表观遗传ppt课件

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表达
▪ DNA修饰 ▪ 蛋白修饰 ▪ 非编码RNA的调控：如RNA干扰(RNA
interference,RNAi)。
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研究方向
▪ 染色质重塑 ▪ DNA甲基化 ▪ X染色体失活 ▪ 非编码RNA调控4个方面
▪ 影响染色质结构和基因表达 ▪ 许多表观遗传的改变是可逆的
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染色质重塑与人类疾病
▪ 组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相 关
▪ 组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关
▪ 乙酰化转移酶(HATs) 赖氨酸
▪ CREB结合蛋白（CREB binding protein,CBP）、E1A结合蛋白p300(E1A binding protein p300,EP300)和锌指蛋白 220(zinc finger 220,ZNF220)均为乙酰化转 移酶。
表观遗传
epigenetics
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概念
▪ 表观遗传（epigenetics） ▪ DNA序列不发生变化 ▪ 基因表达却发生了可遗传的改变 ▪ 除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生
的改变 ▪ 在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。
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现象
▪ DNA甲基化 ▪ 基因组印记（genomic impriting） ▪ RNA编辑（RNA editing） ▪ 基因沉默 ▪ 核仁显性 ▪ 休眠转座子激活
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▪ 如果突变导致错误的激活去乙酰化酶或错误的和 去乙酰化酶相互作用，将可能导致疾病的发生
▪ 甲基化CpG-结合蛋白-2(methyl cytosine binding protein-2,MeCP2)可募集去乙酰化酶到甲基化的 DNA区域，使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩， MeCP2的突变导致Rett综合征，患者出生即发病、 智力发育迟缓、伴孤独症。若阻碍去乙酰化酶的 功能，则可抑制癌细胞的增殖和分化，可用于急 性早幼粒细胞性白血病, 急性淋巴细胞性白血病 和非何杰金氏淋巴瘤的治疗。
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▪ 染色质重塑异常引发的人类疾病是由于重塑复合 物中的关键蛋白发生突变，导致染色质重塑失败， 即核小体不能正确定位，并使修复DNA损伤的复 合物，基础转录装置等不能接近DNA，从而影响 基因的正常表达
▪ 如果突变导致抑癌基因或调节细胞周期的蛋白出 现异常将导致癌症的发生
▪ 乙酰化酶的突变导致正常基因不能表达，去乙酰 化酶的突变或一些和去乙酰化酶相关的蛋白的突 变使去乙酰化酶错误募集将引发肿瘤等疾病。
▪ 在能量驱动下核小体的置换或重新排列 ▪ 改变了核小体在基因启动子区的排列 ▪ 增加了基础转录装置和启动子的可接近性 ▪ 和组蛋白N端尾巴修饰密切相关 ▪ 直接影响核小体的结构，并为其它蛋白提
供了和DNA作用的结合位点
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▪ 染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变 均和转录调控、DNA甲基化、DNA重组、 细胞周期、DNA的复制和修复的异常相关，
▪ 从目前发现的印记基因来看，父方对胚胎 的贡献是加速其发育，而母方则是限制胚 胎发育速度
▪ 亲代通过印记基因来影响其下一代，使它 们具有性别行为特异性以保证本方基因在 遗传中的优势
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▪ 研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生 后的生长发育有重要的调节作用
▪ 对行为和大脑的功能也有很大的影响
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基因组印记与人类疾病
▪ 基因组印记是指来自父方和母方的等位基 因在通过精子和卵子传递给子代时发生了 修饰，使带有亲代印记的等位基因具有不 同的表达特性，这种修饰常为DNA甲基化 修饰，也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修 饰。
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▪ 在生殖细胞形成早期，来自父方Βιβλιοθήκη Baidu母方的 印记将全部被消除
▪ 父方等位基因在精母细胞形成精子时产生 新的甲基化模式，但在受精时这种甲基化 模式还将发生改变
▪ 印记基因的异常同样可诱发癌症。
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基因组印记与脐疝-巨舌-巨人症综合 征(BWS )
▪ BWS患者表现为胚胎和胎盘过度增生，巨舌，巨大发育，儿童期易 发生肿瘤
▪ 该病主要是由11号染色体上的IGF2和CDKN1C两个印记基因的错误 表达引发，IGF2为父本表达的等位基因，CDKN1C为母本表达的等 位基因
这些异常可以引起生长发育畸形，智力发 育迟缓，甚至导致癌症。
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ATP依赖的染色质重塑与人类疾病
▪ 染色质重塑复合物依靠水解ATP提供能量 来完成染色质结构的改变，根据水解ATP 的亚基不同，可将复合物分为SWI/SNF复 合物、ISW复合物以及其它类型的复合物
▪ 这些复合物及相关的蛋白均与转录的激活 和抑制、DNA的甲基化、DNA修复以及细 胞周期相关。
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▪ ATRX、ERCC6、SMARCAL1均编码与 SWI/SNF复合物相关的ATP酶
▪ ATRX突变引起DNA甲基化异常导致数种遗 传性的智力迟钝疾病如：X连锁α-地中海贫 血综合征、Juberg-Marsidi综合征、 Carpenter-Waziri综合征、SutherlandHaan综合征和Smith-Fineman-Myers综合 征
▪ 父本单亲二体型(uniparental disomies, UPDs)是引发BWS的主要原 因，即IGF2基因双倍表达，CDKN1C基因不表达；
▪ 次要原因是母本的CDKN1C等位基因发生突变 ▪ 极少数病例是由于母本的染色体发生移位造成CDKN1C基因失活和
(或)造成母本的IGF2基因表达 ▪ 其它一些印记基因在胚胎发育过程中的过量或缺失表达也可导致类似
▪ 这些疾病与核小体重新定位的异常引起的 基因表达抑制有关
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▪ 这些酶通过改变染色质的结构使成细胞纤 维瘤蛋白（Retinoblastoma protein, RB蛋 白）顺利的行使调节细胞周期、抑制生长
发育以及维持基因失活状态的功能，这三 个基因的突变可导致肿瘤形成。
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组蛋白乙酰化、去乙酰化与人类疾病
▪ 母方等位基因甲基化模式在卵子发生时形 成，因此在受精前来自父方和母方的等位 基因具有不同的甲基化模式
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▪ 目前发现的印记基因大约80%成簇，这些 成簇的基因被位于同一条链上的顺式作用 位点所调控，该位点被称做印记中心 (imprinting center, IC)。
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▪ 印记基因的存在反映了性别的竞争