具体分析。 • 2、评价方法研究的科学性、可行性。 • 二、体现药学研究的成果 • 在开展药学研究的基础上，提高现有质 量标准，要充分考虑与现有标准的衔接性， 可操作性。
主要研究内容
• • • • • • 在一致性评价中应对哪些杂质进行研究？ 主要应包括： 1、仿制制剂与参比制剂的杂质谱 2、二者稳定性影响因素试验后的杂质谱 3、仿制制剂工艺处方变更前后杂质谱 4、原料药与制剂杂质谱
主要研究内容
• 通过杂质谱研究可以得到的信息： • 1、与参比制剂相比，仿制制剂是否出现新 的杂质？ • 2、哪些杂质与原料有关，哪些杂质与辅料 有关？ • 3、哪些杂质与关键工艺参数有关？ • 4、辅料是否对稳定性有影响？
主要研究内容
• 对于已知杂质的控制限度应与原研产品要 求一致；对于未知杂质的控制，根据每日 服用剂量应满足ICH对杂质的限度要求。 • 对杂质分析的方法要专属，必要时要对未 知杂质进行结构的确证。通过结构确证可 以分析杂质来源，从而尽量控制其产生。 • ICH：人用药品注册技术要求国际协调会议
主要研究内容
药学研究的目的
• 上市后的仿制药，当工艺处方调整后，研究其变
更对仿制药质量的影响，是否出现新的风险点， 对于新的风险点如何进行掌控，以保证药物的质 量一致性和可控性？无工艺处方改动的，现有标 准能否控制产品的质量，药学研究是否到位？
主要研究的内容
• 一、剂型与处方组成 • 明确药品的具体剂型、单位剂量药品处方组成 • 特别关注剂型合理性问题，与原研药剂型是否 一致，对于“三改”（改规格、改剂型、改盐 基）品种来说，改变是否合理，是否会产生一 定风险。（如包衣片改胶囊、颗粒剂等） • 关注辅料对API的影响，发生性质改变而产生 降解杂质，辅料对崩解溶出的影响等。
主要研究内容
• 体外溶出曲线 方法（含多个溶出介质）建 立后需进行必要的方法学验证。若能建立 药物体内外相关性，其体外溶出试验就有 可能预测体内溶出行为，即可仅通过体外 溶出试验来判断药物是否合格，而减少人 体试验，将节省大量的人力物力，但能够 真正建立准确体内外相关性的药物很少。
晶型的研究
• 一、研究的目的 • 药物的晶型状态对疗效的影响在20世 纪五六十年代就已被认识到，但由于种种 原因没有受到重视，尤其是在我国仿制药 物的研发过程中，由于技术和条件的限制， 亦未受到重视。 • 多晶型现象：一个化合物能以两种或者两 种以上不同的晶体结构存在的现在。
药学研究的目的
• 在于原研药一致性评价过程中，包括药学等效和 生物等效两部分，即质量相同和临床可替代。 • 药品质量是衡量药品优劣的物质基础，开展深入 的药学研究是仿制药一致性评价中很重要的一部 分工作。 • 药学研究的目的是保证产品质量的一致性。包括： • 仿制药与参比制剂的质量一致性 • 仿制药自身的一致性
印度仿制药
• 印度仿制药之所以大放异彩，得益于该国的专利强制 许可制度。印度法律规定因公共利益、国家安全、印 度传统、公共健康等原因，国家可以对专利实施强制 许可。既然是公共利益为目的，那么当然是不能出口 盈利的，所以从印度进口这些仿制药属于走私行为。 在专利强制许可制度下，印度药厂可以在未获得专利 方许可的情况下，合法地生产和以较低价格销售仿制 药。在专利药的专利被授予三年后，印度仿制药厂可 向印度专利管理局提交强制许可申请。当然，并非所 有药品都能获批强仿，需要满足三个条件：一是专利 方未向印度公众提供产品；二是印度公众无法以合理 价格获得产品；三是专利未在印度实施。
我国仿制药存在的问题
• 1.在仿制药品许可中,其生物利用度是指仿制药品 经测试反应具有原研发产品的利用度的±20%， 因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保 证。 • 2. “很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成 份物质,此有别于原研发药厂的药物,故认为不具有 生物等效性。”仿制药只是复制了原研发药的主要 成份的分子结构,而原研发药中其他成份的添加与 仿制药不同,由此两者有疗效差异。 • 3.对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病, 仿制药品均不可作强迫性的替换。
• 事实上，晶型是影响药品疗效的重要因素。 临床上使用的化学口服固体药物其中原料 药大多存在同质异晶现象，有的甚至具有 十几种不同的晶型。 小分子药物普遍存在多晶型现象，欧洲药 典808个小分子有机药物统计，57%的药物 存在多晶型或溶剂化物。
晶型不同，会造成药物的物理化学性质不同： 化学活性、生物活性 表观溶解度和溶出率 熔点和物理性能 光学和机械性能、蒸气压和密度 直接影响药物的制备加工性能，引起药物溶解 性能、稳定性和体内吸收程度的改变，最终导 致药物在人体内的生物利用度存在差异。
• 印度的制药业非常的发达，生产了全世界仿制药 的三分之一，在第三世界国家拥有广阔的市场， 被称为发展中国家中最发达的制药国家了。 • 作为多年来的“世界药房”，仿制药出口对于印 度制药的意义不言而喻。根据印度商务部数据， 在印度制药业销售市场中，国内市场与出口市场 几乎平分份额，国内市场占51%，出口市场占 49%。根据印度政府官网数据，出口市场中，三 个主要出口目的国就占据七成份额，其中美国占 38%，南非占20%，欧洲占12%，其他地区仅占 据三成（包括中国）。目前，在印度仿制药出口 中，有数据显示其出口中国的份额仅为1%。
基于风险评估的晶型筛选设计
研究要求 化合物性质 原料要求 研发时间
1.浓度远远在饱和浓 度以下的溶液制剂 2.溶解度好的固体制 剂 综合性筛选 1.溶解度差的固体制 剂 2.混悬溶液 3.浓度接近饱和浓度 的溶液制剂 4.软胶囊剂
简单筛选
0.2-3克 纯度>98%
2-3周
2-5克 纯度>98%
8-10周
• 通过对杂质谱研究，明确对原料药、辅料 质量和药品生产关键工艺参数的要求，对 杂质从源头进行控制，确保药品安全和质 量的可控。
主要研究内容
三、体外释放/溶出实验 体外溶出是仿制药质量控制的重要手段。 通常情况下，同一个化合物，其在生物体内的 分布、代谢、排泄过程是相同的，是由其结构 本身决定的；而药品在体内的崩解释放则会因 制剂种类的不同，如片剂或胶囊，或制剂虽然 相同但生产工艺不同而有所差异。因此，可以 通过体外模拟体中释放，比较仿制药和原研药 的体外释放特征。
• 二、有关物质研究 有关物质是药品关键质量属性之一，对 药品安全性和质量可控性有着重要影响。 在研究过程中需要对一系列杂质谱进行分 析比较。杂质谱的研究对工艺的稳定至关 重要。
主要研究内容
• • • • • 药品中有关物质的来源主要有三个方面： 1、合成过程中引进的杂质 2、原料药与辅料相互作用产生的杂质 3、原料药本身降解产生的杂质 杂质来源与原料药的结构特征有必然联系， 因此对原料药结构特征进行分析研究是关 键。
主要研究内容
• 溶出方法的建立： • 根据药物的溶解度、渗透性、酸碱常数等理 化性质，在参考相关文献和考察试验条件后， 建立具有能客观反映制剂特点和区分不同质量 制剂的溶出方法。通过此方法可以监测出仿制 药与原研药在原辅料及生产工艺方面的差异， 也可以通过批内批间溶出结果差异的大小，考 察制剂质量的稳定性，因此溶出度是产品的重 要质控指标之一。
Baidu Nhomakorabea
药物质量标准中的晶型问题
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1、符合以下条件的原料药要建立晶型标准 —难溶性化合物 —存在多晶型现象 —不同晶型具有明显不同的表观溶解度 2、对于制剂，一般不需要建立晶型标准，除非： —制剂中的晶型在生产和储存过程中发生晶型 转化 • —该变化影响到药物的安全、有效性 • —常规试验又无法检测
仿制药一致性评价提出过程
• 2012年1月20日国务院印发了国家药品安全“十二五”规划 的通知,通知中重点要求全面提高仿制药质量,对于2007年 之前批准生产的仿制药如未能通过一致性评价将不于再注 册,注销其批准文号。 • 2013年2月16日,国家食品药品监督管理总局发布了国家食 品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的 通知”,公布了一致性评价的工作方案,一致性评价工作由此 展开。 • 2015年以来,国家食品药品监督管理总局陆续公开了参比 制剂选择、生物等效性实验、一次性进口等相关规章制度 和指导原则,仿制药生产企业按照公布的指导原则正在进 行参比制剂备案等工作,开展对比研究的预实验。
仿制药一致性评价中的药学研究
目录
• • • • • 一、仿制药一致性评价 二、药学研究的目的 三、研究的主要内容 四、晶型的研究 五、注意的问题
仿制药一致性评价
• 概念 • 仿制药是指原研药专利到期后上市的仿制品，又被称为非 专利药。仿制药是一项巨大的社会公共财富,与原研药相 比价格较低,具有提升医疗服务水平、降低医疗支出、维 护更广大公众健康等良好的经济效益和社会效益。无论欧 美制药发达国家,还是亚洲的一些新兴市场国家,仿制药均 是药品消费的主流。 • 仿制药一致性评价是指将仿制药与参比制剂展开全面比对 研究,确保与参比制剂在内在物质和临床疗效上具有一致 性,以保障仿制药品质与原研药在安全性、有效性和质量 方面的一致,切实达到仿制药在临床上与参比制剂相互替 代的目的。
主要研究的内容
• 关注药品外观和包装，当药品的外观存在 差异时（颜色、尺寸），可能影响患者对 治疗方法的接受，即通常所说的依从性， 最终导致药物的质量效果。 • 包装材料在很大程度上会影响药品的稳定 性。如吸湿、受潮、避光性能或相互作用 等，这些情况在一致性评价的研究中均应 给以关注。
主要研究内容
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国外晶型研究现状 晶型专利可形成垄断性保护 国外药企高度重视多晶型研究 晶体筛选技术不断创新 晶型专利层出不穷
我国晶型研究处于起步阶段 • 研究的基础和技术手段薄弱 • 晶型专利意识仍需加强 • 新药和仿制药迫切需要晶型研究
三、晶型研究的针对性
• • • • 对于新药研究： 1、尽早确定优选晶型进行开发 2、尽量多地发现新晶型并专利保护 3、按照药监部门对于晶型药物的要求进行 质量研究 • 4、药物生命周期的管理
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对于仿制药研究 1、获得新的晶型 2、规避专利的保护 3、物理化学性能稳定，成药性好的晶型药 物，尽快加工 • 4、满足开发过程中独特的稳定性、PK曲线、 或配方要求
• 四、我国对于多晶型研究的监管要求 • 晶型：许多药物具有多晶型现象。因物质 的晶型不同，并可能对生物利用度和稳定 性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进 行研究，确定是否存在多晶型现象；尤其 对难溶性药物，其晶型如果可能影响药物 的有效性、安全性及稳定性时，则必须进 行晶型的研究。 • 对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药 物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进 行控制。