制药工艺学课件2014
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4、“三废”防治。
第二节 化学制药工业的特点及 其在化学工业中地位
化学制药工艺学
一、化学制药工业的特点 1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速发展的 工业。 药品需求主要决定于人口数量，人口构成（如老龄人口的 比重），人均收入水平，药品开支占收入比重等因素。 据有关资料显示，2000年世界人均药品消费50美元，美国 人均药品消费300美元，日本400美元，中等发达国家人均 药品消费为40－50美元，而我国人均不到10美元。2004年 美国达850美元，2008年中国达546元人民币。 从整体来看，随着人们收入水平的提高，对于医药保健方 面的开支不但会在绝对值上增加，占其总收入或总开支的 比重也会增加。
化学制药工艺学
2、以新药研究与开发为基础的工业。 新药研究与开发主要包括： （1）突破性新药研究开发（NCEs）； （2）模仿性新药创制（me-too）； （3）延伸性研究开发（已知药物的化学结构修饰以及单一 对映体或异构体的研究和开发）； （4）应用生物技术开发新的生化药品； （5）现有药物的药剂学研究开发； （6）新技术路线和新工艺的研究开发。
561.865
225 229
Takeda Pharmaceutical /
武田药厂
日本 美国
157.987 1082.83
24.0713 11.96
278.33 275.39
354.683 162.713
McKesson / 麦克凯森
化学制药工艺学 公司（英文/中文） Cardinal Health / 康集团 卡地纳健 销售额 (亿美元) 利润 (亿美元) 资产 (亿美元) 市值 (亿美元)
化学制药工艺学
二、其在化学工业中地位 据报道，1961～1990年30年间，世界20个主要国家一共 批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大部分是 化学合成药物，但近年生物药和天然药物增长迅速,已经 成为医药产业新的增长点。 传统药及天然药物5% 。 生物药10% 化学药85%
化学制药工艺学 公司（英文/中文） GlaxoSmithKline / 葛兰素史克 Merck / 美国默克 AstraZeneca / 阿斯利康 Abbott Laboratories / 雅培 Amgen / 安进 Bristol-Myers Squibb / 宝 百时美施贵 销售额 (亿美元) 458.288 274.283 328.04 307.647 146.42 188.08 利润 (亿美元) 89.3539 129.013 75.21 57.4584 46.05 106.12 资产 (亿美元) 653.82 1120.9 536.28 524.166 396.29 310.08 市值 (亿美元) 953.609 1161.08 635.553 842.93 557.223 418.079
高利润：高投入导致高产出 高风险带来高回报 制药行业的利润率非常高 世界大制药企业的利润率平均达22％；研究开发型的制药企业 的利润率高达40% ；一般行业的企业利润率在10％以下。 专利保护严密： 由于新药研究高投入、高风险、高利润的特点，决定了在这一 领域中必须实行严密的专利保护。 对创新药物、药物生产工艺、新剂型、新配方等创新内容给予 一定时期的专利保护，以保证新药的研发者得到合理的回报，调动其 进行新药研究的积极性。 创新药物的保护期自专利申请之日起，15年左右，个别的药物 可适当延长。
OH-/H2O H3C COOH H3C 8 O O Me 3N
+
SOCl2
H3C
* 9
(S) * O OH
CH3 CH3 NH4OH CHCl3 H2N O 2 H CH3 CH3
(R)
HOOCCOO
* 10
化学制药工艺学
O EtO OEt Cl(CH2)5Br Mg/Et2O Cl(CH2)5MgBr O Cl(H2C)5 O 11 12 O HCl/HOAc OEt Cl(H2C)5 O 3 O OH
排名 71 72 100 105 166 167
国家 英国 美国 英国 美国 美国 美国
185
209
Eli Lilly & Co / 礼来
Teva Pharmaceutical Inds /
美国
梯瓦制药 以色列
218.36
143.637
43.288
20.6687
274.609
332.122
395.759
HOOC H 2 COOH H NH O 4 CH3 CH3
H SH . NH2 HCl 13
+
3
Cl(H2C)4
H HOOC H S NH2 (CH2)4
COOH H NH O 1 CH3 CH3
化学制药工艺学
2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、 有毒； 3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式； 4、三废多，且成分复杂，严重危害环境。
化学制药工艺学
高投入：经费与时间 2009年R&D投入前10强（平均占销售比为19.9%）
罗氏 辉瑞
85.72 79.45 65.67
赛诺菲- 安万特 诺华
经费：3~5亿美元/新药 63.08 时间：10~15年左右（研究—上市） 62.86 葛兰素史克 美国制药公司2000年研究开发费用为 264亿美元 58.45 默克 46.57 武田 占销售额的20% 91 强生 计算机软件业：<10% 4 5 . 汽车工业： <5% 44.09 阿斯利康 原因：高要求（活性高、毒性低） 43
2、我国医药工业存在的主要问题 我国目前是制药大国，但并非制药强国 （1）医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象：
化学制药工艺学
“一小”是大多数生产企业规模小。（90%是小厂） “二多”是企业数量多，产品重复多。 “三低”是大部分生产企业科技含量低、管理水平低，生产能力利用 率低。 （2）我国尚无国际型的制药公司： 我国制药企业现存的主要问题是技术力量和科研力量薄弱，新药研究 开发能力很低，几乎没有能进入国际市场的产品。 （3）新药的创制体系有待进一步加强： 新药创新基础薄弱，新药研究开发和产业化尚未形成良性循环，以企 业为中心的技术创新体系尚未形成，创新药物研究与开发费用投入不 足。近年来我国生产的873种化学原料药中97.4%的品种是“仿制”产 品，缺少具有我国自主知识产权的新产品，产品更新慢、重复严重。 （4）制剂品种单调，生产技术比较落后： 我国已是原料药生产大国，但是对药物制剂技术开发研究不够，制剂 水平低，大多数制剂产品质量低于国际同品种水平，难于进入国际市 场。
化学制药工艺学
2,4-二氯甲苯路线 2,4-二氯氟苯路线 3-氯-4-氟苯胺路线
化学制药工艺学
H3C H3C 5
COOH CH3OH POCl3
H3C H3C 6
H3C COOCH3 CH2Br2 H3C 7 OH Me 3N HOOCCOO COCl H3C
+
COOCH3
O OH
(R)
50 39 35 30 27 24 21 20 17 18 18 16 21 19 31 40
30
10 3 0 1996
6
7 3 2 源自文库000
5
7
6
5 2
4
6 2 2007 3 2008 2009
1997
1998
1999
2001
2002
2003
2004
2005
2006
化学制药工艺学
3、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。
礼来
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
R & D 费用( 亿美元)
开发新药的费用和数量
化学制药工艺学
高风险：研究难度大 成功几率小 每筛选1.5万个化合物—1个可供上市的NCE 每年批准上市的新药平均为35个 年销售额在5亿美元以上的“重磅炸弹”仅为4% 新分子实体 60 新生物制品 53
化学制药工艺学
石晓华
Logo
第一章 绪 论
化学制药工艺学
第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容
第二节 化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位
第三节 国内外化学制药工业的发展和 现状
第一节 化学制药工艺学的研究 对象和内容
化学制药工艺学
一、研究对象 化学合成药物生产的特点： 1、品种多，更新快，生产工艺复杂； 以喹诺酮类抗菌药为例: 第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。 第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。 第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺 氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三 类： (1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、 氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)双氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。 第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近50个品种正处在 研发的各个阶段。
470
491
Gilead Sciences / 吉利德科学
AmerisourceBergen / 亚美资源
美国
美国
70.1138
737.575
26.3576
5.4365
96.9856
135.563
427.554
79.2649
化学制药工艺学
二、我国化学制药工业发展和前景
1、我国医药工业的发展进程与成就 我国可以生产化学原料药达1500余种24大类，总产量达43万吨，化学 原料药产量仅次于美国占世界第二位。 医药制剂生产发展迅速，规格品种繁多，能生产34个剂型4000余个品 种。 截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化学药27种，中药21 种，生化、生物技术产品 15种、诊断试剂2 种，其中青蒿素是国际公 认的NCE。
化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生 产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。
化学制药工艺学
二、研究内容 有机化学 分析化学
化工过程与设备
化学制药 工艺学
物理化学
有机合成化学
药物化学
化学制药工艺学
研究内容： 1、化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。
2、化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是 药物工艺研究的主要任务。 3、中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
化学制药工艺学
2006年为止，全球医药工业产业40 年来年增长率一直维持在12%15%, 是全球GDP增长率的34倍；
销售额(亿美元) 按恒定汇率计算的年增 长率(%) 6000 14 12 10 8 6 3000 4 2 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 0
第三节 国内外化学制药工业的发展 和现状
化学制药工艺学
一、国外化学制药工业发展的特征和趋势
1、新药研究开发竞争加剧。 2、巨型企业增多。 3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作。 2010福布斯全球企业500强制药企业（21家，其中美国占11家）
排名 40 47 57 61 66 公司（英文/中文） Pfizer / 辉瑞制药 Johnson & Johnson / 强生 Sanofi-aventis / 万特集团 Novartis / 诺华 Roche Holding/ 罗氏控股 赛诺菲-安 国家 美国 美国 法国 瑞士 瑞士 销售额 (亿美元) 500.09 618.97 419.855 442.67 473.465 利润 (亿美元) 86.35 122.66 75.4296 84 75.1351 资产 (亿美元) 2129.49 946.82 1148.5 908.9 696.416 市值 (亿美元) 1432.34 1748.99 980.719 1262.25 1461.91
排名
国家
326
422 436 440
美国
丹麦 日本 德国
1016.58
98.2639 99.1772 110.988
7.823
20.7155 17.5603 5.2478
208.215
102.747 131.844 231.959
126.764
446.478 178.107 174.34
Novo Nordisk / 诺和诺德 Astellas Pharma / 阿斯特拉制药 Merck & Co /德国默克
第二节 化学制药工业的特点及 其在化学工业中地位
化学制药工艺学
一、化学制药工业的特点 1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速发展的 工业。 药品需求主要决定于人口数量，人口构成（如老龄人口的 比重），人均收入水平，药品开支占收入比重等因素。 据有关资料显示，2000年世界人均药品消费50美元，美国 人均药品消费300美元，日本400美元，中等发达国家人均 药品消费为40－50美元，而我国人均不到10美元。2004年 美国达850美元，2008年中国达546元人民币。 从整体来看，随着人们收入水平的提高，对于医药保健方 面的开支不但会在绝对值上增加，占其总收入或总开支的 比重也会增加。
化学制药工艺学
2、以新药研究与开发为基础的工业。 新药研究与开发主要包括： （1）突破性新药研究开发（NCEs）； （2）模仿性新药创制（me-too）； （3）延伸性研究开发（已知药物的化学结构修饰以及单一 对映体或异构体的研究和开发）； （4）应用生物技术开发新的生化药品； （5）现有药物的药剂学研究开发； （6）新技术路线和新工艺的研究开发。
561.865
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Takeda Pharmaceutical /
武田药厂
日本 美国
157.987 1082.83
24.0713 11.96
278.33 275.39
354.683 162.713
McKesson / 麦克凯森
化学制药工艺学 公司（英文/中文） Cardinal Health / 康集团 卡地纳健 销售额 (亿美元) 利润 (亿美元) 资产 (亿美元) 市值 (亿美元)
化学制药工艺学
二、其在化学工业中地位 据报道，1961～1990年30年间，世界20个主要国家一共 批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大部分是 化学合成药物，但近年生物药和天然药物增长迅速,已经 成为医药产业新的增长点。 传统药及天然药物5% 。 生物药10% 化学药85%
化学制药工艺学 公司（英文/中文） GlaxoSmithKline / 葛兰素史克 Merck / 美国默克 AstraZeneca / 阿斯利康 Abbott Laboratories / 雅培 Amgen / 安进 Bristol-Myers Squibb / 宝 百时美施贵 销售额 (亿美元) 458.288 274.283 328.04 307.647 146.42 188.08 利润 (亿美元) 89.3539 129.013 75.21 57.4584 46.05 106.12 资产 (亿美元) 653.82 1120.9 536.28 524.166 396.29 310.08 市值 (亿美元) 953.609 1161.08 635.553 842.93 557.223 418.079
高利润：高投入导致高产出 高风险带来高回报 制药行业的利润率非常高 世界大制药企业的利润率平均达22％；研究开发型的制药企业 的利润率高达40% ；一般行业的企业利润率在10％以下。 专利保护严密： 由于新药研究高投入、高风险、高利润的特点，决定了在这一 领域中必须实行严密的专利保护。 对创新药物、药物生产工艺、新剂型、新配方等创新内容给予 一定时期的专利保护，以保证新药的研发者得到合理的回报，调动其 进行新药研究的积极性。 创新药物的保护期自专利申请之日起，15年左右，个别的药物 可适当延长。
OH-/H2O H3C COOH H3C 8 O O Me 3N
+
SOCl2
H3C
* 9
(S) * O OH
CH3 CH3 NH4OH CHCl3 H2N O 2 H CH3 CH3
(R)
HOOCCOO
* 10
化学制药工艺学
O EtO OEt Cl(CH2)5Br Mg/Et2O Cl(CH2)5MgBr O Cl(H2C)5 O 11 12 O HCl/HOAc OEt Cl(H2C)5 O 3 O OH
排名 71 72 100 105 166 167
国家 英国 美国 英国 美国 美国 美国
185
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Eli Lilly & Co / 礼来
Teva Pharmaceutical Inds /
美国
梯瓦制药 以色列
218.36
143.637
43.288
20.6687
274.609
332.122
395.759
HOOC H 2 COOH H NH O 4 CH3 CH3
H SH . NH2 HCl 13
+
3
Cl(H2C)4
H HOOC H S NH2 (CH2)4
COOH H NH O 1 CH3 CH3
化学制药工艺学
2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、 有毒； 3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式； 4、三废多，且成分复杂，严重危害环境。
化学制药工艺学
高投入：经费与时间 2009年R&D投入前10强（平均占销售比为19.9%）
罗氏 辉瑞
85.72 79.45 65.67
赛诺菲- 安万特 诺华
经费：3~5亿美元/新药 63.08 时间：10~15年左右（研究—上市） 62.86 葛兰素史克 美国制药公司2000年研究开发费用为 264亿美元 58.45 默克 46.57 武田 占销售额的20% 91 强生 计算机软件业：<10% 4 5 . 汽车工业： <5% 44.09 阿斯利康 原因：高要求（活性高、毒性低） 43
2、我国医药工业存在的主要问题 我国目前是制药大国，但并非制药强国 （1）医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象：
化学制药工艺学
“一小”是大多数生产企业规模小。（90%是小厂） “二多”是企业数量多，产品重复多。 “三低”是大部分生产企业科技含量低、管理水平低，生产能力利用 率低。 （2）我国尚无国际型的制药公司： 我国制药企业现存的主要问题是技术力量和科研力量薄弱，新药研究 开发能力很低，几乎没有能进入国际市场的产品。 （3）新药的创制体系有待进一步加强： 新药创新基础薄弱，新药研究开发和产业化尚未形成良性循环，以企 业为中心的技术创新体系尚未形成，创新药物研究与开发费用投入不 足。近年来我国生产的873种化学原料药中97.4%的品种是“仿制”产 品，缺少具有我国自主知识产权的新产品，产品更新慢、重复严重。 （4）制剂品种单调，生产技术比较落后： 我国已是原料药生产大国，但是对药物制剂技术开发研究不够，制剂 水平低，大多数制剂产品质量低于国际同品种水平，难于进入国际市 场。
化学制药工艺学
2,4-二氯甲苯路线 2,4-二氯氟苯路线 3-氯-4-氟苯胺路线
化学制药工艺学
H3C H3C 5
COOH CH3OH POCl3
H3C H3C 6
H3C COOCH3 CH2Br2 H3C 7 OH Me 3N HOOCCOO COCl H3C
+
COOCH3
O OH
(R)
50 39 35 30 27 24 21 20 17 18 18 16 21 19 31 40
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2005
2006
化学制药工艺学
3、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。
礼来
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
R & D 费用( 亿美元)
开发新药的费用和数量
化学制药工艺学
高风险：研究难度大 成功几率小 每筛选1.5万个化合物—1个可供上市的NCE 每年批准上市的新药平均为35个 年销售额在5亿美元以上的“重磅炸弹”仅为4% 新分子实体 60 新生物制品 53
化学制药工艺学
石晓华
Logo
第一章 绪 论
化学制药工艺学
第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容
第二节 化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位
第三节 国内外化学制药工业的发展和 现状
第一节 化学制药工艺学的研究 对象和内容
化学制药工艺学
一、研究对象 化学合成药物生产的特点： 1、品种多，更新快，生产工艺复杂； 以喹诺酮类抗菌药为例: 第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。 第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。 第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺 氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三 类： (1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、 氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)双氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。 第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近50个品种正处在 研发的各个阶段。
470
491
Gilead Sciences / 吉利德科学
AmerisourceBergen / 亚美资源
美国
美国
70.1138
737.575
26.3576
5.4365
96.9856
135.563
427.554
79.2649
化学制药工艺学
二、我国化学制药工业发展和前景
1、我国医药工业的发展进程与成就 我国可以生产化学原料药达1500余种24大类，总产量达43万吨，化学 原料药产量仅次于美国占世界第二位。 医药制剂生产发展迅速，规格品种繁多，能生产34个剂型4000余个品 种。 截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化学药27种，中药21 种，生化、生物技术产品 15种、诊断试剂2 种，其中青蒿素是国际公 认的NCE。
化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生 产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。
化学制药工艺学
二、研究内容 有机化学 分析化学
化工过程与设备
化学制药 工艺学
物理化学
有机合成化学
药物化学
化学制药工艺学
研究内容： 1、化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。
2、化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是 药物工艺研究的主要任务。 3、中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
化学制药工艺学
2006年为止，全球医药工业产业40 年来年增长率一直维持在12%15%, 是全球GDP增长率的34倍；
销售额(亿美元) 按恒定汇率计算的年增 长率(%) 6000 14 12 10 8 6 3000 4 2 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 0
第三节 国内外化学制药工业的发展 和现状
化学制药工艺学
一、国外化学制药工业发展的特征和趋势
1、新药研究开发竞争加剧。 2、巨型企业增多。 3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作。 2010福布斯全球企业500强制药企业（21家，其中美国占11家）
排名 40 47 57 61 66 公司（英文/中文） Pfizer / 辉瑞制药 Johnson & Johnson / 强生 Sanofi-aventis / 万特集团 Novartis / 诺华 Roche Holding/ 罗氏控股 赛诺菲-安 国家 美国 美国 法国 瑞士 瑞士 销售额 (亿美元) 500.09 618.97 419.855 442.67 473.465 利润 (亿美元) 86.35 122.66 75.4296 84 75.1351 资产 (亿美元) 2129.49 946.82 1148.5 908.9 696.416 市值 (亿美元) 1432.34 1748.99 980.719 1262.25 1461.91
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208.215
102.747 131.844 231.959
126.764
446.478 178.107 174.34
Novo Nordisk / 诺和诺德 Astellas Pharma / 阿斯特拉制药 Merck & Co /德国默克