医学遗传学 第3章基因突变

点突变（point mutation）
影响非密码子区域的突变 调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发
生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引
起疾病。 内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任 一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能 形成正确的mRNA分子。
点突变（point mutation）
点突变（point mutation）
错义突变（missense mutation） 碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种 氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列
发生改变。
点突变（point mutation）
终止密码突变（terminator codon mutation） DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基 酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下 去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异 常多肽链。
畸变 。
紫 外 线 诱 发 的 胸 腺 嘧 啶 二 聚 体
化学因素
羟胺（hydroxylamine，HA） 可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改变，而不能 正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤 （A）互补。经两次复制后，C-G碱基对就变换 成T-A碱基对。
羟胺引起DNA碱基对的改变
化学因素
亚硝酸或含亚硝基化合物 可使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变， 从而引起碱基错误配对。
移码突变（frame-shift mutation）
除碱基替换外，点突变的另一种形式就是移码 突变。由于基因组DNA链中插入或缺失1个或 几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以 下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编
码的氨基酸种类和序列发生变化。
点突变（point mutation）
移码突变（frame-shift mutation）
修复系统本身是由一系列基因所编码的酶所组 成的，修复系统的缺陷将使遗传物质的损伤不
能得到尽快修复，突变将以各种形式存在并遗
传下来，最终导致疾病的发生。
点突变（point mutation）
同义突变（same sense mutation） 碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧 密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变， 因此同义突变并不产生突变效应 。
点突变（point mutation）
无义突变（non-sense mutation） 碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码 UAA、UAG或UGA。
重 组 修 复 的 过 程
电离辐射引起的DNA损伤的修复
超快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大
约2分钟内即可完成修复。
快修复：一般在X线照射后数分钟内，即可使
超快修复所剩下的断裂单链的90％被修复。
慢修复：是由重组修复系统对快修复所不能修 复的单链断裂加以修复的过程。一般修复时间 较长。
修复缺陷引起的疾病
点突变（point mutation）
如果碱基替换影响的是密码子，则会产生同义
突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等
遗传学效应；
如果影响的是非密码子区域，则产生几种不同
的遗传学效果：无明确的遗传学效应、改变调 控序列从而影响基因表达的调控、改变外显子 -内含子接头处的序列从而影响外显子的加工 拼接。
稀有性
在自然状态下发生突变的频率很低
随机性 可重复性
基因突变的分子机制
一般分为两大类－－静态突变和动态突变。 静态突变（static mutation）是在一定条件下 生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突 变。可分为点突变和片段突变 。
点突变（point mutation）
点突变: DNA链中一个或一对碱基发生的改变。 它有两种形式：碱基替换和移码突变。
片段突变
片段突变是DNA链中某些小片段的碱基 序列发生缺失、重复或重排。
动态突变(dynamic mutation)
串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷 贝数逐代累加的突变方式。 脆性X综合征 正常人：CGG 重复6-60 次 患 者：CGG 重复60-200次
DNA损伤的修复
生物体内存在着多种DNA修复系统，当 DNA受到损伤时，在一定条件下，这些 修复系统可以部分地修正DNA分子的损 伤，从而大大降低突变所引起的有害效 应，保持遗传物质的稳定性。
碱基替换（base substitution）:
DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部 位的三联体密码意义发生改变。
点突变（point mutation）
转换（transition）:一种嘌呤-嘧啶对被另一 种嘌呤-嘧啶对所替换
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颠换（transvertion）:一种嘌呤-嘧啶对被另
一种嘧啶-嘌呤对所替换
物理因素
紫外线 紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合 成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）。 在复制或转录进行时，该处碱基配对发生错误，从而 引起新合成的DNA或RNA链的碱基改变。 电离辐射 射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能量后引起DNA 链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构
碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同， 对其后的密码组合的改变的影响程度不同。
移码突变引起的最小变化是在DNA链上增加或 减少一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一 个氨基酸，若大范围改变密码组合则会引起整 条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。因而移 码突变的后果往往是严重的，通常是导致一条 或几条多肽链丧失活性或根本不能合成，进而 严重影响细胞或机体的正常生命活动。
第三章 基因突变
Gene Mutation
诱发基因突变的因素
根据基因突变发生的原因，可将突变分为自发 突变和诱发突变。 自发突变（spontaneous mutation）：在自 然条件下，未经人工处理而发生的突变。 诱发突变（induced mutaion）：经人工处理 而发生的突变。 诱变剂（mutagen）：能诱发基因突变的各种 内外环境因素。
光 复 活 修 复 的 过 程
紫外线引起的DNA损伤的修复
切除修复（excision repair）
也称为暗修复（dark repair）。光在这种修复 过程中不起任何作用。切除修复发生在复制之 前，需要其它酶的参与。
核酸内切酶先在嘧啶 二聚体附近切开DNA 单链，然后以另一条 正常链为模板，按碱 基互补原则补齐需切 除部分的碱基序列， 最后由核酸内切酶切 去含嘧啶二聚体的片 段，并由连接酶将断 口与新合成的DNA片 段连接起来。
紫外线引起的DNA损伤的修复
光复活修复（photoreactivation repair）
细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射
下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体
并与之结合，形成酶-DNA复合物，然后利用 可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活 酶从复合物中释放出来，完成修复过程，这一 过程称为光复活修复。
烷化剂引起的DNA碱基对的改变
化学因素
碱基类似物 某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子 引起突变 。
5-BU引起的DNA碱基对的改变
5-BU与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）均可配对。如果5-BU取 代T以后一直保持与A配对，所产生的影响并不大；若与G配 对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对变换成G-C对
化学因素
芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合 物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插 入或丢失的移码突变。
基因突变的一般特性
多向性
同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形 成复等位基因
可逆性
突变的方向可逆,可以是正突变，也可以是回复突变
有害性
突变会导致人类许多疾病的发生
亚硝酸引起DNA碱基对的改变
图中A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H不能 再与T配对，而变为与C配对，经DNA复制后，可形 成T-A→C-G的转换
化学因素
烷化剂 具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基
（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任
何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对 而引起突变。
紫外线引起的DNA损伤的修复
重组修复（recombination repair） 含有嘧啶二聚体或其它结构损伤的DNA仍可进 行复制，当复制到损伤部位时，DNA子链中与 损伤部位相对应的部位出现缺口。复制结束后， 完整的母链与有缺口的子链重组，使缺口转移 到母链上，母链上的缺口由DNA聚合酶合成互 补片段，再由连接酶连接完整，从而使复制出 来的DNA分子的结构恢复正常。该过程发生在 复制之后。