第九章人类疾病的生化和分子遗传学

第九章人类疾病的生化和分子遗传学

本章内容提示

⏹先天代谢病的类型

⏹几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。

氨基酸代谢病：白化病 PKU

糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症

嘌呤代谢病：自毁容貌综合征

受体蛋白病：家族性高胆固醇血症

一、“先天代谢缺陷”概念提出

1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症

戊糖尿症

胱氨酸尿症

白化病

Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域

尿黑酸尿症

⏹临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘

退行性关节炎——褐黄病。

上腭出现兰色或黑色的色素斑，

眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀

（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）

临床症状

新生儿和儿童期：

尿黑酸尿是唯一的特点；

成人期：

除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。

推测病因

代谢转化

正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→不蓄积

尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa

↓

尿黑酸↑—//→另一代谢产物

↓

大量贮积，尿中排出

实验分析

尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白饮食（含苯丙Aa、色Aa）→内源性尿黑酸↑

受试者

正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白饮食（含苯Aa、色Aa）→无尿黑酸检出

证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏

⏹假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。

⏹苯丙Aa

⏹↓苯丙Aa羟化酶

⏹酪Aa

⏹↓酪Aa氨基转移酶

⏹ p-羟基苯丙酮酸

⏹↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶

⏹尿黑酸

⏹↓尿黑酸氧化酶

⏹延胡索酸+乙酰乙酸

尿黑酸症遗传学分析

⏹尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件

⏹是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。

⏹正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了“一个基因一种酶”的假说。

二、先天代谢缺陷产生机制

1、酶活性异常的遗传基础

⏹1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。

⏹2）调节基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低，

⏹3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。

代谢异常机理

氨基酸代谢病： PKU 白化病

糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症

嘌呤代谢病：自毁容貌综合征

受体蛋白病：家族性高胆固醇血症

白化病Albinism

发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏

遗传方式：AR

缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏

遗传基因OCA1定位：11q14-q21

临床症状：

皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色

虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素

视物模糊，眼球震颤，羞明

易患皮肤癌

半乳糖血症（Galactosemia）

#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出

#遗传方式：AR

#临床表现：

婴儿哺乳后呕吐、腹泻、

对乳类不耐受，继而出现肝硬化、

白内障、智力低下等症状

半乳糖血症（Galactosemia）

分型缺陷酶基因定位临床表现

Ⅰ型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13 低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。

Ⅱ型半乳糖激酶 17q21-q22 主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p36-p35 可无临床症状或类似经典型

临床表现：

⑴肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大

⑵ G-6-Pase缺乏，葡萄糖供应不足，易发生低血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小

⑶动用脂肪供能可以出现酮血症。

⑷ G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。

嘌呤代谢病

自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS)

*缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶

(HGPRT)

*遗传方式：X连锁隐性遗传。

*基因定位：Xq26-q27。

*主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。

发病机理

HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。

临床表现：

1、高尿酸血症和高

尿酸尿症

2、痛风性关节炎

3、智力迟钝，大

脑瘫痪

4、舞蹈样动作，

自残行为

家族性高胆固醇血症（FH）

⏹遗传方式：常染色体显性遗传病，

⏹发病率：1/500

⏹临床特点：血清胆固醇增高（300 ~600 mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高（＞200mg/dl）。大约50%的患者出现伸肌腱的胆固醇沉积（黄色瘤）

⏹发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷

1、胆固醇调节

正常人——

⏹LDL受体与LDL颗粒结合→内在化→ LDL颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇→细胞内游离胆固醇的氧化衍生物启动调节过程：

1） HMG-CoA还原酶↓↓，胆固醇合成↓

2）胆固醇酯化和储存增加

3） LDL受体合成减少,对外源胆固醇摄取减少

患者：LDL受体合成减少引起细胞对外源性胆固醇的摄取减少

2、低密度脂蛋白LDL受体

◎基因定位：19chr上，长约45kb，18个外显子，

mRNA 5.3kb

◎对基因的分析表明：

配体结合区，由5个Exon编码（2~6个外显子）

EGF前体同源区，由8个Exon编码。

糖基化部分，由1个Exon编码。

跨膜区，由第16个Exon和17Exon的部分编码。

胞浆内的尾部，由Exon17剩于的部分和E18的一部