抗白血病药物

第十一章常用白血病治疗药物及其作用机制

概述

传统意义上的抗白血病药物多数为细胞毒性药物，其抗白血病作用主要基于白血病细胞与正常细胞之间的生长动力学差异。近年一些新型的抗白血病药物则是以白血病细胞某些表面抗原为治疗靶点，或针对白血病发病机制中的某一关键环节进行设计，而多被称为靶向药物。抗白血病药物根据其化学结构一般分为抗代谢类，烷化剂类，抗生素类，生物碱类，酶类，铂类，激素类，以及分子靶向药物等；根据药物对细胞增殖周期的作用特点，可分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物；如按药物主要作用机制分类，则可分为影响核酸生成药物，干扰转录过程和阻止RNA合成药物，抑制蛋白质合成与功能药物，影响微管蛋白药物，拓扑异构酶抑制药物，去甲基化药物，烷化剂类药物，破坏DNA的抗生素类药物，破坏DNA的铂类药物，抗信号转导药物，抗肿瘤抗体类药物，以及诱导分化药物等。临床实践中一般以抗白血病药物的化学结构进行分类最为常用。

第一节抗代谢类

抗代谢类药物的化学结构与体内某些代谢物类似，虽不具有功效，但可取代这些代谢物位置，从而干扰DNA前体物质，如嘌呤和（或）嘧啶碱基的生物合成，进而使DNA、RNA及蛋白质合成障碍，导致细胞死亡。多数属细胞周期特异性药物，主要为S期特异性药物。该类药物与细胞代谢间的相互作用，可通过下述之一途径实现：代替某些关键分子如DNA、RNA 的组成成分，干扰细胞功能；与细胞代谢物竞争关键酶的催化位点；与细胞正常代谢物竞争对重要酶或重要受体的调节作用。

抗代谢药包括抗嘌呤和（或）嘧啶碱基生物合成的药物及其衍生物，其中甲氨蝶呤和羟基脲既干扰嘧啶碱基，又干扰嘌呤碱基的生物合成。

一、甲氨蝶呤（Methotrexate,MTX）

（一）作用机制

属周期特异性药物，主要作用于S期细胞。为叶酸类似物，竞争性抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），干扰二氢叶酸还原为具有生物活性的四氢叶酸，从而使腺嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成中一碳基团的转移受阻。干扰DNA（阻碍DNA前体物胸腺嘧啶核苷酸的合成），RNA（阻碍RNA前体物次黄嘌呤核苷酸的合成），及蛋白质（四氢叶酸为其合成过程中的辅助因子）的生物合成。故MTX既干扰嘧啶碱基，又干扰嘌呤碱基的生物合成。其中导致细胞死亡的关键是抑制DNA合成，而RNA与蛋白质合成受抑，又延缓细胞进入S期，因此MTX又为自限性S期特异药物。N5-甲酰四氢叶酸（Citrorum,CF）或胸腺嘧啶核苷（Thymidine,TdR）可解救MTX对胸腺嘧啶核苷酸的抑制。此外，本药对体液免疫的抑制作用似强于细胞免疫，通过抑制细胞增殖及对组胺等炎性介质的反应，具有较强的抗炎作用。

（二）临床应用

主要用于治疗急性白血病（特别是急性淋巴细胞白血病）、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。鞘内注射可用于防治中枢神经系统白血病或淋巴瘤的神经系统侵犯。也用于多种实体瘤及自身免疫性疾病的治疗。

（三）不良反应

1. 消化系统：常见食欲减退、恶心、呕吐。可出现口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎，肠道黏膜炎严重时，可致腹痛、腹泻、消化道出血。偶见假膜性或出血性肠炎。可致肝功能损害，出现黄疸、氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等升高。长期口服可致肝细胞坏死、

脂肪肝、肝纤维化甚至肝硬化。

2. 血液系统：白细胞及血小板减少，尤其大剂量应用或长期口服小剂量后易引起骨髓抑制，也可出现贫血。

3. 呼吸系统：长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎、肺纤维化。有报道间质性肺炎是导致死亡的原因之一。

4. 泌尿生殖系统：大剂量给药时，本药及其代谢产物沉积于肾小管，可致高尿酸肾病，可表现为血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至尿毒症。此外，本药长期较大剂量应用后可导致男性精子减少或女性闭经。

5．皮肤：可有皮肤潮红、瘙痒或皮疹等过敏反应，亦见脱发；有报道可发生日光性皮炎、急性剥脱性皮炎及指甲脱落。

6. 神经系统：可出现头痛、迟钝、视觉障碍、失语、偏瘫、惊厥。鞘内注射偶可引起视物模糊、眩晕、头痛、蛛网膜炎、抽搐、意识不清和慢性脱髓鞘综合征。

7. 眼：可影响患者睑板腺而加重脂溢性睑缘炎，部分患者伴有严重畏光、流泪。另有报道，鞘内注射本药联合头颅放疗者，8～10月后出现视神经退行性变，可致失明。

二、巯嘌呤（Mercaptopurine,6-MP）

（一）作用机制

为嘌呤核苷酸合成抑制剂，特异性作用于S期细胞。化学结构类似黄嘌呤，在体内经次黄嘌呤-鸟苷酸转移酶代谢为相应的巯嘌呤核苷酸（伪核苷酸-6-硫肌苷酸），抑制次黄嘌呤核苷酸转化为腺嘌呤及鸟嘌呤核苷酸；同时，可影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸糖基转移酶（HGPRT），阻止嘌呤核苷酸的补救合成途径；巯嘌呤核苷酸尚可反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）酰胺转移酶而干扰磷酸核糖胺的形成，从而也可抑制嘌呤的从头合成途径。通过如上机制，本药特异性地拮抗正常的嘌呤碱，干扰嘌呤核苷酸的合成，阻止肿瘤细胞的分裂增殖，发挥抗肿瘤作用。本品主要作用于S期，但对其它各期亦有影响，如对G1期有延缓作用。

（二）临床应用

主要用于急性白血病的维持治疗，也可用于恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎、绒毛膜癌的治疗。（三）不良反应

1．血液系统：较常见骨髓抑制，白细胞及血小板减少常出现于用药后1周内，停药后还可持续1周。

2．消化系统：少见食欲减退、恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应。可见胆汁淤积性黄疸及肝功异常。

3．泌尿生殖系统：可有血尿酸增高，严重者可致尿酸性肾病，多见于白血病治疗初期。4．呼吸系统：少见间质性肺炎及肺纤维化。

5．其他：少见脱发、皮疹。

三、阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-C）

（一）作用机制

为嘧啶类抗代谢性抗肿瘤药，具有细胞周期特异性，对S期细胞最为敏感。阿糖胞苷在体内代谢为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-C-CTP），后者具有强烈抑制DNA的作用：掺入DNA 的核苷酸链内，阻碍DNA链延长或使之断裂；抑制DNA多聚酶的合成，但作用弱于对DNA 链的作用（Ara-C抑制DNA所需浓度仅为抑制DNA多聚酶的1/100）。耐药机理与代谢Ara-C 的酶有关：去氧胞苷脱氨酶及dCMP脱氧酶等使Ara-C转变为无活性代谢物；或Ara-C转运入细胞的能力受损致使摄入减少。实验及临床均证实，高剂量Ara-C可克服由常规剂量所致