恶性血液病的靶向治疗——马_军教授

原发耐药
抑制BCR-ABL 不充分：血浆药物浓度低，药泵活力 低等 个体差异：如正常骨髓储备低下
继发耐药
一个或多个 BCR-ABL 激酶在突变克隆的过度增殖 BCR-ABL 过度扩增 非依赖于BCR-ABL 的机制
在肿瘤中异常激活
? Rb 通路
Rb(第一个被发现的抑癌基因)
Rb 磷酸化失调控
肿瘤
靶向治疗
AML CML MDS MM MPD
不同年代15-59岁AML 患者的总生存率 （7705例）
不同年代〉60岁AML 患者的总生存率 (3541例)
Reasons for poor prognosis of Older AML patients
40
Tipifarnib (法基尼转移酶抑制剂）
II
158 600mg/m 2/d1-7
14
CEP-701( FLT3 抑制剂) III
PKC-412 III
(FLT3, Jak2 抑制剂)
克服血液肿瘤耐药的研究
? 发现新的多药耐药逆转剂—Pyronaridine (PND) ? 开发新的抗耐药肿瘤化合物—PHII-7 ? 新的抗耐药肿瘤治疗性抗体 —抗CD3/抗Pgp 微型双特异抗
2500
3mm) 2000
（
积 1500
体 瘤
肿 1000
500
0 4
PBS Diabody CTL CTL+Diabody ADM
11 18 25 32 39 46 (天）
3000
2500
)
3m m
2000
（
积 1500
体
瘤 肿
1000
500
PBS Diabody CTL ADM CTL+Diabody undeteced tumor
患者特有的因素
共有的疾病 一般状态不佳 对白细胞减少性感染耐受不佳 老年人骨髓储备不良 化疗和抗菌素对心肺、肝和肾脏的毒性
白血病特有的因素
恶性的核型 MDR 表达 白血病前期MDS
双特异性抗体 Bispecific Antibodies(BsAbs)
? 由两个同亲本单抗的整个或Fab片段组成 ? 由化学连接或通过基因工程制作 ? 连接的Fab片段较小，更易穿透组织 ? 不活化补体，不与表达Fc受体的非细胞
Drug
Decitabine (地西他宾） Cloretazine (烷化剂）
Amonafide (拓扑异构酶II 抑制剂)
Phase Case
II 167
II
54
II
88
Dose 20mg/m 2/d1-5 600mg/m 2/d1 600mg/m 2/d1-5
CR(%) PR(%)
15
10
45
4
0 4 11 18 25 32 39 46 53 (天）
裸鼠耐药移植瘤
抗PGP/抗CD3 Diabody介导的体内杀伤活性
接种K562/A02细胞后第25天，各 组的肿瘤生长情况
1：PBS 组；2：ADM 组；3：Diabody 组；4：CTL组；5：CTL+Diabody组
生存曲线
靶向Bcr-Abl的先导化合物
毒性细胞结合 ? 预期毒副作用降低
Gemtuzumab Ozogamicin (GO): 作用机制
CC
hP67.6= a-CD33
CD33 抗原
C的细胞内水解
Cell Death
C=刺孢霉素: 蒽环类抗生素,与DNA 小沟结合 诱导双链的破坏
针对老年人AML的GO临床试验
临床试验
设计
剂量 年龄 mg/m 2 CR(%)
Treat ‘addiction'
－Imatinib ?(Inhibitor)
染色体重排
Bcr-Abl 磷酸激酶异常激活 Glevic
(格列卫? )
慢性粒细胞白血病
筛选肿瘤磷酸化调控网络中的靶标蛋白
肿瘤细胞信号转导
P53区 Ras 区 TGFβ 区
肿瘤磷酸化调控主要信号通路
? Wnt 通路
? MAPK 通路
恶性血液病的靶向治疗
马军 哈尔滨血液病肿瘤研究所
肿瘤发生发展与转移的 分子机理
环境和遗传因素的共同作用 基因突变/异常的积累
多基因、多途径参与，多阶段进展
肿瘤信号网络图
Molecular Systems Biology ，2007 网络图包括227个突变基因和93个DNA 甲基化基因 癌基因可分为两群：正调节子促进癌细胞增殖 ,负调节子控制细胞生长 主要的突变基因是癌基因，位于信号中枢的癌基因突变更易导致肿瘤
以耐药相关基因BCR-ABL 为靶点 ，利用计算机高通 量虚拟筛选技术，发现和确认了BCR-ABL的新抑制剂_ 双酰胺基杂环类化合物。
DMAPT Targets Leukaemic Stem Cells
二甲胺银胶菊内酯
Guzman et al Blood:2007
DMAPT Inhibits Engraftment in NOD-SCID
体 ? 靶向Bcr-Abl 的先导化合物
新的抗耐药肿瘤治疗性抗体—抗CD3/抗 Pgp微型双特异抗体
提出用抗CD3 /抗Pgp双功 能抗体来靶向杀灭耐药肿 瘤细胞的生物治疗新途径。
免疫效应细胞
tumor
双特异性抗体
抗CD3/抗Pgp Diabody 介导的体内杀伤 K562/A02 活性
3000
>60
正在进行
MBiblioteka BaiduC AML14/16
低剂量Ara-C vs 低剂量AraC + GO
>60
正在进行
总结
? 从鼠源性单抗向复合性结构演变 ? 肿瘤细胞表面的特异抗原谱有限 ? 目前常与化疗药物联合 ? 不能进入细胞内，但可以与小分子靶向药物联合 ? 有多种潜在的偶联机制，期望新突破。
其他AML靶向治疗
Guzman et al Blood:2007
CML的靶向治疗
? Imatinib ? Dasatinib ，Nilotinib ? MEK-0457
Imatinib治疗慢性期CML
CP-CML 首选 Imatinib 而不是Allo-SCT 无进展生存率与 CP-CML 达到反应程度有关 75%CML 患者治疗5年可达CCyR 400mgQD 对Imatinib 耐药或不耐受患者无效 耐药或不耐受患者需要其他方法治疗
状态
GIMEMAEORTC AML17
GIMEMA AML19
随机GO ? 化疗诱导 ? 2疗程巩固化疗? GO
GO vs 最佳支持疗法
>60
9
>60
HOVON 43 随机非GO 维持 vs GO维持 >60
35 正在进行 正在进行 正在进行
MRC AML16
柔红/Ara-C vs 柔红 /clofarabine ? GO