仿制药一致性评价中的药学研究
6.仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学研究关键技术要求和常见问题
产品与BE批的一致性。
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（二）药学研究-8.6 稳定性
基本要求： 有处方工艺改变的品种，提交申报资料时至少需提供三批中试规模
及以上批次样品的6个月的加速试验和6个月的长期试验数据。 未改变处方工艺的品种，仅提供三批样品长期稳定性结果。
常见问题： •出现明显的数据变化时应该关注-参比品与仿制品的稳定性对比。 •溶出度下降-稳定性末期的溶出曲线对比研究。 •长期稳定性考察条件25℃±2℃ VS 常温保存10~30℃。 •使用中的稳定性考察（瓶装产品）。
• 申报资料以CTD申报格式为基础，增加了体外评价部分。6
主要内容
一、概述 二、药学研究的技术支持性文件 三、关键技术要求和常见问题
二、药学研究的技术支持性文件
化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行） （2016年第120号） 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（ 2016年第61号附件1）\仿制 药参比制剂目录 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）
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（二）药学研究-8.3 生产信息
批量
基本要求： 化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行） 注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样 品批量的一般要求（试行） 常见问题： • 正常生产的产品，建议直接采用生产批次规模的产品申报。 • 作为已上市产品，存在处方工艺变更的产品不建议选择过小的批量。 • 多个亚批次颗粒进行总混,应考虑以亚批颗粒的规模为基础进行放大 可行性的评估。
仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学研究 关键技术要求和常见问题
药审中心 2018年10月
主要内容
一、概述 二、药学研究的技术支持性文件 三、关键技术要求和常见问题
仿制药一致性评价中的药学研究
仿制药一致性评价中的药学研究药物的一致性评价是指通过比较仿制药与原研药在药效、药动学以及药理学等方面的一致性，确定仿制药是否达到与原研药相同的性能和质量标准。
药学研究在仿制药一致性评价中起到了关键的作用，本文将详细介绍药学研究在仿制药一致性评价中的内容和要求。
药学研究是指通过确定仿制药与原研药在药物成分、药物制剂特征和质量控制等方面的一致性，评估仿制药的可替代性和安全性。
药学研究包括药物成分的分析和鉴定、药物制剂特性的研究以及药物质量控制方面的评价。
首先，在药物成分的分析和鉴定方面，药学研究需要对仿制药与原研药的成分进行比较分析。
常用的方法包括高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)和质谱分析等。
通过对成分的定性和定量分析，可以确定仿制药与原研药的药物成分是否一致，并评估仿制药的品质。
其次，在药物制剂特性的研究方面，药学研究需要对仿制药与原研药的制剂特征进行比较。
制剂特征包括药物颗粒度、药物释放速率、溶解度以及物理化学性质等。
通过比较这些特征，可以评估仿制药与原研药的制剂质量是否一致，并判断仿制药的可替代性。
再次，在药物质量控制方面的评价中，药学研究需要对仿制药与原研药的质量进行比较。
常用的方法包括重金属含量测定、微生物检测、杂质分析等。
通过这些质量控制评价，可以确定仿制药的质量标准是否与原研药一致，并评估仿制药的安全性。
最后，在仿制药一致性评价的药学研究中，还需要考虑一些其他因素。
例如，药物的稳定性研究、药物的生物利用度(Bioavailability)和生物等效性(Bioequivalence)研究以及药物的毒理学和安全性评价等。
这些研究可以综合评估仿制药与原研药的一致性，并确定仿制药是否符合注册要求。
综上所述，药学研究在仿制药一致性评价中起到了至关重要的作用。
通过药物成分的分析和鉴定、药物制剂特性的研究以及药物质量控制的评价，可以全面评估仿制药与原研药的一致性，并评估仿制药的安全性和可替代性。
一致性评价进行时仿制药研发中的几个关键问题
一致性评价进行时I仿制药研发中的几个关键问题仿制药(又称Generic Drug)是指与原研药(或称商品名药)在剂量、安全性和效力(strength)、质量、作用(performance)以及适应症(intended use)上相同的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。
仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的「可替代性」。
按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。
仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。
尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。
仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的「设计空间」或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致。
同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份(辅料)的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的士20%左右等。
这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。
美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。
事实上，如何保持仿制药与原研药的「一致」，如何研究求证仿制药与原研药的「差异」，如何准确评估并有效控制这些「差异」带来的风险，正是仿制药研发中需要高度关注的重点。
CDE老师带你梳理注射剂一致性评价中药学要求
CDE老师带你梳理注射剂一致性评价中药学要求仿制药(generic drug)是指具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂，仿制药应与原研药品质量和疗效一致，可替代原研药品发挥相同的临床疗效。
仿制药在我国的临床用药中占主导地位，但由于历史的原因，我国早期批准的部分仿制药与原研药品确实存在一定的差距。
随着经济技术的高速发展，国内制药工业研发和制造水平提高，监管意识和能力增强，广大人民群众对优质药品的需求日益迫切，国务院于2012年1月正式印发《国家药品安全“十二五”规划》，提出对已上市的化学仿制药进行质量和疗效一致性评价(以下简称“一致性评价”)。
根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
一致性评价将加速我国化药仿制药的技术要求与国际接轨，是提高我国仿制药质量的一项重要工作。
注射剂(Injection)系指药物与适宜辅料制成的供注入机体内的无菌制剂，主要包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。
因其直接注射入血管、组织或器官，吸收快，作用迅速，特别是静脉注射的注射剂，药物直接进入血液循环发挥药效，是临床使用中风险较高的剂型，其研发和生产的技术要求也相应更为严格。
本文从参比制剂选择、处方工艺研究、质量研究与控制、包材和稳定性研究等方面，结合国内外指导原则和相关政策文件，分析一致性评价要求下化药注射剂仿制药开发药学要求的变化。
需要指出的是，本文仅就普通注射剂进行讨论，特殊注射剂(如脂质体、胶束、微球、混悬型注射液、静脉乳剂等)还应结合其剂型特点和临床用法用量等进一步评价。
一、参比制剂选择参比制剂是仿制药研发的标杆，选择参比制剂是仿制药研发的开始，参比制剂选择是否正确决定仿制药的成败。
《药品注册管理办法(局令第28号)》定义仿制药为国内批准上市的已有国家标准的药品，在此阶段，原研品的地位没有得到充分的重视，监管机构没有对参比制剂进行统一规定。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
31-仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学审评案例分析(CDE20181123)
仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学审评案例分析药审中心2018年10月主要内容概述●仿制药：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品。
仿制药的基本要求可替代原研产品●一致性评价的影响提高仿制药质量药物研发回归常态药品全生命周期管理遵循质量源于设计（QbD）的理念70%发补率ICH Q8Q9Q10Q12指导原则……主要内容处方工艺开发生产信息1.处方工艺•口服固体制剂不要求处方和生产工艺与参比制剂完全一致。
•差异是审评关注的重点。
1.处方工艺2.原辅料控制3.质量研究和控制4.包材及稳定性研究常见问题及案例分析•处方工艺开发•生产信息1.处方工艺• 1.1处方工艺开发•8.1.（3.2.P.1）剂型与产品组成•8.2.（3.2.P.2）产品再评价研究–8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成»8.2.1.1.（3.2.P.2.1.1）原料药»8.2.1.2.（3.2.P.2.1.2）辅料–8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的品种)»8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发»8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发•常见问题：–原料药晶型选择依据不充分。
–原料药粒度质控依据不充分。
–辅料选择依据不充分。
–处方工艺研究缺少全面完整实验设计。
•案例：–X射线衍射法–原料药特征峰与文献报道的参比制剂晶型不一致！问题1：原料药晶型选择依据不充分。
ICH Q6A，仿制药晶型研究的技术指导原则工艺过程溶出稳定性生物利用度问题1：原料药晶型选择依据不充分。
溶解度引湿性粒子形态密度流动性可压性加速和长期稳定性溶出曲线、降解杂质体内等效•案例：BCS II原料药粉碎过筛，未提供具体的粉碎结果，也未对原料粒径控制进行说明。
问题2：原料药粒度质控依据不充分。
常年生产的多批次原料药粒度分布检测（包括BE批、验证批等关键批次）D(0.9)＜60μm 不同D(0.9)原料药(15、28、44、59μm)制得片剂与参比制剂在不同溶出介质溶出曲线均相似D(0.9)＜60μm 溶出吸收工艺过程问题3：辅料选择依据不充分。
医学专题仿制药一致性评价中的药学研究
主要 研究内容 (zhǔyào)
• 二、有关(yǒuguān)物质研究 有关物质是药品关键质量属性之一，对
药品安全性和质量可控性有着重要影响。 在研究过程中需要对一系列杂质谱进行分 析比较。杂质谱的研究对工艺的稳定至关 重要。
第十四页，共三十六页。
主要研究 内容 (yánjiū)
• 3.对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病,仿制 药品均不可作强迫性的替换。
第四页，共三十六页。
仿制药一致性评价(píngjià)提出过程
• 2012年1月20日国务院印发了国家药品安全“十二五”规划的通 知,通知中重点要求全面提高仿制药质量,对于2007年之前批 准生产的仿制药如未能通过一致性评价将不于再注册,注销其 批准文号。
的晶型不同，并可能对生物利用度和稳定 性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进 行研究，确定是否存在多晶型现象；尤其 对难溶性药物，其晶型如果可能影响药物 的有效性、安全性及稳定性时，则必须进 行晶型的研究。
• 对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药 物，应确定其有效(yǒuxiào)晶型，并对无效晶型 进行控制。
主要研究 的内容 (yánjiū)
• 一、剂型与处方组成 • 明确药品的具体剂型、单位剂量药品处方组成 • 特别关注剂型合理性问题，与原研药剂型是否
一致，对于“三改”（改规格、改剂型、改盐 基）品种来说，改变是否合理，是否会产生一 定风险。（如包衣片改胶囊(jiāo nánɡ)、颗粒剂等） • 关注辅料对API的影响，发生性质改变而产生 降解杂质，辅料对崩解溶出的影响等。
药学研究(yánjiū)的目的
• 在于原研药一致性评价过程中，包括药学等效和生物等效 两部分，即质量相同和临床可替代。
仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学审评案例分析
仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学审评案例分析仿制药口服固体制剂的质量和疗效一致性评价是保障仿制药品质量和治疗效果的重要环节。
药学审评是评价药物原料、质量标准、制剂工艺以及药品疗效等方面的一项专业工作。
本文将通过对一例仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价的药学审评案例进行分析，以展示该评价过程的具体内容。
案例背景：公司生产的仿制药口服固体制剂X与原研药物Y具有相同的活性成分和剂型，且疗效等同。
公司提交了仿制药口服固体制剂X的质量和疗效一致性评价申请，需要进行药学审评。
审评过程：1.药物成分分析：首先要对仿制药口服固体制剂X的活性成分进行分析，以验证其与原研药物Y的成分一致性。
通过质谱、红外光谱等分析技术进行定性和定量分析，比对结果与原研药物Y进行验证。
2.质量标准比对：将仿制药口服固体制剂X的质量标准与原研药物Y 进行对比，对比包括活性成分含量、杂质含量、溶解度以及其他药物特性指标。
若仿制药与原研药物在质量标准上存在差异，需要进一步评估其对药物的疗效影响。
3.制剂工艺评估：通过对仿制药制剂工艺进行评估，包括原料的选择和处理、生产工艺流程、包装材料等方面的审查，以确保其与原研药物的制剂工艺一致性。
4.固体制剂性能评价：对仿制药口服固体制剂的理化性质进行评价。
包括制剂的外观、尺寸、均匀性、重量变化、溶解度、溶出度等性质评估，并与原研药物进行对比分析。
5.体外释放试验：通过体外释放试验，评估仿制药口服固体制剂X与原研药物Y在释放速度方面的一致性。
通过体外释放试验的结果，可以得到制剂的释放曲线，判断仿制药口服固体制剂在体内的溶解和吸收情况。
6.体外生物等效性评价：最后，通过体外生物等效性评价，评估仿制药口服固体制剂X与原研药物Y在疗效方面的一致性。
根据体外生物等效性评价的结果，可以得到仿制药口服固体制剂X的药动学和药效学参数，并与原研药物进行比较。
综上所述，仿制药口服固体制剂的质量和疗效一致性评价是一项综合性的工作，需要对药物成分、质量标准、制剂工艺、固体制剂性能等方面进行评估和对比分析。
仿制药研发一致性评价流程
仿制药研发一致性评价流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则
附件1仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的研制现场核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。
一、目的一致性评价研制现场核查主要是对药学研究情况（包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性，以及研制过程合规性的过程。
二、组织（一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。
（二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价现场检查工作，负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行核查，对进口仿制药品的境内研制现场进行核查；对进口仿制药品的境外研制现场进行抽查。
（三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的研制现场核查。
三、程序（一）国内仿制药品1.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织研制现场核查，并结合申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表》（附1）、《一致性评价申报资料》等内容制定检查方案。
检查准备工作完成后，应发出现场检查通知，明确检查员、检查时间等信息。
2.检查组一般由2—3名检查员组成，至少有1名检查员具有药品质量控制的实验室工作经验。
检查组按照检查方案开展检查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查报告》（附2）。
3.省级食品药品监督管理部门对《研制现场核查报告》进行审核。
4.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。
（二）进口仿制药品1.涉及境外研制现场的，核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30%的企业列入第二年的境外检查计划，组织研制现场核查。
仿制药高质量一致性评价与衡量人体生物等效性研究
实用文档附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。
药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。
生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。
当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。
一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括：1、药学研究（CMC :包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程2、生物等效性（BE :包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照H期、川期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价（CMC&BE的主要工作内容第一阶段：项目评估♦项目的市场价值♦竞争品种的多少♦是否有参比制剂♦评估需要的费用和周期♦咨询相关官员与专家♦项目立项确定进行BCSI类或者川类豁免 BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足 CFDA勺2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免究。
第二阶段：药学研究（CMC♦参比制剂的选择及备案♦购买参比制剂♦与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质）♦药学等效判定♦处方工艺等的二次开发♦溶出曲线的对比♦处方工艺的确定及中试放大♦三批中试产品的工艺验证♦中试样品的质量和参比制剂的一致♦API的溶解性和渗透性研究（限BCS I和BCS川类）♦制剂稳定性和包装考察♦申报资料的撰写及整理，提供原始记录第三阶段：BE研究API的BCS分类属于n和”的产品必须进行BE研究，不能够豁免；BCSI类或者川类，符合豁免 BE的条件可以不进行 BE研究，否则就必须进行♦BE研究方案的制定♦统计分析计划的制定♦I期临床基地、生物样品测试单位等的确定♦伦理委员会的审核♦在CDE的BE备案♦生物样品分析方法的验证♦招募受试者♦服用药物及生物样品的采集♦生物样品的分析♦数据管理及统计分析♦撰写总结报告。
仿制药一致性评价的制剂处方前研究
仿制药一致性评价的制剂处方前研究处方前研究的目的和重要性处方前研究的目的是提供处方工艺设计的依据，并对处方工艺研究中出现的问题提供机理明确的针对性的解决方案。
1.制剂终产品的质量特性在很大程度上是由原料药的性质决定的：尽管也有很多手段来改善制剂的质量特性和工艺可靠性, 但这些手段的有效性往往不如对原料药的特性进行控制；2.现代产品开发的趋势是把控制点前移；3.在QbD研发要求里，处方前研究的另一重要目的是为制剂研究提供初步风险评估的依据，确定制剂研究的方向和范处方前研究的主要内容处方前研究的主要内容是搞清楚原料药和辅料的理化，生物学，和机械性质。
原料药的物理性质：溶解度，晶型，粒径，晶癖等•原料药的化学性质：稳定性，辅料相容性等•原料药的生物学性质：渗透性，BCS分类，酶代谢稳定性•原料药的机械性质：流动性，可压性（塑性和弹性），密度等处方前研究还需要与制剂研究相结合，由此确定原料药的关键属性CQA：原料药性质对制剂的影响既是制剂研究的工作，也是处方前研究的工作一般NDA申报的原料药理化性质1.SOLID?STATEPROPERTIES2.m.p., pKa , logD3.POLYMORPHS4.SOLUBILITYAND PERMEABILITY5.WATERCONTENT (hygroscopicity)6.CHEMICALAND PHYSICAL STABILITY7.PARTICLE SIZE, SURFACE AREA, AND DENSITY8.MECHANICALPROPERTIES:9.PLASTICITY, ELASTICITY,PRESSIBILITY, FLOWABILITY考察的项目需要考虑一般性质和与该原料和制剂相关的性质。
仿制药的晶型选择：理解原研药的晶型（物理状态）的选择原则一般情况下原研药品已经做了晶型的筛选。
•原研药的多晶型筛选的基本目的是确定并选择最稳态晶型，以降低晶型突变的风险，而不是改善原料药性质；•结晶优于无定型，热力学最稳定晶型优于亚稳态晶型势能态越低越稳定；高势能态有转化为低势能态的趋势，尽管动力学速率可能很慢。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence,BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原
则
人体生物等效性研究技术指导原则（仿制药质量一致性评价）
一、引言
对于仿制药的质量一致性评价，国家食品药品监督管理总局（CFDA）
对仿制药提出了一致性评价的要求。
仿制药质量一致性评价，应确保仿制
药与原研药的临床疗效、毒副作用及活性物质的人体生物等效性。
目前，
关于仿制药质量一致性评价的有关规范并未明确提及仿制药和原研药人体
生物等效性研究的技术要求。
为了规范仿制药质量一致性评价的人体生物
等效性研究技术，本研究对此提出指导原则。
二、研究目的
为保证仿制药的质量，本研究旨在为仿制药的质量一致性评价提供具
有科学依据的技术指导性文件，即《仿制药质量一致性评价人体生物等效
性研究技术指导原则（征求意见稿）》。
三、研究内容
1.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究包括药物代谢在内的药
效特性研究，以及毒性特性研究。
药效特性研究针对的是药物的机制作用，其目的在于确定仿制药和原研药的人体生物等效性。
毒性特性研究旨在比
较仿制药和原研药的毒副作用特性，以明确毒性处理的窗口。
2.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究的主要研究方法有临床前。
仿制药质量和疗效一致性评价
仿制药质量和疗效一致性评价摘要：仿制药是指在原研药（创新药）专利期满后，由其他企业按照原研药的参比产品研发生产的药品。
为了保证仿制药在质量和疗效上与原研药一致，国家对仿制药进行了一系列的评价。
本文将着重介绍仿制药质量和疗效一致性评价的方法和流程，并探讨其现状和挑战。
1.介绍仿制药的开发是为了提供原研药专利期满后的低成本替代品，以促进药品的可及性和可负担性。
然而，为了保证仿制药的质量和疗效与原研药一致，评价仿制药的质量和疗效一致性至关重要。
仿制药质量一致性评价的目的是比较仿制药和原研药在质量方面的相似性。
评价程序包括原研药和多个仿制药的样品采集，对比和分析质量特性，如物理化学特性，药物制剂特性和稳定性。
这些数据将用于确定仿制药的合格标准和一致性要求。
仿制药疗效一致性评价的目的是比较仿制药和原研药在疗效方面的相似性。
评价程序包括在临床试验中比较原研药和仿制药的疗效和安全性。
这些数据将用于确定仿制药的批准和上市许可。
4.评价方法5.评价流程-样品采集：从市场上购买原研药和多个仿制药的样品，作为评价的对象。
-数据分析：对比数据，评估仿制药与原研药的质量和疗效一致性。
-合格标准制定：根据数据分析结果，制定仿制药的质量和疗效一致性的合格标准。
-批准和上市许可：根据评估结果，决定是否批准和上市仿制药。
6.现状和挑战仿制药质量和疗效一致性评价在全球范围内都得到了广泛的应用，但仍存在一些挑战。
其中之一是评估方法的统一性和可比性。
不同国家和地区对评估方法的要求可能有所不同，导致结果的可靠性和可比性受到影响。
另一个挑战是仿制药的监管。
由于仿制药市场竞争激烈，一些企业可能会采取不正当的手段来满足评估要求，这可能会对评估结果的准确性和一致性造成影响。
结论：仿制药质量和疗效一致性评价是确保仿制药质量和疗效与原研药一致的重要手段。
评价方法和流程的完善以及监管的严格执行是保证评估结果的准确性和一致性的关键。
只有通过科学合理的评价，才能确保仿制药的质量和疗效达到标准，保护患者的健康和权益。
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药学研究的目的
• 在于原研药一致性评价过程中，包括药学等效和 生物等效两部分，即质量相同和临床可替代。 • 药品质量是衡量药品优劣的物质基础，开展深入 的药学研究是仿制药一致性评价中很重要的一部 分工作。 • 药学研究的目的是保证产品质量的一致性。包括： • 仿制药与参比制剂的质量一致性 • 仿制药自身的一致性
• • • •
国外晶型研究现状 晶型专利可形成垄断性保护 国外药企高度重视多晶型研究 晶体筛选技术不断创新 晶型专利层出不穷
我国晶型研究处于起步阶段 • 研究的基础和技术手段薄弱 • 晶型专利意识仍需加强 • 新药和仿制药迫切需要晶型研究
三、晶型研究的针对性
• • • • 对于新药研究： 1、尽早确定优选晶型进行开发 2、尽量多地发现新晶型并专利保护 3、按照药监部门对于晶型药物的要求进行 质量研究 • 4、药物生命周期的管理
主要研究内容
• 体外溶出曲线 方法（含多个溶出介质）建 立后需进行必要的方法学验证。若能建立 药物体内外相关性，其体外溶出试验就有 可能预测体内溶出行为，即可仅通过体外 溶出试验来判断药物是否合格，而减少人 体试验，将节省大量的人力物力，但能够 真正建立准确体内外相关性的药物很少。
晶型的研究
• 一、研究的目的 • 药物的晶型状态对疗效的影响在20世 纪五六十年代就已被认识到，但由于种种 原因没有受到重视，尤其是在我国仿制药 物的研发过程中，由于技术和条件的限制， 亦未受到重视。 • 多晶型现象：一个化合物能以两种或者两 种以上不同的晶体结构存在的现在。
药学研究的目的
• 上市后的仿制药，当工艺处方调整后，研究其变
更对仿制药质量的影响，是否出现新的风险点， 对于新的风险点如何进行掌控，以保证药物的质 量一致性和可控性？无工艺处方改动的，现有标 准能否控制产品的质量，药学研究是否到位？
主要研究的内容
• 一、剂型与处方组成 • 明确药品的具体剂型、单位剂量药品处方组成 • 特别关注剂型合理性问题，与原研药剂型是否 一致，对于“三改”（改规格、改剂型、改盐 基）品种来说，改变是否合理，是否会产生一 定风险。（如包衣片改胶囊、颗粒剂等） • 关注辅料对API的影响，发生性质改变而产生 降解杂质，辅料对崩解溶出的影响等。
仿制药一致性评价中的药学研究
目录
• • • • • 一、仿制药一致性评价 二、药学研究的目的 三、研究的主要内容 四、晶型的研究 五、注意的问题
仿制药一致性评价
• 概念 • 仿制药是指原研药专利到期后上市的仿制品，又被称为非 专利药。仿制药是一项巨大的社会公共财富,与原研药相 比价格较低,具有提升医疗服务水平、降低医疗支出、维 护更广大公众健康等良好的经济效益和社会效益。无论欧 美制药发达国家,还是亚洲的一些新兴市场国家,仿制药均 是药品消费的主流。 • 仿制药一致性评价是指将仿制药与参比制剂展开全面比对 研究,确保与参比制剂在内在物质和临床疗效上具有一致 性,以保障仿制药品质与原研药在安全性、有效性和质量 方面的一致,切实达到仿制药在临床上与参比制剂相互替 代的目的。
主要研究内容
• 对于已知杂质的控制限度应与原研产品要 求一致；对于未知杂质的控制，根据每日 服用剂量应满足ICH对杂质的限度要求。 • 对杂质分析的方法要专属，必要时要对未 知杂质进行结构的确证。通过结构确证可 以分析杂质来源，从而尽量控制其产生。 • ICH：人用药品注册技术要求国际协调会议
主要研究内容
• 印度的制药业非常的发达，生产了全世界仿制药 的三分之一，在第三世界国家拥有广阔的市场， 被称为发展中国家中最发达的制药国家了。 • 作为多年来的“世界药房”，仿制药出口对于印 度制药的意义不言而喻。根据印度商务部数据， 在印度制药业销售市场中，国内市场与出口市场 几乎平分份额，国内市场占51%，出口市场占 49%。根据印度政府官网数据，出口市场中，三 个主要出口目的国就占据七成份额，其中美国占 38%，南非占20%，欧洲占12%，其他地区仅占 据三成（包括中国）。目前，在印度仿制药出口 中，有数据显示其出口中国的份额仅为1%。
主要研究内容
• 溶出方法的建立： • 根据药物的溶解度、渗透性、酸碱常数等理 化性质，在参考相关文献和考察试验条件后， 建立具有能客观反映制剂特点和区分不同质量 制剂的溶出方法。通过此方法可以监测出仿制 药与原研药在原辅料及生产工艺方面的差异， 也可以通过批内批间溶出结果差异的大小，考 察制剂质量的稳定性，因此溶出度是产品的重 要质控指标之一。
晶型的研究
• 对于存在多种晶型的药物来说，晶型 可能是影响药物疗效的重要因素，如果已 明确存在有效晶型和无效晶型的药物，在 其质量标准中应增加对晶型的控制。如利 福平，2015版红外鉴别增加了对晶型的要 求。
注意的问题
• 一、根据产品的特点选择正确的评价方法。 • 1、根据品种特性、剂型的不同，选择正确 的方法开展评价，要具体问题具体分析。 • 2、评价方法研究的科学性、可行性。 • 二、体现药学研究的成果 • 在开展药学研究的基础上，提高现有质 量标准，要充分考虑与现有标准的衔接性， 可操作性。
主要研究的内容
• 关注药品外观和包装，当药品的外观， 最终导致药物的质量效果。 • 包装材料在很大程度上会影响药品的稳定 性。如吸湿、受潮、避光性能或相互作用 等，这些情况在一致性评价的研究中均应 给以关注。
主要研究内容
我国仿制药存在的问题
• 1.在仿制药品许可中,其生物利用度是指仿制药品 经测试反应具有原研发产品的利用度的±20%， 因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保 证。 • 2. “很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成 份物质,此有别于原研发药厂的药物,故认为不具有 生物等效性。”仿制药只是复制了原研发药的主要 成份的分子结构,而原研发药中其他成份的添加与 仿制药不同,由此两者有疗效差异。 • 3.对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病, 仿制药品均不可作强迫性的替换。
• 事实上，晶型是影响药品疗效的重要因素。 临床上使用的化学口服固体药物其中原料 药大多存在同质异晶现象，有的甚至具有 十几种不同的晶型。 小分子药物普遍存在多晶型现象，欧洲药 典808个小分子有机药物统计，57%的药物 存在多晶型或溶剂化物。
晶型不同，会造成药物的物理化学性质不同： 化学活性、生物活性 表观溶解度和溶出率 熔点和物理性能 光学和机械性能、蒸气压和密度 直接影响药物的制备加工性能，引起药物溶解 性能、稳定性和体内吸收程度的改变，最终导 致药物在人体内的生物利用度存在差异。
• 通过对杂质谱研究，明确对原料药、辅料 质量和药品生产关键工艺参数的要求，对 杂质从源头进行控制，确保药品安全和质 量的可控。
主要研究内容
三、体外释放/溶出实验 体外溶出是仿制药质量控制的重要手段。 通常情况下，同一个化合物，其在生物体内的 分布、代谢、排泄过程是相同的，是由其结构 本身决定的；而药品在体内的崩解释放则会因 制剂种类的不同，如片剂或胶囊，或制剂虽然 相同但生产工艺不同而有所差异。因此，可以 通过体外模拟体中释放，比较仿制药和原研药 的体外释放特征。
药物质量标准中的晶型问题
• • • • • •
1、符合以下条件的原料药要建立晶型标准 —难溶性化合物 —存在多晶型现象 —不同晶型具有明显不同的表观溶解度 2、对于制剂，一般不需要建立晶型标准，除非： —制剂中的晶型在生产和储存过程中发生晶型 转化 • —该变化影响到药物的安全、有效性 • —常规试验又无法检测
• 二、有关物质研究 有关物质是药品关键质量属性之一，对 药品安全性和质量可控性有着重要影响。 在研究过程中需要对一系列杂质谱进行分 析比较。杂质谱的研究对工艺的稳定至关 重要。
主要研究内容
• • • • • 药品中有关物质的来源主要有三个方面： 1、合成过程中引进的杂质 2、原料药与辅料相互作用产生的杂质 3、原料药本身降解产生的杂质 杂质来源与原料药的结构特征有必然联系， 因此对原料药结构特征进行分析研究是关 键。
主要研究内容
• • • • • • 在一致性评价中应对哪些杂质进行研究？ 主要应包括： 1、仿制制剂与参比制剂的杂质谱 2、二者稳定性影响因素试验后的杂质谱 3、仿制制剂工艺处方变更前后杂质谱 4、原料药与制剂杂质谱
主要研究内容
• 通过杂质谱研究可以得到的信息： • 1、与参比制剂相比，仿制制剂是否出现新 的杂质？ • 2、哪些杂质与原料有关，哪些杂质与辅料 有关？ • 3、哪些杂质与关键工艺参数有关？ • 4、辅料是否对稳定性有影响？
基于风险评估的晶型筛选设计
研究要求 化合物性质 原料要求 研发时间
1.浓度远远在饱和浓 度以下的溶液制剂 2.溶解度好的固体制 剂 综合性筛选 1.溶解度差的固体制 剂 2.混悬溶液 3.浓度接近饱和浓度 的溶液制剂 4.软胶囊剂
简单筛选
0.2-3克 纯度>98%
2-3周
2-5克 纯度>98%
8-10周
仿制药一致性评价提出过程
• 2012年1月20日国务院印发了国家药品安全“十二五”规划 的通知,通知中重点要求全面提高仿制药质量,对于2007年 之前批准生产的仿制药如未能通过一致性评价将不于再注 册,注销其批准文号。 • 2013年2月16日,国家食品药品监督管理总局发布了国家食 品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的 通知”,公布了一致性评价的工作方案,一致性评价工作由此 展开。 • 2015年以来,国家食品药品监督管理总局陆续公开了参比 制剂选择、生物等效性实验、一次性进口等相关规章制度 和指导原则,仿制药生产企业按照公布的指导原则正在进 行参比制剂备案等工作,开展对比研究的预实验。
• • • •
对于仿制药研究 1、获得新的晶型 2、规避专利的保护 3、物理化学性能稳定，成药性好的晶型药 物，尽快加工 • 4、满足开发过程中独特的稳定性、PK曲线、 或配方要求
• 四、我国对于多晶型研究的监管要求 • 晶型：许多药物具有多晶型现象。因物质 的晶型不同，并可能对生物利用度和稳定 性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进 行研究，确定是否存在多晶型现象；尤其 对难溶性药物，其晶型如果可能影响药物 的有效性、安全性及稳定性时，则必须进 行晶型的研究。 • 对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药 物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进 行控制。