珠蛋白基因

人类正常血红蛋白的组成和发育变化
血红蛋白是一种复 合蛋白，由四个亚单位 构成四聚体。
珠蛋白肽链有7种：、、 、G、A、、 正常血红蛋白的四聚体由1对链和1对非链 组成。
正常成人红细胞中有三种血红蛋白： HbA(22，约97%)，HbA2（22，约2%）， HbF(2 G2和2 A2，约1% )
第一节
血红蛋白疾病
血红蛋白疾病：由血红蛋白分子合成异常 引起的疾病。包括
血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常。 如：镰形细胞贫血症、高铁血红蛋白症 地中海贫血：珠蛋白肽链合成速度降低。 也称珠蛋白生成障碍性贫血。
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白分子的结构及发育变化
血红蛋白（Hb）: 红细胞携带、运输氧气 和二氧化碳的载体。由珠蛋白和血红素辅基组 成。 每个血红蛋白分子由四条珠蛋白肽链构成。 每一条肽链和一个血红素结合，构成一个血红 蛋白亚单位，四个亚单位聚合成一个血红蛋白 的四聚体。
医学遗传学
单长民 医学遗传学教研室
第10章
生化遗传学
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
人体内蛋白质（包括酶）的合成是由结 构基因控制的。
正常人体血红蛋白发育变化
发育阶段
胚胎 （8周） 胎儿
血红蛋白（Hb）
Gower 1 Gower 2 Portland F
分子结构
成百度文库人
A
A2
2 2 22 2G2 ， 2A2 2G2 ，2A2 2 2 2 2
从胚胎到成人珠蛋白表达变化 % 50 α
40
γ 30
二、异常血红蛋白
（一）镰形细胞贫血症： AR
因珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG 变成了GTG,使其编码的链N端第6位的谷氨酸被缬 氨酸所取代，形成HbS。 Hb由原来带负电的极性谷氨酸变为不带电的非 极性疏水缬氨酸，使Hb的溶解度下降，在氧分压低 时，HbS聚合成棒状凝胶结构，使红细胞变成镰刀状。
1.重型β 地中海贫血（ β
0
/β
0
等）
重型，出生时正常，半周岁发病，过剩的α 珠蛋白沉淀为包含体。特殊的“地中海贫血 面容”。 2、中间型β地中海贫血（ β+ / β+等） 3、轻型β地中海贫血（ β+ / βA等 ）
轻度贫血，无明显临床症状。
α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α 地中海贫血又可以区分为不同的类型：
β
20 δ 10 ε δ
6
12
18
24
36
出生 6
12
18
24
30 (Wk)
（二）珠蛋白基因
• 珠蛋白基因簇
• 珠蛋白基因簇
（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇：定位于16p13.33，由6个相关的基 因组成。
α-LCR（ α位点控制区）
δ2
Ψδ 1
Ψα 1 α 2 α 1
θ
基因簇排列先后与发育过程的表达顺序有关。
结构基因的碱基顺序 的氨基酸种类和排列顺序。
改变
变化小
相应多肽链
遗传差异
异常蛋白质分子
变化大
疾病
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的 结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。
2、Hb H病（--/-+）
患者发育早期部分珠蛋白为γ4，晚期部分为 β4，对氧亲和力很高，中度贫血。 3、标准型α地中海贫血（--/++）（-+/-+）
轻度贫血。如果（--/++） ×（--/++）将有 可能生出Bart胎儿水肿症患儿。
4、静止型α地中海贫血（-+/++） 无临床症状。
（二） β地中海贫血 (AR)
血红蛋白病
异常血红蛋白病
国际血红蛋白信息中心(IHIC) 1998年的资 料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。 A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.
名称 胎儿水肿综合征 HbH病 标准型α地贫 基因型 α0 / α0 α+/ α0 αA / α0 α+ / α+ 缺失基因 --/-α-/-αα/-α-/αα链的合成 0% 25% 50%
静止型α地贫
正常
αA / α+
αA/ αA
αα/ααα/αα
75%
100%
染色体上的2个等位基因突变点相同者称纯合子;等位基因的突变不 同者称“双重杂合子”;同源的染色体上只有1个突变者称“杂合
镰状细胞贫血
Beta chain —— 6GluVal
HbS
镰状细胞贫血发病机制
一 个 基 因 缺 陷 会 导 致 多 种 症 状
（二）血红蛋白M病（AD） 正常：珠蛋白（组氨酸）+ Fe2+ + O2
基因突变
替代
Fe3+
高铁血红蛋白
三、地中海贫血
又称珠蛋白生成障碍性贫血 由于珠蛋白合成减少或不能合成所致，出 现肽连数量的不平衡，导致溶血性贫血。主要 分为α型和β型: α0 , α+; β 0 , β+ （一） α地中海贫血(AD) 按照缺失的α基因数目不同分为4种： 1、Bart胎儿水肿症（--/--) 大部分珠蛋白为γ4，对氧亲和力很高，致使 组织严重缺氧，胎儿水肿。一般为流产或出生 不久死亡。
每条16号染色体有2个基因，正常二倍体细胞有4个， 每个基因表达的珠蛋白数量相同。
珠蛋白基因簇：定位于11p15.5。每条11号染色体
只有一个基因，正常二倍体细胞有两个基因。
β-LCR（ β位点控制区）
ε
Gγ Aγ ψβ
δ
β
每个二倍体细胞内基因和基因数量之比是 2：1，正常人体中珠蛋白和珠蛋白的分子数量 相等，正好构成HbA(22)，说明基因的表达效 率是基因的两倍。
四、血红蛋白病发生的分子机制
(一)点突变 1、单个碱基替换： HbS—β6(谷→缬），A→U HbG—α20(谷→谷胺），G→C
单碱基置换除导致氨基酸替代外，也可能因终止密码的提前出 现或延迟出现，而导致肽链延长或缩短。