非放射学中轴脊柱关节炎来源演变及治疗进展

结论：
1. 主要不良事件为注射部位不良反应。 2. 没有严重性感染、结核、机会性感染、炎症性肠病、肿瘤或死亡等。 3. 没有新发葡萄膜炎病例。
Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.
依那西普治疗12周后MRI骶髂 关节炎症明显改善
基线变化（标准误） 双盲期（12周） 开放期（12-24周） ETN 50mg/w ASDAS-hsCRP BASDAI（0-10） 背痛 （0-10cm VAS） -1.1（0.1） -2.0（0.3） -2.0（0.3） PBO -0.5(0.1) -1.3(0.3) -1.1(0.3) P值 <0.001 0.019 0.006 ETN 50mg/w →ETN 50mg/w -1.5(0.1) -2.9(0.2) -2.8(0.3) PBO →ETN 50mg/w -1.6(0.1) -3.3(0.2) -2.9(0.2)
Braun J et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):896-904.
依那西普治疗放射学阴性脊柱关节炎
依那西普 50mg/周* 随机 分组 安慰剂* 筛选 基 线 第一阶段 （双盲期） 第二阶段 （开放期） 安全性
依那西普50mg/周*
*患者继续接受稳定剂量NSAIDs
nr-axSpA的疼痛水平与AS相当
6 8
疼痛总分VAS (0-10)
4
4
背痛总分VAS (0-10)
5
4.8
4.8
4.7
6.5
6
6.9
4
2
2
0 0
AS
GESPIC1 Kiltz2 ATLAS3
nraSpA
ABILITY -14

GESPIC和Kiltz为登记研究，ATLAS和ABILITY-1为临床RCT
基线-108
Song IH, et al. EULAR 2013. Present ID: FRI0423.
ETN治疗2年，基线MRI无炎症 患者新发炎症不到1%
3%
新炎症发生百分比（%）
2%
1%
0.9%
0%
0
基线-108（脊柱关节） 48-108（骶髂关节）
Song IH, et al. EULAR 2013. Present ID: FRI0423.
非放射学中轴脊柱关节炎
来源、演变及治疗进展
AS的早期诊断为何如此困难？

炎性腰背痛太常见，难以鉴别 病初症状轻，不典型，发作性 缺乏血清学标记


缺乏专科医生（风湿与影像学）
组织活检难
确诊难

1984年纽约标准依靠
X线检测的骶髂关节
结构破坏，而不是导
致该结构破坏的炎症
中ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ内科在线阅读
† ‡
‡
39.1
40.0
42.9 39.0
† 43.8
40 30 20 10 5.6 0 0 4 8 12 16
45.0
* 37.1 * * 17.1
24.8 22.0
25.7
20.2 17.4 ETN/ETN PBO/ETN
*
23.9
ETN/ ETN PBO/ ETN
18.1 7.3
11.0
24
结 果
试验设计
ETN(n=40) 筛选 & 随机分 组
ETN
SSZ(n=36)
0
双盲期
ETN:依那西普
48
开放期
108 周
Song IH, et al. EULAR 2013. Present ID: FRI0423.
ETN治疗2年nr-axSpA患者炎症消退
MRI：脊柱炎症消退
100%
MRI：骶髂关节炎症消退
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SpA的疾病特征
炎症
脊柱 骶髂关节 新骨形成 外周关节(尤下肢大关节) 关节外(眼、胃肠、皮肤) 骨侵蚀(非主导)
结构破坏
间质重塑
Baeten D et al. Arthritis Rheum. 2013;65(1):12-20.
中轴型SpA分类标准的历史演变

克罗恩病 溃疡性结肠炎 对NSAIDs反应好 SpA家族史 HLA-B27+ CRP水平增高
MR示活动性(急性)炎症，高度提示与SpA相关的骶髂关节炎 或符合修订纽约标准定义的肯定X线骶髂关节炎
Ann Rheum Dis, 2009, 68(6):777-783
中轴SpA分类及可能的进展规律
Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.
依那西普明显降低疾病活动度
ASDAS低活动度
70 60
BASDAI50
开放期
58.1 47.0 70 60 50
双盲期
双盲期
开放期
62.9
59.1 50.0
ASDAS低活动度 %
BASDAI50 %
50 40 30 20 10 6.5 0 0 4 8 12 16 24
100%
炎症消退百分比（%）
炎症消退百分比（%）
87%
80%
78%
80%
73%
71.2%
60%
60%
40%
30.8%
40%
29.7%
20%
20%
0%
0%
基线-48
48-108
基线-108
基线-48
48-108
基线-108
Song IH, et al. EULAR 2013. Present ID: FRI0423.
BASFI （0-10cm VAS）
BASMI（0-10） hsCRPmg/L SPARCC MRI骶髂关节评分 （0-72） SPARCC MRI脊柱关节评分 （0-108）
-1.4（0.2）
-0.3(0.2) -3.0(1.1) -3.8(0.7) -2.1(0.5)
-0.8(0.2)
-0.3(0.1) 0.1(1.0) -0.8(0.6) -1.2(0.5)
5 4 3
4
4
3.9
4.2
3.6
2
1 0
所有AS AS≤5年 nraSpA ≤5年
GESPIC1

AS
nraSpA
AS
ATLAS3
nraSpA nraSpA
ABILITY -14 Haibel5
Kiltz2
GESPIC和Kiltz为登记研究，ATLAS、ABILITY-1和Haibel为RCT

入组标准对疾病活动度有要求
达到BASDAI50或ASAS40
的患者 (n=99, %)
60 40 20 0
58 31
的患者 (n=91, %)
80
随病程延长而降 73
48 31
<10年 10-20年 >20年
≤5年
>5年
症状持续时间
症状持续时间
早期axSpA停药后复发率 比长病程患者低
多项抗TNF-α生物制剂研究间比较显示： axSpA症状持续越长，停药后的复发率越高
确诊axSpA

可能SpA
非SpA
共522例转诊至早期SpA门诊的患者 转诊原则：慢性背痛（持续>3个月）且背痛发生<45岁的患者，若患者满足下列 任一项：①炎性背痛；②HLA-B27阳性；③影像学证实骶髂关节炎
nr-axSpA的疾病负担与AS相当
7
6
6.3
6.5
6.3
BASDAI (0-10)
0.016
0.687 0.004 <0.001 0.041
-1.9(0.2)
-0.5(0.1) -4.6(1.1)
-1.9(0.2)
-0.3(0.1) -4.6(1.0)
Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.
小 结

TNF拮抗剂联合NSAIDs治疗方案明显降 低了NSAID治疗失败的患者以及NSAID 初治患者的疾病活动度
44.3
35.5 6.4
52.2
60.4
60% 40% 20% 0%
9.1 11.6
51.4
45.5
>1~≤3年 (n=88)
46.6
>3~≤6年 (n=88)
58.1 36.2
>6~≤9年 (n=31) >9~≤12年 (n=69)
4.3
35.3
>12年 (n=139)
≤1年 (n=107)
背痛持续时间
Sieper J, Braun J. Rheum Dis Clin North Am. 2012;38(3):635-42.
axSpA患者越早接受生物制剂 治疗，临床疗效越好
生物制剂治疗AS的反应率
达到BASDAI50或ASAS40
nr-axSpA病程越短， 生物制剂疗效越好
60 50 40 30 20 10 0
双盲期，依那西普治疗组较安慰剂组达到ASDAS低活动度和BASDAI50 的患者比例明显增加。开放期，达到ASDAS低活动度和BASDAI50的患 者比例无明显组间差异。 * P<0.05; †P<0.01; ‡ P<0.001。
Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.
依那西普安全性良好
NSAIDs和抗TNF-α生物制剂是 治疗axSpA的主要药物
抗TNF-α 生物制剂
NSAIDs
传统DMARDs或其它生物制剂 尚未被证实对axSpA有效
对于axSpA早期干预，我们关 注以下几点
早期干预是否能够 提高临床有效率？
早期干预是否能够 改善停药后复发？
早期干预是否能够 预防结构损伤？
2年内20%
2年内10% 如CRP增高，2年内20%
Sieper J, van der Heijde. Arthritis Rheum, 2013, 65(3):543-51.
原因不明的慢性背痛患者（≤9年）， 相当部分为axSpA患者
100% 80%
40.2 8.4
患者（%）
48.9 5.6
患者 % 双盲期（12周） ETN 50mg/w PBO n=111 n=113 任一不良事件 严重不良事件 不良事件导致 中断试验 感染 严重感染 63（56.8） 2（1.8） 3（2.7) 11(9.9) 0 51(45.1) 2（1.8） 1(0.9) 10(8.8) 1(0.9) 开放期（12-24周） ETN 50mg/w PBO →ETN →ETN 50mg/w 50mg/w n=102 n=106 35(34.3) 0 0 12(11.8) 0 53(50.0) 1(0.9) 1(0.9) 13(12.3) 0

明显改善MRI骶髂关节炎症 安全性良好
ESTHER研究背景

目的：

依那西普治疗早期（＜5年）中轴SpA患者2年, 评估 MRI活动性炎症的变化

纳入条件

基线MRI存在活动性骶髂关节炎和/或脊柱关节炎; 基线、48周和108周有完整MRI数据
Song IH, et al. EULAR 2013. Present ID: FRI0423.
100
95~100
停药后复发率 (%)
80 60 40 20 0
77 60
84
15个月
2.9年
7~8年
>10年
2010年ASAS-EULAR指南： 所有AS的治疗推荐同样适用于nr-axSpA
指南制定小组全体 一致同意：所有AS 的治疗推荐同样适 用于中轴脊柱关节 炎(包括nr-axSpA)
证据显示：TNF-α 拮抗剂治疗早期疾 病(nr-axSpA)的疗 效至少相同、甚至 很有可能更优(于 AS)
Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):777-83.
2009ASAS中轴SpA分类标准
腰背痛3个月以上, 起病年龄<45岁


影像学骶髂关节炎证据* + ≥1条SpA特征 或 HLA-B27 + ≥2条其他SpA特征

炎性腰背痛 关节炎 肌腱炎（足跟） 眼色素膜炎 指/趾炎 银屑病皮疹
Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.
主要纳入标准
18≤年龄<50岁 符合ASAS-axSpA分类标准（2009）
3个月<病程<5年
BASDAI≥4并且≥2种NSAIDs治疗失败
Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.
依那西普明显促进患者临床缓解
AS的改良 纽约标准 1984
必须：骶髂关节炎 (X 线) 加上下列任1项： • 炎症性下背痛/晨僵 >3个月 • 腰椎活动受限 • 胸扩受限
SpA的Amor 分类标准 1990
在症状、X线、遗传 学背景、对NSAIDs 反应这4个方面12分 项共23分中获得≥6分
ESSG标准 199 1 必须：炎症性背痛或
滑膜炎 加上下列任1项： • 起止点炎 • 家族史 • 银屑病、CD或UC • 前驱感染 • 臀痛 • 骶髂关节炎 (X线)
中轴型SpA的 ASAS标准 2009 结合Amor和 ESSG标准
• 均覆盖SpA整个疾病谱 • 均包含骶髂关节炎 (X线)，但并非必须
SpA与AS的关系
新的ASAS指南将脊柱关节炎 分为2大类
ETN治疗2年早期nr-axSpA新 发MRI炎症损伤不到3%
MRI：脊柱新炎症
10% 10%
MRI：骶髂关节新炎症
新炎症发生百分比（%）
8%
新炎症发生百分比（%）
8%
7.4%
6%
6%
4%
4%
4%
2%
1.9% 0.4%
2.4%
2%
2.7%
0%
0%
基线-48
48-108
基线-108
基线-48
48-108