最新8人类生化遗传病
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8人类生化遗传病
第一节 分子病 分子病（molecular diseases）由于基因突变 使蛋白质的分子结构或合成的量异常，直接引起机 体功能障碍的一类疾病。
1949年Pauling提出分子病的概念
α基因簇：位于16号染色体短臂，上有2个α基因，1
个ξ基因，以及2个假基因ψξ、ψα1；基因排列顺序 为：5′-ζ-ψζ-ψα1 -α2-α1-3′，总长度为30kb。 每个α基因有3个外显子和2个内含子。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
胚胎期
5′ ε
11P15.5
胎儿期
成人期
Gγ Aγ ψβ δ β 3′
IVS1 IVS2
5′
3′
30 31 104
105 146
正常二倍体细胞有2个β基因
β基因的表达效率是α基因的2倍
在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。
发育阶段 胚胎 胚胎 胚胎 胎儿 成人 成人
血红蛋白 Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland
(4)、融合突变：由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA 片段称融合基因。
如Hb Lepore病的β链由δ基因和β基因 融合而成。
如HbLepore：类β链由δ＋β组成，N端与δ相同， C端与β相同。故称δβ链
Gγ Aγ δ β
Gγ Aγ δ β GGγγ AAγγ δδ ββ
GGγ AAγ δδ ββ
α链合成不平衡 。
1 异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin)
异常血红蛋白病
镰状细胞贫血症（HBS） 血红蛋白M病（HBM） 不稳定血红蛋白病 氧亲和力异常血红蛋白病
镰状细胞贫血症
镰刀型贫血症的发生率为8/100000 遗传方式：AR HBS两种形式①纯合子状态即镰状细胞贫血；
②杂合子状态
Hb F Hb A Hb A2
血红蛋白合成场所 卵黄囊 卵黄囊 卵黄囊 肝脾 骨髓 骨髓
ຫໍສະໝຸດ Baidu
(三)、血红蛋白病的种类（hemoglobinopathy)
血红蛋白病
异常血红蛋白病: 由于珠蛋白基因异常而导致
合成的珠蛋白肽链结构与功 能发生异常。
珠蛋白生成障碍性贫血: 珠蛋白基因缺失或缺陷
（地中海贫血）
而致珠蛋白肽链合成速 率降低，导致α链与非
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中，主要见于 非洲黑人 杂合子状态者占非洲黑人的20%美国黑人群的8%
镰形细胞贫血(sickle cell anemia)
β6 GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸
HBA→ HBS
HbA
GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG
HbS
GTG CAT CTG ACT CCT GTG GAG
Gγ Aγ δ βδ
Gγ Aγ δβ
Hb Lepore
2 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血 Thalassemia） 遗传方式：AD不完全显性 珠蛋白基因突变导致某种珠蛋白肽链合成 减少或完全不能合成，α链与β链比例失衡所引 起的溶血性贫血。
α–珠蛋白生成障碍性贫血 (α地中海贫血) α链生成减少或完全不能合成者
类型
基因型
缺失 α珠蛋白数量
Hb Barts胎儿水肿综合征 血红蛋白H病(HBH) 标准型α地贫(轻型)
静止型α地贫
0/0 +/0 A/0
+/+ A/+
--/--
-/-/--
-//-
0 25% 50%
75%
生化遗传病
HbBart’s胎儿水肿综合征：(――／――) (α0 ／ α0 )
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
(2)、移码突变：如α138位丝氨酸密码子TCC缺失一个C使 其后的阅读框改变，使142位终止密码 子变成可读密码子造成α链增加了5个氨 基酸，可形成Hb Wayne病。
(3)、整码突变(三联密码子插入或缺失)： 在α链基因的第116位后面插入3个密码 子（117-119），可形成Hb Grady病。
终止密码突变：如α第142 TAA为终止密码，TAA→ CAA为编码谷酰胺，突变形成172个 氨基酸的α链（141 →172） 如Hb Constant Spring 病。
无义突变： β第145酪氨酸密码子TAT → TAA终止密 码子，肽链合成提前终止。（146 →144） 如Hb Mckees-Rock
Hb Bristol不稳定血红蛋白病
发病机理：Hb Bristol β67Val→Asp易在细 胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体
临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、 肝脾肿大
遗传方式：AD
生化遗传病
异常血红蛋白病的分子机制:
(1)、置换突变
错义突变：β6 GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸， 如镰状细胞贫血症。
正常二倍体细胞有4个α基因
16p13.33→P13.11
胚胎期
5′ ζ
胎儿期和成人
ψζ ψα1 α2 α1 3′
IVS1 IVS2
5′
3′
31 32 99
100 141
β基因簇 ：位于11号染色体短臂，每条染色体上有 ε、Gγ、Aγ、ψβ1、δ、β，总长度为70kb，每个基 因排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-ψβ-δ-β-3′，总长度 为70kb， β基因有3个外显子和2个内含子。
第一节 分子病 分子病（molecular diseases）由于基因突变 使蛋白质的分子结构或合成的量异常，直接引起机 体功能障碍的一类疾病。
1949年Pauling提出分子病的概念
α基因簇：位于16号染色体短臂，上有2个α基因，1
个ξ基因，以及2个假基因ψξ、ψα1；基因排列顺序 为：5′-ζ-ψζ-ψα1 -α2-α1-3′，总长度为30kb。 每个α基因有3个外显子和2个内含子。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
胚胎期
5′ ε
11P15.5
胎儿期
成人期
Gγ Aγ ψβ δ β 3′
IVS1 IVS2
5′
3′
30 31 104
105 146
正常二倍体细胞有2个β基因
β基因的表达效率是α基因的2倍
在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。
发育阶段 胚胎 胚胎 胚胎 胎儿 成人 成人
血红蛋白 Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland
(4)、融合突变：由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA 片段称融合基因。
如Hb Lepore病的β链由δ基因和β基因 融合而成。
如HbLepore：类β链由δ＋β组成，N端与δ相同， C端与β相同。故称δβ链
Gγ Aγ δ β
Gγ Aγ δ β GGγγ AAγγ δδ ββ
GGγ AAγ δδ ββ
α链合成不平衡 。
1 异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin)
异常血红蛋白病
镰状细胞贫血症（HBS） 血红蛋白M病（HBM） 不稳定血红蛋白病 氧亲和力异常血红蛋白病
镰状细胞贫血症
镰刀型贫血症的发生率为8/100000 遗传方式：AR HBS两种形式①纯合子状态即镰状细胞贫血；
②杂合子状态
Hb F Hb A Hb A2
血红蛋白合成场所 卵黄囊 卵黄囊 卵黄囊 肝脾 骨髓 骨髓
ຫໍສະໝຸດ Baidu
(三)、血红蛋白病的种类（hemoglobinopathy)
血红蛋白病
异常血红蛋白病: 由于珠蛋白基因异常而导致
合成的珠蛋白肽链结构与功 能发生异常。
珠蛋白生成障碍性贫血: 珠蛋白基因缺失或缺陷
（地中海贫血）
而致珠蛋白肽链合成速 率降低，导致α链与非
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中，主要见于 非洲黑人 杂合子状态者占非洲黑人的20%美国黑人群的8%
镰形细胞贫血(sickle cell anemia)
β6 GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸
HBA→ HBS
HbA
GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG
HbS
GTG CAT CTG ACT CCT GTG GAG
Gγ Aγ δ βδ
Gγ Aγ δβ
Hb Lepore
2 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血 Thalassemia） 遗传方式：AD不完全显性 珠蛋白基因突变导致某种珠蛋白肽链合成 减少或完全不能合成，α链与β链比例失衡所引 起的溶血性贫血。
α–珠蛋白生成障碍性贫血 (α地中海贫血) α链生成减少或完全不能合成者
类型
基因型
缺失 α珠蛋白数量
Hb Barts胎儿水肿综合征 血红蛋白H病(HBH) 标准型α地贫(轻型)
静止型α地贫
0/0 +/0 A/0
+/+ A/+
--/--
-/-/--
-//-
0 25% 50%
75%
生化遗传病
HbBart’s胎儿水肿综合征：(――／――) (α0 ／ α0 )
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
(2)、移码突变：如α138位丝氨酸密码子TCC缺失一个C使 其后的阅读框改变，使142位终止密码 子变成可读密码子造成α链增加了5个氨 基酸，可形成Hb Wayne病。
(3)、整码突变(三联密码子插入或缺失)： 在α链基因的第116位后面插入3个密码 子（117-119），可形成Hb Grady病。
终止密码突变：如α第142 TAA为终止密码，TAA→ CAA为编码谷酰胺，突变形成172个 氨基酸的α链（141 →172） 如Hb Constant Spring 病。
无义突变： β第145酪氨酸密码子TAT → TAA终止密 码子，肽链合成提前终止。（146 →144） 如Hb Mckees-Rock
Hb Bristol不稳定血红蛋白病
发病机理：Hb Bristol β67Val→Asp易在细 胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体
临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、 肝脾肿大
遗传方式：AD
生化遗传病
异常血红蛋白病的分子机制:
(1)、置换突变
错义突变：β6 GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸， 如镰状细胞贫血症。
正常二倍体细胞有4个α基因
16p13.33→P13.11
胚胎期
5′ ζ
胎儿期和成人
ψζ ψα1 α2 α1 3′
IVS1 IVS2
5′
3′
31 32 99
100 141
β基因簇 ：位于11号染色体短臂，每条染色体上有 ε、Gγ、Aγ、ψβ1、δ、β，总长度为70kb，每个基 因排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-ψβ-δ-β-3′，总长度 为70kb， β基因有3个外显子和2个内含子。