我国X连锁型视网膜色素变性家系的基因连锁定位和突变的分析研究
【国家自然科学基金】_家系研究_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140803
豆乳 1 设计育种 1 角蛋白/遗传学 1 角蛋白 1 视网膜动脉 1 表观收收获指数 1 表皮松解症,大疱性,单纯型/遗传学 1 表型性状 1 血液生化指标 1 蜂王交配次数 1 蛋白酪氨酸磷酸酶/遗传学 1 蛋白质相互作用 1 蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶 1 虾夷扇贝 1 薄基底膜肾病 1 落叶松种 1 花生 1 花斑 1 致病基因 1 自由授粉家系 1 膜蛋白质类 1 脑梗死 1 脑出血 1 脊髓小脑性共济失调7型 1 脊髓小脑型共济失凋 1 脊柱炎,强直性 1 脂联素基因 1 胶原 1 胞浆型磷脂酶a2 1 胃肿瘤 1 肾炎,遗传性 1 肾小球硬化症,局灶性 1 肾上腺增生 1 育种 1 肌营养不良蛋白 1 肌营养不良,杜氏 1 肌萎缩侧索硬化症 1 肌球蛋白重链 1 联合选择 1 耳毒性 1 耐淹性 1 羽毛针禾 1 群组育种模式 1 群体选育 1 缩窄,病理性 1 绍鸭 1 细菌支架蛋白质类 1 细胞功能 1 组织比量 1 线粒体dna(mtdna) 1 线粒体dna 1 线粒体12srrna c1494t突变 1 线料体dna 1 纯合性 1
2008年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
科研热词 突变 基因突变 大豆 家系 qtl定位 系谱 产量 连锁分析 糖尿病,2型 玉米 微卫星 肥胖症 流行病学 抗白粉病基因 多态现象,遗传 多态性 基因多态性 分子标记 eb病毒 鼻咽肿瘤 鼻咽癌 高癌家系 镉胁迫 野生二粒小麦 遗传易感性 遗传早现 遗传度 遗传学 连锁(遗传学) 蛋白质含量 蛋油总量 荧光定量pcr 脊髓小脑性共济失调 肥厚型心肌病 维吾尔族 线粒体dna 糖尿病 精神分裂症 眼蛋白质类 相关 白粉病 甲基化 生长性状 生物量 生物信息学 渗入系 汉族 水稻 根系性状 普通小麦 旱稻 大黄鱼
中国人视网膜色素变性相关基因PDE6B和peripherinRDS基因突变的筛选
切发病机制，为临床早期诊断和生育咨询提供依据，，了解其在ｒ¨蚓人群ｆｌ＜ｉ
突变谱（包括突变位点和形式）及发病率和突变频率，哥．求突变形－。℃ｚ ｏ】临眯
表现二者的关系，为以后的基因治疗奠定基础，收集的１ ５个常染色体显性遗传ＩｉＰ家系、３５
视网膜色素变悱
Ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ
常染色体隐性遗化 视Ｉ删膜色素变性
Ｘ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １ｉｎｋｅｄ Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ
ｘ一性染色体连锁 视网膜色素变性
Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｂ
ｓｕｂｕｎｉｔ
磷酸二脂酶Ｂ亚单位
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒｉｎ／ＲＤＳ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ ｉｓ ａ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ．Ｂａｓｅｄ ｏｎ ａｖｅｒａｇｅ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ，ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ １．５ ｍｉｌｌｉｏｎ ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ｔｈｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ．Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｈａｓ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｔｏ １／３７５０，Ｒｅｔｉｎａｌ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｅ ｃａｕｓｅ ｎｉｇｈｔ ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ，ａ ｇｒａｄｕａｌ ｌｏｓｓ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｖｉｓｕａｌ ｆｉｅｌｄｓ， ａｎｄ ｅｖｅｎｔｕａｌｌｙ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｉｓｉｏｎ．ＲＰ ｃａｎ ｂｅ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ａｓ ａｎ ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ、ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｏｒ Ｘ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ—ｌｉｎｋｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ．１ ５ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｃｌｏｎｅｄ ａｎｄ ３ ０ ｌｏｃｉ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｍａｐｐｅｄ ＳＯ ｆａｒ．Ｔｏ ｉｎｓｉｇｈｔ ｉｎｔｏ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＲＤＳ ａｎｄ ＰＤＥ６Ｂ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｏ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ａ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ，ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ＲＤＳ ａｎｄ ＰＤＥ６Ｂ ｇｅｎｅ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，ｏｕｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ １ ５ ＡＤＲＰ ｆａｍｉｌｉｅｓ，３ ５ ＡＲＲＰ ｆａｍｉｌｉｅｓ ａｎｄ ５ ５ ｓｐｏｒａｄｉｃ
X-性连锁隐性遗传视网膜色素变性致病基因的突变检测
对照者外 周静 脉血 ， 提取 基 因组 Ｄ Ａ， 合酶链 反应 扩增 Ｎ 聚 （Ｃ ， Ｐ Ｒ）直接测序检测 Ｒ ２基 因和 Ｒ Ｇ Ｐ Ｐ Ｒ基因的所有外显子 和内含子交界处序列 ， 包括 Ｒ Ｇ Ｐ Ｒ基 因突变热 区 １ ５号外 显 子开放阅读框 （ Ｒ Ｉ ） Ｏ Ｆ５ 。结果 在 Ｏ Ｆ ５开放阅读框 区检 Ｒ１
ｓ ｅｒｔ ｉｓｐｇ ｅ ｔ ａ Ｘ Ｒ ） 双基 因遗 传 （ ｉｅ— ｉ ｉ ｔ ｉ ｎｏ ， Ｌ Ｐ ， ｖ ｅｎ ｉ ｍ ｓ ｄｇｎ
Ｒ Ｐ临床 诊 断 标准 ： 夜 盲史 ； 视力 逐 渐下 ① ② 降 ； 典型 眼底改 变 ， ③ 即视 乳头 色蜡黄或 变淡 （ 早期
可正常 ） 视 网膜 血 管缩 窄 ， 网膜有 骨 细胞样 或 不 ， 视 规则 的色 素沉 着 ； 视 野 ： 期周 边 视 野有 环 形 暗 ④ 早 点， 晚期视 野呈 向心 性 缩 窄 ； Ｅ Ｇ： 、 视 活 动 ⑤ Ｒ 明 暗
・
１ ２・ ０
安徽 医科大学学报
Ａ ｔ Ｕ ｉ ｒｔｔ ｄｃ ａｉＡ ｈ ｉ ０ ０Ｆｂ ４ （ ） ｃ ｎ ｅ ｉ ｉＭｅｉｎ ｌ ｎ ｕ ａ ｖ ｓａ ｓ ｉ ｓ ２ １ ｅ ；５ １
ｘ 性 连 锁 隐 性 遗传视 网膜 色 素 变性 致 病基 因 的突 变检 测 ．
江
摘要 目的
ｉ， Ｐ ， ｃＲ ）线粒体遗 传及 散发性 Ｒ 。其 中 Ｘ Ｒ Ｐ Ｌ Ｐ占所 有类 型 Ｒ Ｐ的 １ ％ 一１ ％ Ｅ ３， Ｒ ０ ５ ２ ］是 Ｐ最 严 重 的类 － 型， 发病早 ， 损害严重 ， 通常在 ２ ０岁之 前出现 夜盲 和
视觉 障碍等 症状 ， 在 ４ 可 ０岁 之前发展 为部分及 完全 失 明。 目前 Ｘ Ｒ Ｌ Ｐ已经 定 位 的基 因位 点有 ６个 ， 但
X-染色体连锁智力障碍相关基因研究进展
Ｘ染色体连锁智力障碍相关基因研究进展张文琴１ 杨璐２ 综述 马端２ 审校（１．上海市闵行区中心医院，上海 ２０１１００；２．复旦大学出生缺陷研究中心，复旦大学分子医学教育部重点实验室，复旦大学生物医学研究院，上海 ２０００３２）【摘要】 Ｘ 染色体连锁智力障碍（ＸＬＭＲ）是一类位于Ｘ染色体上的基因发生突变引起的先天性智力障碍，所涉及的先天性智力障碍约占所有先天性智力障碍的２５％。
迄今已发现ＸＬＭＲ相关基因９０个，本文对此进行了综述。
【关键词】 Ｘ染色体；先天性智力障碍；基因 先天性智力障碍是由中枢神经系统（ＣＮＳ）发育异常引起的复杂性疾病，患者通常在１８岁以前出现智力和行为方面的明显缺陷。
据统计，大约１％～３％的人存在智力障碍，男女比例大约为１．４～１．６：１［１］。
在所有的智力障碍患者中，大约２５％～３５％与遗传有关。
在中重度智力障碍者中，遗传因素约占５０％。
引起先天性智力障碍的因素包括染色体非整倍体、染色体结构异常、基因组疾病和单基因疾病［２］。
Ｘ 染色体连锁智力障碍（Ｘ ｌｉｎｋｅｄｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，ＸＬＭＲ）是一类由Ｘ染色体上基因突变引起的智力障碍，目前已经发现２００余种，约占所有先天性智力障碍的２５％［２］。
在这些ＸＬＭＲ中，已确定１４９种为综合征型（ｓｙｎｄｒｏｍｉｃＸＬＭＲ，ＭＲＸＳ），６６种为非综合征型（ｎｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｉｃＸＬＭＲ，ＭＲＸ）［３，４］。
ＸＬＭＲ发生率在男性约１／６００～１／１０００［２］。
与常染色体遗传病相比，Ｘ 连锁遗传病有３个特点：①男性Ｘ染色体上的基因为半合子，因此不论致病基因为显性或隐性，都可导致男性发病；②男性患者的Ｘ 连锁基因只能来自母亲并只能传给女儿，不存在“父 子”传递现象；③女性杂合子携带者是否有临床表现不仅取决于致病基因的表达状况，而且与Ｘ染色体是否失活有关。
即有些女性杂合子有临床表现，有些则没有。
１ 犡染色体的概况２００５年３月１７日，《Ｎａｔｕｒｅ》杂志刊登了英国ＲｏｓｓＭＴ领导的国际科学家小组对Ｘ染色体的测序结果，为Ｘ染色体的研究添加了最富有成效的内容。
视网膜色素变性的基因诊断技术历史与进展
视网膜色素变性的基因诊断技术历史与进展
邢东军;黄秀峰;金子兵
【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》
【年(卷),期】2014(000)001
【摘要】视网膜色素变性（RP）是最常见的眼科遗传性疾病，以夜盲和视野狭窄为临床特征，具有高度遗传异质性。
目前共报道67个致病基因，由于RP的致病基因多、遗传方式多样，基因诊断相对比较困难。
随着新一代测序技术的发展，RP的基因诊断效率大大提高。
本文力求回顾RP基因诊断技术的发展历程，介绍RP基因诊断的最新手段，并展望RP基因诊断技术的未来前景。
【总页数】9页(P1-9)
【作者】邢东军;黄秀峰;金子兵
【作者单位】温州医科大学附属眼视光医院，浙江，温州325027;温州医科大学附属眼视光医院，浙江，温州325027;温州医科大学附属眼视光医院，浙江，温州325027
【正文语种】中文
【相关文献】
1.单基因病不简单 :单基因遗传病的基因诊断技术进展及展望 [J], 张巍
2.X-连锁和双基因型视网膜色素变性的相关基因研究进展 [J], 邓新国;胡世兴
3.视网膜色素变性的基因治疗进展 [J], 李淑贤;刘铁城;陈晓菲;代艾艾;高旭辉;李润璞;
4.常染色体隐性遗传视网膜色素变性的相关基因研究进展 [J], 王睿; 金明
5.视网膜色素变性基因治疗的相关研究进展 [J], 邓方圆;韩梦雨;邓婷婷;金明因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征MYO7A基因致病突变筛查
视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征MYO7A基因致病突变筛查发表时间：2017-04-25T15:33:26.607Z 来源：《健康世界》2017年第4期作者：王佳盟马誓成静石毅朱献军[导读] 探讨一个中国视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征家系的致病基因及其突变位点。
1、河南省虞城县高级中学高三13班；2、四川省人民医院摘要：目的探讨一个中国视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征家系的致病基因及其突变位点。
方法在签署知情同意书后，对该家系先证者及父母进行病史收集、常规查体、视野检查及视网膜电图检查。
采集家系成员静脉血，提取基因组DNA、全外显子组测序、生物信息数据分析和Sanger测序验证突变位点。
结果该家系有1例患者，表现为青少年时期发病，视野渐进性变窄，周边视力受损，听力受损，耳聋，视网膜现色素沉着，mfERG显示a波、b波振幅下降。
患者父母均正常，为杂合突变携带者，符合常染色体隐性遗传模式特征。
外显子组测序、数据过滤和Sanger测序验证发现在MYO7A基因上存在两个突变位点：NM_001127180， c.3695_3705del， p.R1232fs和NM_001127180，c.6234＋5 G>A。
在1000例健康人对照中没有发现该两个突变。
结论本研究发现MYO7A致病基因上两个新的突变位点，扩大了MYO7A致病突变谱，为临床诊治提供了新靶点。
关键词：视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征；全外显子组测序；常染色体隐性遗传；MYO7A基因视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征1型（Usher I）是一类以渐进性视网膜色素变性、视力受损、先天性耳聋为之一表现的常染色体隐性遗传性疾病，具较强遗传异质性，以其发现者英国眼科医生Charles Usher命名。
Usher综合征在美国和欧洲的发病率约为4.4/100，000[1]，中国的发病率约为0.03%[2]。
眼科症状临床上表现为夜盲，暗光线下视力障碍，行走困难，伴视力渐进性丧失，视野缩小，直至管状／隧道状视野。
Stargardt病一家系致病基因突变位点的研究与分析
ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ １００６ ８４２２ ２０２１ ０２ ００６基金项目：安阳市科技发展计划项目［安科（２０１８）６６号，安科（２０２０）１４号］作者单位：４５５０００河南省安阳市眼科医院（付何云、郭光、王文玲）；大理大学第一附属医院（李才锐）通讯作者：李才锐（Ｅｍａｉｌ：ｌｃｒｂｒｅｔｔ＠１６３．ｃｏｍ）·临床研究·Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病一家系致病基因突变位点的研究与分析付何云 郭光 王文玲 李才锐【摘要】 目的 筛查并分析Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病（ＳＴＧＤ）家系的致病基因突变位点。
方法 采集６名Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病家庭成员临床资料。
行荧光素眼底血管造影（ＦＦＡ）和频域相干光层析成像术（ＳＤ ＯＣＴ）、视网膜电图（ＥＲＧ）、色觉、视野测试等。
６名家庭成员抽外周血送北京康旭医学检验所行基因检测。
结果 检测出致病基因突变８处，ＡＢＣＡ４基因ｃ １７６０＋２Ｔ＞Ｇ，ＵＳＨ２Ａ基因ｃ ７０６８Ｔ＞Ｇ和ｃ ９３４０Ｃ＞Ｔ，ＦＺＤ４基因ｃ ２０５Ｃ＞Ｔ，ＩＭＰＤＨ１基因ｃ １４０５＋９Ａ＞Ｇ，ＰＲＩＭＰＯＬ基因ｃ ２６５Ｔ＞Ｇ，ＲＢ１基因ｃ ２２１２ ９Ｃ＞Ａ，ＴＳＣ２基因ｃ ８５６Ａ＞Ｇ。
母亲含有３个突变，姐姐病情较弟弟轻，８个突变中含有４个，病情重的弟弟含有８个突变，姐弟两人前３个基因突变遗传均源于母亲。
患者１双眼矫正视力０ ３，患者２双眼矫正视力０ ３．随访半年，患者１视力基本稳定在矫正视力０ ３，患者２矫正视力较之前稍差，矫正０ ２。
结论 本研究中，发现８个突变，其中３个来自于母亲的突变基因。
ＡＢＣＡ４基因ｃ １７６０＋２Ｔ＞Ｇ，是明确的ＳＴＧＤ致病基因，这个基因位于染色体１ｐ２２位置。
ＵＳＨ２Ａ基因ｃ ７０６８Ｔ＞Ｇ和ｃ ９３４０Ｃ＞Ｔｃ，致病性也曾被报道。
姐姐含有ＲＢ１基因突变ｃ ２２１２ ９Ｃ＞Ａ。
母亲未发病。
造成姐姐和弟弟发病的原因可能是合并其他突变。
同时作用造成临床表现严重，且临床发病时间不同。
视网膜色素变性一家系致病基因分析
Ｆ： ＧＡＧＴ ＧＣ ＡＣ Ｃ Ｃ Ｔ ＣＣ Ｉ ＴＡ ＧＧＣ Ａ
Ｒ： Ｔ ＣＣ Ｔ ＧＡＣ Ｉ Ｖ ， ＧＡＧＧ ＡＣＣ Ｃ Ｔ ＡＣ Ｆ： Ｃ Ｔ ＧＴＦ ＣＣ Ｃ ＡＡＧＴ Ｃ Ｃ Ｃ Ｔ ＣＡ ＣＡ ２ 。 Ｒ： ＣＩ Ｉ Ｇ（ ＣＣ Ｃ Ｉ ℃ＡＧＡＧＣ Ｃ ＧＴ ＧＡ Ｆ： ＡＣ ＧＴ Ｇ ＣＣ ＡＧ Ｉ ＴＣＣ ＡＡＧＣ ＡＣ Ａ ３ 。 Ｒ： Ａ Ｔｒ Ｃ ＴＣ ， ＣＡＣ ＡＣ ， ＧＣＧ Ｃ ＴＧ Ｃ ＴＣ Ｆ： ＡＴ ｒ Ａ Ｔ ＧＡＡＣ ＡＣ Ｃ ＣＣ Ｃ ＡＡＴ Ｃ Ｔ Ｃ Ｃ ４ Ｒ： ＧＧＧＣ Ｔｒ Ｉ ＇ Ｇ ＧＡ Ｔ Ａ ＡＣＡ Ｉ ＴＧＡＣ ＡＧ Ｆ： Ｃ Ｇ ＡＡＣＣ Ｔ Ｃ ＡＣ Ｔ ＡＡＣ ＧＴ Ｇ ＣＣ ＡＧ ’ Ｒ： Ｇ ｒ （ ｍ Ｇ ＴＣ ． ＧＡ ＴＧ ＴＣ Ｃ Ｃ Ｔ￣ Ｃ ６ ７ ９
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牡丹江医学院学报
・６４ ・
２ ０ １ ３年
第３ ４卷
第２ 期
Ｊ ０ＵＲＮＡＬ ０Ｆ ＭＵＤＡＮＪ Ｉ ＡＮＧ ＭＥＤＩ ｃＡＬ
ＮＩ ＶＥＩ ｔ ｓ ｒ ｒ Ｙ Ｖｏ Ｌ ３ ４ ＮＯ． ２ ２ ０ ｌ ３
表Ｉ Ｒ ＨＯ基因引物序列、 扩增片段及产物长度 （ ｂ ｐ ）
一个疑似X连锁型视网膜色素变性家系的遗传连锁分析的研究
关键 词 ： 网膜 色素 变性 ；Ｘ连 锁 ； 卫 星 ＤＮ 单 倍 型 视 微 Ａ； 中 图分 类 号 ： ７ ． ２ Ｒ７ ４ １ 文献 标 识 码 ： Ａ 文 章编 号 ： ６ １ ３ ８ ２ ０ ） ６０ ０ — ２ １ ７ － ４ （ ０ ８ ０ — ６ ８０ ８
Ｉ ｖ ｓ ｉ ａ ｉ ｎ ｏ ｇ ｎ ｔｃ ｌｎ ｇ ｎ ｌ ｓ ｓ ｏ ａ ｉｙ ｗｉ ｈ Ｘ’ ｉ ｅ ｅ ｉ ｔｓ ｐ ｇ ｎｔ ｓ ｎ ｅ ｔｇ ｔ ｏ ｎ ｅ ｅ ｉ ｉ ｋａ ｅ ａ ａ ｙ ｉ ｆ ａ ｆ ｍ ｌ ｔ ｌｎｋ ｄ ｒ ｔｎｉｉ ｉ ｍｅ ｏ ａ
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视网膜色素变性分布情况回顾性文献分析_董玉萍
视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa，RP)于1857年由Donder[1]首次发现并命名，RP患病率在全球范围内呈逐年上升趋势。
据报道，2001年全世界患病人数约100万人，近五年来，患病人数已达150万余人。
目前已成为威胁全世界中青年人群视觉功能的主要眼部疾病。
随着分子生物学技术的发展，对与RP相关易感基因的研究不断深入，目前已发现70余个，其中，SAG、TULP1、RDS、PRPF31基因与RP的关系已成为分子遗传学领域的研究主要关注点。
通过查阅文献对就RP的分布情况进行汇报。
1RP患者的人群分布特点由于X性连锁遗传（XLRP）的系谱特征[2]为：家系中至少两代男性患者，父母都健康，父亲不携带致病基因，母亲是携带者，母亲的致病基因只能遗传给儿子，而常染色体隐性、显性遗传的系谱特征之一为男女患病比例均等[3]，所以RP患者在统计学上男性多于女性[4]，男女比例为1.03∶1[5]。
XLRP 决定男性多于女性，发病特点为发病年龄早，进展速度快，是青年男性致盲的主要原因之一[6]。
近亲结婚导致RP为常染色体隐性遗传性RP（ARRP），即遗传特点为隔代遗传，患者双亲没有临床症状，但是携带致病基因，患者同胞中患病比例约各占25%，致病基因携带者占50%，与性别无关，近亲结婚子代易发病，发病率高达1/2000[7]。
本病隐性遗传者，其先辈多有近亲联烟史，禁止近亲联烟可使本病减少发生约22%。
常染色体显性遗传RP （ADRP）者，其子女发生本病约50%。
遗传性RP 患者一般在青少年时期出现夜盲症状，40~50岁时出现视力的损害[8]。
出现RP明显症状的一般集中在30~40岁年龄层，至50岁左右接近全盲，可能与基因表达时间有关。
2RP患者基因突变分布特点由于中国和西方人群在遗传背景、生活环境上的存在着一定的差异，加之种族及地域的不同，不同民族、不同地区的人群可能具有完全不同的突变类型。
【国家自然科学基金】_家系分析_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140801
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2008年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160
视网膜色素变性患者屈光不正的分析
视网膜色素变性患者屈光不正的分析【摘要】目的：探讨视网膜色素变性与屈光不正之间的关系。
方式：将一组常染色体遗传（包括显性遗传和隐性遗传）的视网膜色素变性（RP）患者（14个家系，140眼）与散发的RP患者（81人，161眼）屈光程度进行比较。
结果：两组患者的屈光不正发生率别离为93%和98%，屈光度平均值别离为 D和 D，屈光程度统计学t查验两组无明显不同(P>,但遗传组的高度近视发病率高于散发组,且散发组病人近视发病年龄早、度数大。
结论：RP与屈光不正没有紧密联系,但应注意视网膜色素变性与高度近视的基因位点二者之间可能有紧邻关系。
散发性RP患者发病早、近视度数高，但随年龄增加病情趋于稳固。
【关键词】视网膜色素变性常染色体遗传屈光不正视网膜色素变性是具有显著的遗传及临床异质性的一组疾病，此病的要紧特点确实是或早或晚表现为视力进行性下降。
同时也有学者注意到该病多归并有屈光不正［１］。
最近几年来，人们也愈来愈多地注意到近视的发病除与环境因素有关外还与遗传有重要关系，属多基因遗传。
为了寻觅视网膜色素变性与屈光不正二者之间的关系，既二者之间的基因位点是不是接近，咱们将一组常染色体遗传（包括显性遗传和隐性遗传）的RP患者与散发的RP患者进行屈光程度的比较。
1 资料与方式资料从1994年8月～2007年8月的经本院眼科门诊确诊为视网膜色素变性患者154人（301眼）。
诊断标准为患者主诉视力进行性下降，夜盲、视野缺损，ERG显示a、b波低平。
眼底检查可见骨细胞样色素变及视网膜血管变细。
其中家族遗传性常染色体显性遗传RP 9个家系（61人，117眼）；常染色体隐性遗传3个家系（5人，9眼），另外2个家系（7人，14眼）遗传方式不明确。
其余81人（161眼）为散发患者。
验光方式均采纳NIDEKE ARK700自动验光仪验光。
15岁以下儿童用复方托品眼水或阿托品眼膏散瞳验光，球镜屈光度数记录均以球镜度数+散光度数的一半之和。
靶向治疗视网膜疾病的研究进展
２ ＩＲＤ的基因治疗
低；第二，与全身给药相比，视网膜下给药只需较小的 载体体积；第三，视网膜的解剖结构使载体给药期间
过去数十年中，对于视网膜营养不良、玻璃体视 更易进行监测及观察；最后，考虑到 ＩＲＤ进展的对称
网膜手术技术和病毒载体的了解快速增加，为采用 性，在评估安全性和有效性时，对侧眼可以作为对照。
报道第一个与 Ｘ连锁视网膜色素变性（ＲＰ）相关的 膜细胞中表达蛋白。
ＩＲＤ基因以来，该领域进展颇多。历年来识别的基 ２．２ 靶向视网膜的可取之处 视网膜为基因治疗提
因数量稳步上升，截至 ２０１９年，已有 ２７１个基因确 认与 ＩＲＤ相关［６］。
供了一定优势，主要有：第一，视网膜下空间具有相对 的免疫 豁 免［９］，可 将 宿 主 对 病 毒 载 体 的 反 应 降 至 最
ＤＮＡ（ＣＤＮＡ）容量（８０００～１００００碱基）和高效转导 ＲＰＥ细胞的能力［７］，缺点包括其靶向分化的光感受
序成本大幅降低。由此可对已知的视网膜营养不良 器的能力较差，以及把它整合到靶细胞基因组中时
基因和候选基因进行靶向分析，并极大提高了诊断 有突变的风险。尽管腺相关病毒的容量较小（４８００
效率和准确性，但传统的桑格法仍然在突变确认和 碱基），但它已成为眼部基因传递使用病毒载体的主
细胞，对于视敏度和色觉处理非常重要［３］。与之外层相邻的视网膜色素上
收稿日期：２０２００８１４
皮（ＲＰＥ）层对这些感光细胞的功能至关重要。许多 ＩＲＤ的病理生理表现
修回日期：２０２１０４０８
被认为是由于 ＲＰＥ层、视杆细胞、视锥细胞的功能障碍引起的。ＩＲＤ在所
本文编辑：方红玲，王燕
△ 基金项目：中央引导地方科技发展资 有年龄段的视力损害中都占有一席之地，其主要影响双侧和对称的视网
X-性连锁视网膜色素变性的分子遗传学研究进展
等。ＲＰ有多种遗传方式， 大多数为单基因遗传， 包括常染色体
显 性 遗 传 ＲＰａｔｓｍａｄ ｒ ｎｎ ｆ ｉｓ ｉｍｅｔｓ， ＲＰ 、 （ ｏｏ ｌ ｏｎ ａ ｔｅｎｔ ｇ ｎｏａＡＤ ） ｕ ｉ ｒｉ ｉｐ 常 染 色 体 隐 性 遗 传 ＲＰ （ ｔｓｍ ｌ ｅｅｓ ｅｒｔ ｉ ｉｒｅ— ａ ｏｏ ａ ｒｃｓｖ ｉ ｔ ｐｇｎ ｎ ｕ ｉ ｅｎ ｉ ｓ ｒｓ， ＲＲＰ 、 染 色 体 连 锁 遗 传 ＲＰ （ －ｉｋｄｒｔ ｉｓ ｉ ｏａ Ａ ）Ｘ ） ｌ ｅ ｉ ｔ ｇ （ ｎ ｅ ｎ ｉｐ － ｍｅ ｔｓ ｘＬ ）及 线 粒 体 连 锁 遗 传 ＲＰ 少数 遗 传 方 式 较 为 ｎｏａ ， ＲＰ 。 复 杂 。如 双 基 因遗 传 及 不 完 全 显 性 遗 传 。ＲＰ的 患 病 率 约 为 １３０ ｔ其 中 ＸＬ ／５ ０Ｉ ’ ， ＲＰ在 人 群 中发 病 率 为 １ ５０ ， ： ００ 占整 个 视 网 ２ 膜 色素 变 性 的 １ ２ ％ ， 我 国 约 ７７ 虽 然 如 此 ， Ｘ ＲＰ ％ｖ５ 在 ． ％。 但 Ｌ
（ Ｃ１ ｌ ｅｄ ｍａ ， Ｌ 。ＲＣ ＲＣ －ｉ ｏ ｉ Ｒ Ｄ） ｋ ｎ Ｃ１是 一种鸟苷酸 交换 因子
（ｕ ｎ ｅｎ ｃ ｏ ｄ ｘｈｎ ｅ ｃ ｒＧ Ｆ， 促 进 Ｇ ｇ ａｉ ｕｌ ｆ ｅｅｃ ａｇｆ ｔ ， Ｅ ）可 ｎ ｅｉ ａｏ ＤＰ与 Ｒ ｓ ａ
白的最后折叠 ， 与人辅助因子 Ｃ（ ｆ ｔｒ 有较高 的同源性 。 ｃ ａ ｏ ｏ ｃ ｃ）
同 工异 构 体 堆 积 有 关 ， 而 导 致 了 进 行 性 的 光 感 受器 细 胞 死 从
基因检测案例16-视网膜色素变性RPGR基因ORF15检测
视网膜色素变性RPGR基因ORF15检测基因检测过程中，数据解读是很重要的一个环节。
如果对疾病了解不清楚，或者对数据不敏感，很有可能会漏检。
后续我们会为大家介绍解读过程中遇到的各种坑儿。
今天为大家带来的是一个视网膜色素变性RPGR基因ORF15的检测案例。
1.视网膜色素变性简介视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）是一组以感光细胞和色素上皮细胞进行性选择性丧失为特点的遗传致盲眼病，世界范围内发病率为1/3000，是致盲的主要病因之一，目前无有效疗法。
该病早期症状为夜盲，随病程发展，中心视力逐渐减退，最终可完全失明。
RP可以在眼部单独存在，也可以是全身多个系统疾病或综合征的眼部组成部分。
RP可呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传、线粒体遗传和双基因遗传。
在所有RP患者中，常染色体显性遗传占15-25%，常染色体隐性遗传占5-22%，X连锁遗传占5-15%。
2.RPGR是X连锁视网膜色素变性的主要致病基因，外显子ORF15具有复杂结构在各类遗传型的RP患者中，X连锁视网膜色素变性( X-linked retinitis pigmentosa，XLRP)临床表现最为严重，患者发病早，通常在20岁之前出现夜盲等视觉障碍，在40岁之前可进展为部分或完全失明。
RPGR是XLRP最重要的的致病基因，能解释XLRP 70%-75%的病因[参考文献1]。
RPGR又称为视网膜色素变性GTP酶调控因子(retinitis pigmentosa GTPase regulator)，位于Xp21.1。
该基因有多种剪切体，最初发现的剪切体A含有19个外显子，编码815个氨基酸的蛋白。
检测该转录本上的变异，能够找到10-20%的XLRP 患者的致病变异。
后来剪切体C的发现是RPGR研究的一个重要的里程碑，该转录本含有15个外显子，编码1152个氨基酸。
该转录本含有一个新的外显子ORF15，它是由原来的Exon15及一部分Intron15序列组合构成。
副高卫生职称《眼科学》(题库)预测试卷二
副高卫生职称《眼科学》（题库）预测试卷二[多选题]1.眼眶蜂窝织炎包括哪些 ()A.眼睑水肿（江南博哥）B.葡萄膜炎C.视力减退D.眼球突出E.视盘水肿参考答案：ABCDE[多选题]2.引起视物变形的疾病有A.虹膜后粘连B.视网膜脱离C.中心性浆液性视网膜脉络膜病变D.青光眼E.老年性黄斑变性参考答案：BCE[多选题]3.大致了解患儿视力情况的检查是 ()A.注视反射B.跟随反射C.优先观看法D.视觉诱发电位E.光感测定参考答案：AB[多选题]4.双眼单视产生的条件中包括 ()A.双眼视力必须正常B.两眼必须具有恒定注视同一目标的能力C.有良好的融合功能D.健全的大脑中枢E.以上均不对参考答案：ABCD共享题干题病历摘要: 某女，3岁，家人在夜间见其右眼中央有白色反光，似猫眼，小儿右眼视力不佳，家族中无此类病者。
否认有外伤史，小儿系足月顺产，无吸氧史。
[不定项选择题]1.病儿最可能是哪种病症？A.视网膜母细胞瘤B.视网膜脱离C.晶体后纤维增生症D.眼内化脓性炎症E.渗出性视网膜病变F.先天性白内障G角膜白斑H视网膜襞裂症ICoats病J原始玻璃体残存增生参考答案：A[不定项选择题]2.需要作些什么样检查?A.眼部散瞳检查提问2：需要作些什么样检查？B.眼部CT检查C.眼部B超检查D.眼底检查E.全身X线检查F.眼部X线检查G眼部OCT检查H眼底荧光血管造影检查参考答案：ABCDF<br />[不定项选择题]3.关于视网膜母细胞瘤，下列哪些说法不妥？提示：病儿经眼部全面检查，初步诊断为“眼内肿瘤（视网膜母细胞瘤）”，另外一只眼未见异常A.它是一种起源于视网膜胚胎性核层细胞的恶性肿瘤B.患者以婴幼儿为多见C.多发生于5岁以下儿童D.偶见于成人E.男性多于女性F.单眼发病G有一定遗传性H是一种自愈性疾病与吸氧有关参考答案：EFHI<br />[不定项选择题]4.本病临床上可分为几期？A.三期B.一期C.四期D.二期E.眼内期与眼外期F.眼内期与全身转移期G早期与晚期参考答案：C[不定项选择题]5.关于视网膜母细胞瘤，下列哪些做法不妥？A.眼内期以观察为主B.青光眼期可考虑降眼压C.眼外扩散期可采用眼球摘除D.全身转移期主要采用化疗E.一旦诊断为视网膜母细瘤应尽早手术摘除眼球F.视网膜母细胞瘤可用X线治疗G视网膜母细胞瘤主要采用中药治疗H肿瘤可用高热治疗参考答案：ABCGH<br />[不定项选择题]6.对于视网膜母细胞瘤，下列哪些检查较有效？A.眼底散瞳检查B.眼眶X线照片显示有钙斑C.眼部超声波检查探测出实质性肿块回波D.CT检查E.MRI检查F.血常规与生化检查G尿中VMA与HVA升高H房水及血中LDH的比值大于1.5时有诊断价值I眼底荧光血管造影眼部OCT参考答案：ABCDEGH<br />[不定项选择题]7.本病主要与哪些疾病相鉴别？A.眼内炎B.Coats病C.白内障D.角膜白斑E.晶体后纤维增生症F.原始玻璃体残存增生G青光眼晚期H眼球萎缩I先天性角膜营养不良J角膜失代偿参考答案：ABEF<br />[不定项选择题]8.关于本病的治疗，下列哪些说法是正确的？A.早期病例，肿瘤仍在眼内，尽早作眼球摘除B.早期病例以观察为主C.摘除眼球时视神经剪除愈长愈好D.眼外转移者应作眶内容剜除术E.凡作眶内容剜除者应于术后辅以X线与化疗F.眼内肿瘤小者，可采用中药治疗G眼内较小肿瘤可采用光凝或冷冻治疗H对于不宜手术者，可采用放射治疗I任何时期的眼内肿瘤均可用手术治疗参考答案：ACDEG<br />[不定项选择题]9.关于本病的术后处理，下列哪些不正确？提示：病儿在全麻下施行右眼球摘除术，术后随访半年无复发，并安上义眼。
视网膜色素变性的研究进展
第５５卷㊀第６期２０１９年１２月青岛大学学报(医学版)J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S)V o l ．５５,N o ．６D e c e m b e r ㊀２０１９[收稿日期]２０１９Ｇ０３Ｇ０２;㊀[修订日期]２０１９Ｇ０９Ｇ２０[基金项目]国家自然科学基金青年科学基金项目(８１８０１３８１)[作者简介]苑伏香(１９８８Ｇ),女,硕士.[通讯作者]周占宇(１９７１Ｇ),男,博士,主任医师,硕士生导师.E Ｇm a i l :z h o u z h a n yu １１２５＠１６３．c o m .视网膜色素变性的研究进展苑伏香１,周占宇１,童念庭１,赵善瑶２,王良雨１(１㊀青岛市市立医院眼科中心,山东青岛㊀２６６０１１;㊀２㊀青岛大学附属医院眼科)[摘要]㊀视网膜色素变性(R P )是一类以进行性视网膜色素上皮细胞和感光上皮细胞功能障碍为特征并且会在疾病终末阶段致使视网膜萎缩和视功能丧失的遗传性疾病,是目前世界上所发现眼部疾病中主要的致盲病之一.R P 作为国内外眼科研究的热点性疾病之一,其发病机制尚未完全明确,目前仍然缺乏有效的治疗方法.本文主要就该病的发病机制㊁动物模型及治疗方法进行综述.[关键词]㊀视网膜变性;模型,动物;治疗;综述[中图分类号]㊀R ７７４．１３㊀㊀[文献标志码]㊀A㊀㊀[文章编号]㊀２０９６Ｇ５５３２(２０１９)０６Ｇ０７４３Ｇ０５d o i :１０．１１７１２/jm s ２０１９０６０２８[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )]㊀㊀视网膜色素变性(R P )是一种遗传性致盲性眼病,其比较主要的临床症状和体征为视野渐进性缺损㊁赤道及周边视网膜出现视网膜骨细胞状色素沉着(常以在血管旁聚集更为明显)㊁夜盲㊁视网膜动脉变细㊁视盘呈蜡黄色萎缩㊁视觉敏感度降低等.从遗传学方面分析,R P 主要的遗传方式有４种:常染色体显性遗传㊁常染色体隐性遗传㊁X 连锁隐性遗传和散发[１].由于R P 具有多种遗传方式,与之有关的发病基因较多,目前世界上已发现１３０多种与R P 相关的致病基因,估计还有一半以上的致病基因暂时未被发现[２Ｇ３].因其发病机制和确切病因尚未完全明确,R P 至今仍然缺乏有效治疗方法,有国内外学者尝试运用视觉假体的方法治疗R P 取得了一些进展.R P 的动物模型多种多样且各自有其特征,故在实验过程中选择合适的动物模型是研究此种疾病的重要步骤.本文主要对R P 的发病机制㊁实验动物模型以及治疗进展几个方面进行综述.１㊀发病机制１．１㊀转录因子功能障碍目前研究已经证实,在R P 病人体内存在编码转录因子以及转录后相关R N A 修饰因子的基因突变,例如前体信使R N A 剪接因子(R P P F ),其在机体内不同的组织细胞中普遍存在,编码前体m R N A 剪接必须存在的蛋白成分,该基因被称为管家基因[４].N R L ㊁C R X 基因可以编码转录因子,这两种基因发生突变可以导致R P 的发生.其中N R L 基因突变将会导致细胞中视紫红质(R HO )合成功能障碍;C R X基因突变不仅会阻断蛋白质在光感受器细胞核内的运输[５],而且其与N R L 基因的结合在一定程度上也将受到影响,从而致使感光细胞中某些蛋白质转录功能发生障碍[６].１．２㊀基因突变导致光感受器细胞的外节盘膜代谢紊乱视网膜光感受器细胞的外节盘膜代谢对于维持感光细胞的正常生理功能异常重要,但也加重了光感受器以及视网膜色素上皮细胞的负担.视网膜变性慢蛋白(R D S )基因翻译产物只在光感受器细胞的外节特异性表达,并且其与视杆细胞外节盘膜蛋白１(R OM １)相互作用,共同维持光感受器细胞外节的正常功能.F A R J O 等[７]研究发现,R D S 是经含有谷氨酸的蛋白将盘膜固定于环核苷酸的门控性通道中,若R D S 基因出现表达缺失或突变将会进一步导致视杆细胞外节盘膜的形成障碍,光感受器细胞会逐渐凋亡;R D S 丢失后的视锥细胞仍然能够生成具有生物学活性的外盘膜,但该盘膜缺乏层状结构导致光转录效应减小.R H O 基因可以编码由３４８个氨基酸组成的视蛋白,后者与视黄醛结合形成R HO .３４７位脯氨酸位于视蛋白分子的末端,该位点的基因突变可以导致与视蛋白转运有关的氨基酸序列发生改变,进一步干扰了视蛋白的正常代谢,使视蛋白积聚在视杆细胞内,不能转运到外节盘膜,从而引起视网膜代谢功能障碍,触发R P .２㊀实验模型因R P 病人具有多种遗传方式,为了便于对该病进行研究以及为治疗提供相应指导,选择合适的实验模型具有重要意义.R P 实验模型包括自然动物模型以及人工模型.２．１㊀自然动物模型２．１．１㊀r d 小鼠㊀r d 小鼠是常染色体隐性遗传R P 动物模型.由于与原发性R P 常染色体隐性遗传病人具有同样的基因变异以及相似的基因表型,故该模型优于其他视网膜变性动物模型,成为探讨视网膜变性发病机制较为理想的研究对象.r d 小鼠是由于P d e ６b 基因的缺失所致,因P d e ６b 基因产生无义突变,导致细胞内磷酸二酯酶β亚基的功能障碍[８],使拥有纯合子P d e ６b 基因的小鼠出生早期即出现严重的视网膜变性.２．１．２㊀R C S 大鼠㊀R C S 大鼠为常染色体隐性遗传R P 动物模型,是首先应用于R P 病因和治疗方法研究的一种相对成㊀７４４青㊀岛㊀大㊀学㊀学㊀报㊀(医㊀学㊀版)５５卷熟的视网膜退化的动物模型,作为研究多种类型视网膜变性的经典动物模型[９Ｇ１２],与人类R P有许多相似之处.该模型由B O U R N E等[９]首先报道.R C S大鼠在出生后２周开始睁眼,视网膜光感受器细胞在出生后１７d发育完成;出生后２５d已出现光感受器变性体征;出生后３５d,大量的光感受器细胞出现凋亡;出生后８周时,后极部视网膜色素上皮细胞开始丢失;出生后６０d,约９９％的光感受器细胞发生变性[１１,１３];出生后７０d,在视网膜色素上皮缺失区域,毛细血管内皮窗消失,细胞变厚,这种多中心发生的退行性改变可以在视网膜的不同部位出现[１４];出生后３个月左右,光感受器细胞全部消失[１５].发生退行性变光感受器细胞边缘的某些色素上皮细胞比同龄正常的同类细胞要多,且细胞质内线粒体增多,细胞基底面的皱褶也显著增多.２．１．３㊀r d s小鼠㊀r d s小鼠为常染色体显性遗传R P动物模型,是研究R P的经典动物模型,该鼠因p e r i p h e r i n/r d s基因的外显子中插入了９．２k b的基因组重复元件,而不能产生正常的蛋白.P e r i p h e r i n/r d s基因表达产物是脊椎动物光感受器外节盘膜的结构蛋白,该蛋白有维持膜盘稳定性以及正常形态的重要功能[１７].P e r i p h e r i n/r d s基因发生纯合突变,可使正常的盘膜蛋白生成障碍从而进一步导致光感受器外节盘膜的正常形成也发生障碍[１６],在人类可导致R P以及遗传性黄斑变性等多种视网膜病变.光感受器细胞外节在纯合子小鼠中不发育,外丛状层和外核层于出生后２周起逐渐变薄,视网膜感光细胞于出生后１２个月左右消失殆尽,而视网膜内层基本不受影响[１８].２．１．４㊀猫类及犬类动物模型㊀有研究显示,猫眼与人眼黄斑部的视网膜中央区域具有相似结构[１９].研究表明,猫对药物剂量敏感性与灵长类动物接近,这为灵长类动物的实验研究提供了便利.A b y s s i n i a n猫是常染色体隐性遗传R P的动物模型,亦有学者称该动物模型具备显性遗传的模式,该动物模型早期表现为视杆细胞受影响,晚期出现视杆㊁视锥细胞均受损,但目前其基因型还未被证实[２０].犬类实验动物模型除了极少数为X连锁遗传外,大部分为常染色体隐性遗传.迄今为止,研究者们已经发现了许多犬类R P模型,并建立了一些种系以供实验研究.２．２㊀人工模型转基因动物在常染色体显性遗传R P动物模型中占据重要地位.２．２．１㊀R P EＧ６５基因敲除小鼠㊀R P EＧ６５编码的视网膜色素上皮特异蛋白,分子量为６５０００,在视网膜色素上皮表面广泛表达.该蛋白与视网膜色素上皮中维生素A的代谢有关[２１],主要参与维生素A的代谢和R HO的再生.敲除R P EＧ６５基因可致小鼠视网膜色素上皮细胞功能障碍,使全反视黄醇过度积聚和１１Ｇ顺Ｇ视黄醇脂缺乏[２２].R P EＧ６５在视循环中对１１Ｇ顺Ｇ视黄醇的再异构发挥重要作用.R P EＧ６５基因敲除小鼠主要为常染色体隐性遗传.２．２．２㊀R H O基因敲除小鼠㊀R H O基因被认为是与R P发病相关的基因,世界上对R H O基因突变有很多研究报道,在常染色体显性遗传R P发病中的报道则更为广泛[２３Ｇ２４].D R Y J A等[２３]在１９９０年第１次进行报道,至今已连续发现了１００多种R H O基因突变,其中错义突变占多数.３㊀治疗进展３．１㊀基因治疗基因治疗是将外源性正常基因导入相应靶细胞,对基因缺陷等导致的某些疾病进行纠正,从而治疗病变.即通过基因转移技术将外源基因导入病人某些受体细胞内,利用外源基因形成的产物治疗某类疾病,故要求外源基因必须成功地导入感光细胞中,并能在细胞中稳定表达.目前常用基因载体包括病毒载体以及非病毒载体,病毒载体主要有腺相关病毒载体㊁慢病毒载体㊁腺病毒载体等[２５],目前眼科较常用的为腺相关病毒载体.３．１．１㊀核酶治疗㊀核酶是具有催化功能的R N A分子,它是一种生物催化剂,可以降解体内特异性的m R N A序列,抑制某些基因的表达.有研究者使用具有催化活性的核酶治疗由R H O基因P２３H突变引起的R P,结果显示光感受器细胞较治疗前损伤明显减轻[２６].３．１．２㊀神经营养因子基因㊀有研究显示,将脑源性神经营养因子基因植入R C S大鼠视网膜色素上皮细胞后,其细胞凋亡在一定时间内明显减少[２７].３．１．３㊀R N A干扰(R N A i)技术㊀R N A i是普遍存在于生物体内的㊁由双链R N A引起㊁同源信使R N A高效特异性降解的现象,是动植物体在生命进化过程中出现的一种保护性机制.C HA D D E R T O N等[２８]应用R N A i技术在R H O基因突变引起的色素变性小鼠视网膜下隙注入携带R H OＧs i R N A 的腺相关病毒载体,并同时植入野生型R H O基因,结果显示该法对由R H O基因突变引起的R P有良好的治疗效果.３．１．４㊀抑制凋亡㊀B细胞白血病Ｇ２(B c lＧ２)基因是目前用于实验研究的抑制细胞凋亡的比较常见的基因,将该基因转载入慢性色素变性的小鼠细胞内后发现其细胞凋亡数目明显减少[２９].３．２㊀神经营养因子神经营养因子是由机体产生的可以对神经元的发育㊁存活㊁生长㊁分化和凋亡等起重要作用的一类蛋白质因子.它们通过对视网膜感光细胞的凋亡过程进行调控进而发挥其神经保护作用.目前,用于R P研究的神经营养因子主要有睫状神经营养因子(C N T F)㊁脑源性神经营养因子(B D N F)㊁非促分裂人酸性成纤维细胞生长因子(n m h a F G F)㊁胶质源性神经营养因子(G D N F)等,其疗效已在多种R P动物模型中得到验证[３０Ｇ３２].B E L T R A N等[３３]将C N T F注入R P G R 犬的玻璃体腔后发现,周边部视网膜发生重塑,但光感受器仍出现进行性缺失,由此可见,C N T F对视网膜的保护作用有一定局限性.B D N F来源于视网膜的MÜl l e r细胞,它的主要作用是促进MÜl l e r细胞分泌C N T F以及成纤维细胞生长因子,并且可以使后者对光感受器细胞的保护作用进一步增加.㊀６期苑伏香,等．视网膜色素变性的研究进展７４５３．３㊀视觉假体自１９２９年有研究者发现电刺激视皮质可以产生光幻视以来,至今世界上已经有２０多个研究小组致力于人工视觉的研究[３４].HUMA Y U N等[３５]于２００３年首次报道了R P病人视网膜假体植入,该假体植入治疗的机制是应用电极刺激视觉通路的完整部分,从而达到引起视觉的目的.依据刺激部位的不同,视觉假体可分为视皮质假体㊁视神经假体以及视网膜假体.由于R P病人晚期视网膜外层细胞变性㊁凋亡,而视网膜内层细胞结构相对保持完整,故目前视网膜假体应用较为广泛.３．４㊀药物治疗３．４．１㊀维生素A㊀维生素A是视网膜组织中合成R HO的重要原料,机体维生素A缺乏或利用障碍时会产生夜盲,这是R P病人最早出现的症状.维生素A棕榈酸酯是最常用于R P治疗的药物.已有研究证实,对R P病人进行大剂量维生素A治疗,可以减缓病程进展速度[３６].３．４．２㊀抗氧化剂㊀视网膜光化学损伤是指光子可以激发视网膜组织产生大量自由基,后者可以引起视网膜组织发生脂质过氧化反应,进一步损伤视网膜.视网膜组织中存在自身保护机制,对活性氧和自由基是通过维生素C㊁维生素E㊁超氧化物歧化酶(S O D)和谷胱甘肽等系统[３７]来发挥保护作用的.目前有研究结果表明,维生素C和维生素E对视网膜的光损伤具有保护作用[３８],而具有抗氧化作用的谷胱甘肽(G p x)１或G p x４可以对抗S O D１或S O D２的表达,从而发挥对视网膜色素上皮细胞的保护作用.３．４．３㊀钙离子拮抗剂㊀细胞内钙超载可以诱发细胞凋亡.使用钙离子拮抗剂是通过抑制光感受器细胞的凋亡来治疗R P.也有研究认为,钙离子拮抗剂可以加快视网膜局部代谢产物的清除[３９].钙离子拮抗剂可能成为治疗c GM P磷酸二酯酶亚单位突变所致的R P的一种有效方法.３．４．４㊀二十二碳六烯酸(D HA)㊀D HA是长链不饱和脂肪酸,在感光细胞外节盘膜中含量较高,它可以有效调节递质以及第二信使c C M P的代谢,减少病人视杆细胞视网膜电流图的功能性丧失.研究表明,D HA不仅可以促进受损感光细胞的恢复,还能提高神经节细胞的功能[４０Ｇ４１].３．４．５㊀叶黄素㊀叶黄素主要存在于视网膜黄斑区的外丛状层内,是一种重要的抗氧化剂.已有研究表明,补充叶黄素可以促进视野的恢复并可轻微地改善视功能[４２].３．４．６㊀丙戊酸(V P A)㊀V P A在临床上作为抗惊厥剂及情绪稳定剂被广泛应用,它通过调节体内γＧ氨基丁酸(G A B A)的水平来发挥疗效.最新证据表明,V P A通过调节细胞死亡和炎症反应应答来发挥神经保护作用[４３Ｇ４５].在视网膜组织中,V P A可以通过调节小神经胶质细胞的凋亡来下调特定光感受器细胞在炎症反应中的损伤[４６Ｇ４８].另有研究结果表明,V P A具有通过诱导细胞分化来逆转光感受器细胞损伤的特性[４９].目前已经证明,V P A可以刺激胶质细胞分化成为光感受器样细胞[５０].V P A为R P病人提供了一种新的㊁具有潜力的治疗方法.３．５㊀细胞移植视网膜细胞移植是指将正常的细胞植入到视网膜内代替受到破坏的感光细胞,建立新的神经联系,从而达到改善视功能的目的.目前最有前景的移植细胞是胚胎干细胞(E S C s)和间充质干细胞(M S C s).人E S C s在体外诱导可以分化成光感受器细胞㊁双极细胞㊁视网膜色素上皮细胞等视网膜细胞.将体外诱导的光感受器细胞成功植入视网膜变性小鼠的视网膜下隙后可恢复小鼠的感光功能.目前E S C s 使用中存在的主要问题是如何控制肿瘤的产生㊁如何克服伦理以及排斥反应问题[５１Ｇ５３].M S C s是来自基质的具有多向分化潜能的干细胞,最常来源于骨髓.干细胞移植治疗R P 的作用机制如下:①视网膜内变性的细胞可以由健康的干细胞代替[５４];②植入的健康干细胞可以通过分泌营养因子为其周围的细胞提供营养支持,改善细胞生存的微环境,利于细胞生长[５５];③使细胞抗凋亡基因上调达到对视锥细胞以及视网膜血管的保护目的[５６];④促进细胞间形成新的突触连接[５７].T OM I T A等[５８]报道,成年大鼠视网膜机械损伤后,将M S C s注射到其玻璃体腔内,不久就可以发现M S C s 分化成为视网膜视神经细胞.有研究用M S C s治疗R P,可见病人视力㊁颜色分辨能力增加,畏光减轻,考虑到M S C s的同源性㊁易于分离以及不存在伦理问题,认为该方法具有较乐观的应用前景[５９].３．６㊀加压氧治疗加压氧治疗可以提高机体内的氧化代谢速度,促进A T P的产生.R P病人需要更高的氧分压来维持残存的视功能,利用加压氧进行治疗,一方面有利于R HO的形成,另一方面可以提高鸟苷酸环化酶的生物学活性,从而改善R P 病人的视功能[６０].４㊀展望随着对视网膜变性疾病发病机制研究的不断深入,更多与R P相关的致病基因被发现,色素上皮变性致病基因的确认以及对其发病机制的正确认识是遗传性视网膜疾病正确治疗的基础,建立和应用合适的动物模型也会起到重要的作用.相信经过临床眼科与基础科研工作者的共同努力,人们对R P将会有更全面的认识.[参考文献][１]H A R T O N G DT,B E R S O NEL,D R Y J A TP．R e t i n i t i s p i gＧm e n t o s a[J]．L a n c e t,２００６,３６８(９５４９):１７９５Ｇ１８０９．[２]D A I G E RSP,B OWN ESJ,S U L L I V A NIS．P e r s p e c t i v eo ng e n e sa n d m u t a t i o n sc a u s i n g r e t i n i t i s p i g m e n t o s a[J]．A r c hO p h t h a l m o l,２００７,１２５(２):１５１Ｇ１５８．[３]H AM E L C．R e t i n i t i s p i g m e n t o s a[J]．O r p h a n e tJR a r eD i s,２００６,１:４０．[４]MO R D E SD,L U OX,K A RA,e t a l．P r eＧm R N As p l i c i n g a n d r e t i n i t i s p i g m e n t o s a[J]．M o lV i s i o n,２００６,１２:１２５９Ｇ１２７１．[５]F E IYJ,HU G H E STE．N u c l e a r t r a f f i c k i n g o f p h o t 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e c e p t o rd e g e n e r a t i o n i nr e t i n a l d e g e n eＧr a t i o ns l o w(r d s)m i c e[J]．J o u r n a l o fN e u r o s c i e n c e,２０００,２０(６):２１５０Ｇ２１５４．[３０]L A V A I L M M,Y A S UMU R A D,MA T T H E S M T,e ta l．P r o t e c t i o no fm o u s e p h o t o r e c e p t o r s b y s u r v i v a l f a c t o r s i n r e t iＧn a l d e g e n e r a t i o n s[J]．I n v e s t O p h t h a I m o lV i sS c i,１９９８,３９(３):５９２Ｇ６０２．[３１]G R E G O R YＧE V A N SK,C HA N GF,HO D G E S M D．E xv i v og e n et h e r a p y u s i n g i n t r a v i t r e a li n j e c t i o n o f G D N FＧs e c r e t i n gm o u s e e m b r y o n i c s t e mc e l l s i n a r a tm o d e l o f r e t i n a l d e g e n e r aＧt i o n[J]．M o l e c u l a rV i s i o n,２００９,１５(１１):９６２Ｇ９７３．[３２]F A K T O R O V I C H EG,S T E I N B E R GR H,Y A S UMU R AD,e t a l．P h o t o r e c e p t o r d e g e n e r a t i o n i n i n h e r i t e d r e t i n a l d y s t r o p h yd e l a y e db y b a s i c f i b r o b l a s t g r o w t hf a c t o r[J]．N a t u r e,１９９０,３４７(６２８８):８３Ｇ８６．[３３]B E L T R A N W A,W E NR,A C L A N DG M,e t a l．I n t r a v i t r e a li n j e c t i o no f c i l i a r y n e u r o t r o p h i c f a c t o r(C N T F)c a u s e s p e r i pＧh e r a l r e m o d e l i n g a n dd o e sn o t p r e v e n t p h o t o r e c e p t o r l o s s i nc a n i n eR P G R m u t a n t r e t i n a[J]．E x p e r i m e n t a lE y eR e s e a r c h,２００７,８４(４):７５３Ｇ７７１．㊀６期苑伏香,等．视网膜色素变性的研究进展７４７[３４]S T I E G L I T ZT．D e v e l o p m e n t o f am i c r o m a c h i n e d e p i r e t i n a l v iＧs i o n p r o s t h e s i s[J]．J o u r n a l o fN e u r a l E n g i n e e r i n g,２００９,６(６):０６５００５．[３５]HUMA Y U N M S,W E I L A N DJD,F U J I IG Y,e t a l．V i s u a l p e r c e p t i o n i nab l i n d s u b j e c tw i t ha c h r o n i cm i c r o e l e c t r o n i c r eＧt i n a l p r o s t h e s i s[J]．V i s i o nR e s,２００３,４３:２５７３Ｇ２５８１．[３６]B E R S O NEL,R O S N E RB,S A N D B E R G M A,e t a l．O m e g aＧ３i n t a k e a n dv i s u a l a c u i t y i n p a t i e n t sw i t hr e t i n i t i s p i g m e n t o s a r e c e i v i n g v i t a m i nA[J]．A r c h i v e s o fO p h t h a l m o l o g y,２０１２,１３０(６):７０７Ｇ７１１．[３７]Y AMAMO T O M,L I D I A K,G O N G H,e ta l．C h a n g e s i n m a n g a n e s es u p e r o x i d ed i s m u t a s ee x p r e s s i o na f t e r e x p o s u r eo f t h e r e t i n a t o i n t e n s e l i g h t[J]．H i s t c c h e mJ,１９９９,３１(２):８１Ｇ８７．[３８]Z H A O Y,F E N G K,L I U R B,e ta l．V i t a m i n sa n d m i n e r a l s u p p l e m e n t s f o r r e t i n i t i s p i g m e n t o s a[J]．JO p h t h a l m o l,２０１９,２０１９:８５２４６０７．[３９]N A K A Z AWA M．E f f e c t so fc a l c i u mi o n,c a l p a i n s,a n dc a lＧc i u mc h a n n e l b l o c k e r so nr e t i n i t i s p i g m e n t o s a[J]．JO p h t h a lＧm o l,２０１１,２０１１:２９２０４０．[４０]T S U B U R A A,Y U R IT,Y O S H I Z AWA K,e t a l．R o l e o f f a tＧt y a c i d s i n m a l i g n a n c y a n dv i s u a l i m p a i r m e n t:e p i d e m i o l o g i c a le v i d e n c e a n de x p e r i m e n t a l s t u d i e s[J]．H i s t o l o g y a n d H i s t o p aＧt h o l o g y,２００９,２４(２):２２３Ｇ２３４．[４１]N G U Y E N C T,V I N G R Y S AJ,B U IB V．D i e t a r y o m e g aＧ３f a t t y a c i d s a ng a n g l i o n c e l l f u n c t i o n[J]．I n v e s t i g a t i v eO ph t h a lＧm o l o g y&V i s u a l S c i e n c e,２００８,４９(８):３５８６Ｇ３５９４．[４２]B A H R AM I H,M E L I A M,D A G N E L I E G．L u t e i ns u p p l eＧm e n t a t i o n i nr e t i n i t i s p i g m e n t o s a:P CＧb a s e dv i s i o na s s e s s m e n ti na r a n d o m i z e dd o u b l eＧm a s k e d p l a c e b oＧc o n t r o l l e dc l i n i c a l t r i a l[J]．B M CO p h t h a l m o l,２００６,６(１):１Ｇ１２．[４３]Y A S U D AS,L I A N G M H,MA R I N O V AZ,e t a l．T h em o o d s t a b i l i z e r s l i t h i u m a n dv a l p r o a t es e l e c t i v e l y a c t i v a t et h e p r oＧm o t e rⅣo fb r a i nＧd e r i v e dn e u r o t r o p h i cf a c t o r i nn e u r o n s[J]．M o l e c u l a rP s y c h i a t r y,２００９,１４(１):５１Ｇ５９．[４４]F E N G HL,L E N GY,MACH,e t a l．C o m b i n e dL i t h i u ma n d v a l p r o a t e t r e a t m e n t d e l a y s d i s e a s eo n s e t,r e d u c e sn e u r o l o g i c a ld e f i c i t s a n d p r o l o n g s s u r v i v a l i na na m y o t r o p h i c l a t e r a l s c l e r oＧs i sm o u s em o d e l[J]．N e u r o s c i e n c e,２００８,１５５(３):５６７Ｇ５７２．[４５]L E N G Y,L I A N G M H,R E N M,e t a l．S y n e r g i s t i c n e u r o p r oＧt e c t i v ee f f e c t so fl i t h i u m a n d v a l p r o i ca c i d o ro t h e rh i s t o n ed e a c e t y l a s e i n h i b i t o r s i n n e u r o n s:r o l e s o f g l y c o g e n s y n t h a s e k iＧn a s eＧ３i n h i b i t i o n[J]．J o u r n a l o fN e u r o s c i e n c e,２００８,２８(１０):２５７６Ｇ２５８８．[４６]D R A G U N OW M,G R E E NWO O DJM,C AM E R O N RE,e ta l．V a l p r o i ca c i di n d u c e sc a s p a s e３Ｇm e d i a t e da p o p t o s i s i n m iＧc r o g l i a l c e l l s[J]．N e u r o s c i e n c e,２００６,１４０(４):１１４９Ｇ１１５６．[４７]C H E NPS,WA N GCC,B O R T N E RCD,e t a l．V a l p r o i c a c i da n do t h e r h i s t o n e d e a c e t y l a s e i n h ib i t o r s i n d uc em i c r o g l i a l a p o pＧt o s i sa n d a t t e n u a t el i p o p o l y s a c c h a r i d eＧi n d u c e d d o p a m i n e r g i c n e u r o t o x i c i t y[J]．N e u r o s c i e n c e,２００７,１４９(１):２０３Ｇ２１２．[４８]K I M HJ,R OW E M,R E N M,e t a l．H i s t o n ed e a c e t y l a s e i nＧh i b i t o r s e x h i b i ta n t iＧi n f l a mm a t o r y a n dn e u r o p r o t e c t i v ee f f e c t si na r a t p e r m a n e n t i s c h e m i cm o d e l o f s t r o k e:m u l t i p l em e c h aＧn i s m s o f a c t i o n[J]．J o u r n a l o f P h a r m a c o l o g y a n dE x p e r i m e n t a l T h e r a p e u t i c s,２００７,３２１(３):８９２Ｇ９０１．[４９]G O T T L I C H E R M,M I N U C C I S,Z HUP,e t a l．V a l p r o i c a c i dd e f i n e s an o v e l c l a s so fH D A Ci n h i b i t o r s i n d u c i n g d i f f e r e n t i aＧt i o no f t r a n s f o r m e d c e l l s[J]．E M B OJ,２００１,２０:６９６９Ｇ６９７８．[５０]K U B O T A A,N I S H I D A K,N A K A S H I MA K,e t a l．C o n v e rＧs i o no fm a mm a l i a nM u l l e r g l i a l c e l l s i n t o a n e u r o n a l l i n e a g e b yi nv i t r o a g g r e g a t eＧc u l t u r e[J]．B i o c h e m B i o p h y sR e sC o mm u n,２００６,３５１:５１４Ｇ５２０．[５１]L AM B A D A,G U S TJ,R E H TA．T r a n s p l a n t a t i o n o f h u m a ne m b r y o n i c s t e mc e l l s d e r i v e d p h o t o r e c e p t o r s r e s t o r e s s o m ev iＧs u a l f u n c t i o n i nC r xd e f i c i e n tm i c e[J]．C e l l S t e m C e l l,２００９,４(１):７３Ｇ７９．[５２]WA N G N K,T O S I J,K A S A N U K I JM,e t a l．T r a n s p l a n t aＧt i o no fr e p r o g r a mm e de m b r y o n i cs t e m c e l l si m p r o v e sv i s u a lf u n c t i o n i nam o u s em o d e l f o r r e t i n i t i s p ig m e n t o s a[J]．T r a n sＧp l a n t a t i o n,２０１０,８９(８):９１１Ｇ９１９．[５３]E N Z MA N N V,Y O L C U E,K A P L A N HJ,e t a l．S t e mc e l l sa s t o o l s i nr e g e n e r a t i v et h e r a p y f o rr e t i n a ld e g e n e r a t i o n[J]．A r c h i v e s o fO p h t h a l m o l o g y,２００９,１２７(４):５６３Ｇ５７１．[５４]S I N G H M S,MA C L A R E N R E．S t e mc e l l sa sa t h e r a p e u t i c t o o l f o r t h e b l i n d:b i o l o g y a n d f u t u r e p r o s p e c t s[J]．P r o c e e d i n g s o f t h eR o y a l S o c i e t y BＧB i o l o g i c a l S c i e n c e s,２０１１,２７８(１７２１):３００９Ｇ３０１６．[５５]MA U R IM,L E N T I N ID,G R A V A T IM,e t a l．M e s e n c h y m a l s t e mc e l l s e n h a n c eG A B A e r g i c t r a n s m i s s i o n i n c oＧc u l t u r e dh i pＧp o c a m p a l n e u r o n s[J]．M o l e c u l a ra n d C e l l u l a r N e u r o s c i e n c e,２０１２,４９(４):３９５Ｇ４０５．[５６]S M I T H LE．B o n em a r r o wＧd e r i v e d s t e mc e l l s p r e s e r v e c o n e v iＧs i o n i nr e t i n i t i s p i g m e n t o s a[J]．J o u r n a lo fC l i n i c a l I n v e s t i g aＧt i o n,２００４,１１４(６):７５５Ｇ７５７．[５７]B A R T S C H U,O R I Y A K H E L W,K E N N APF,e t a l．R e t i n a lc e l l s i n t e g r a t e i n t o t h e o u t e r n u c l e a r l a y e r a nd d i f fe r e n t i a t e i n t om a t u r e p h o t o r e c e p t o r s a f t e r s u b r e t i n a lt r a n s p l a n t a t i o n i n t oa d u l tm i c e[J]．E x p e r i m e n t a l E y eR e s e a r c h,２００８,８６(４):６９１Ｇ７００．[５８]T OM I T A M,A D A C H IY,Y AMA D A H,e ta l．B o n e m a rＧr o wＧd e r i v e d s t e mc e l l s c a nd i f f e r e n t i a t e i n t o r e t i n a l c e l l s i n i nＧj u r e d r a t r e t i n a[J]．S t e m C e l l s,２００２,２０(４):２７９Ｇ２８３．[５９]MO O N E YL,L AMO T T EJ．Ar e v i e wo f t h e p o t e n t i a l t or eＧs t o r e v i s i o nw i t h s t e mc e l l s[J]．C l i nE x p O p t o m,２００８,９１(１):７８Ｇ８４．[６０]V I N G O L OE M,R O C C OM,G R E N G AP,e t a l．S l o w i n g t h ed e g e n e r a t i v e p r o c e s s,l o n g l a s t i n g e f f e c to fh y p e r b a r i co x y g e nt h e r a p y i n r e t i n i t i s p i g m e n t o s a[J]．G r a e f e sA r c h i v e f o r C l i n i c a la n dE x p e r i m e n t a lO p h t h a l m o l o g y,２００８,２４６(１):９３Ｇ９８．(本文编辑㊀马伟平)。
中国汉族ADRP一家系RHO基因变异基因型及临床表型分析
•临床研究-中国汉族ADRP一家系RHO基因变异基因型及临床表型分析张玉薇1娄桂予1杨科1阳琳2朱青2雷博21河南省人民医院医学遗传研究所河南省遗传性疾病功能基因重点实验室，郑州450003；2河南省人民医院河南省眼科研究所河南省立眼科医院，郑州450003通信作者:雷博,Email:bolei99@【摘要】目的分析中国汉族常染色体显性遗传视网膜色素变性(ADRP)—家系的致病基因及临床表型。
方法采用家系调查研究，收集2019年11月于河南省人民医院进行遗传咨询的中国汉族RP一家系，纳入该家系4代20名成员，包括9例患者和11名表型正常者，对部分家系成员进行视力、视野和眼底检查。
收集该家系成员外周血样本，提取DNA,采用Ion Torrent PGM测序平台，对先证者进行包含43个与RP相关基因的外显子靶向测序，采用PCR和Sanger测序对变异位点进行验证。
采用在线软件对变异位点进行蛋白功能预测。
采用ClustalW2多重比对程序对变异位点的氨基酸序列进行比较。
根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)遗传变异分类标准与指南分析变异的致病性。
结果该家系符合常染色体显性遗传。
先证者，男,26岁，自幼双眼夜盲，视力右眼0.25,左眼0.5。
双眼视网膜有骨细胞样色素沉着,视网膜血管变细，视盘颜色变淡。
全视野视网膜电图检查显示，暗适应a波和b波峰值降低，明适应a波和b波峰值重度降低。
其余家系成员患者均于7~10岁开始岀现夜盲，约50岁时周边视力完全丧失，眼科检查均呈典型RP改变。
基因检测结果显示，该家系视紫红质(RHO)基因(NM_000539.3)5号外显子中存在1个杂合错义变异c.982delC(p.L328fs)。
该变异可导致编码的RHO蛋白第328位氨基酸以后的21个氨基酸改变，使编码区由348个氨基酸增加到358个氨基酸,RHO蛋白结构发生改变；多个不同物种之间蛋白同源序列比对分析结果显示该位点高度保守。
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本课题组前期工作应用微卫星多态性位点通过连锁分析和单倍型分析对４
例中国疑似ＸＬＲＰ家系的致病基因进行了定位分析并确定其中有３个家系为ＲＰ２或 ＲＰ３型ＸＬＲＰ家系。 本次研究主要分两部分阐述：第一部分首先阐述我们应用微卫星多态性位点对新 收集到的１例中国疑似ＸＬＲＰ家系进行基因定位分析，确定其致病基因位点。第二部 分阐述我们结合课题组前期成果，对基因定位基本判定为ＲＰ２型或ＲＰ３型ＸＬＲＰ的共 计３个家系及１０例疑似ｘＬＲＰ散发患者进行侯选基因ＲＰ２和ＲＰＧＲ的突变筛选，尤 其针对既是突变热点区又是测序困难区的外显子ＯＲＦｌ５进行相关的序列测定和基因 突变分析研究。 在第一部分基因定位分析中，我们应用微卫星多态性位点（根据ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ６、 ＲＰ２３和ＲＰ２４位点的连锁定位信息，其中重点针对ＲＰ２和ＲＰ３共选取位点附近的１２ 个微卫星多态标记）用多点参数分析方法计算其最大优势对数值（ＬＯＤ ｓｃｏｒｅ），对新收集 到的１例疑为Ｘ连锁型视网膜色素变性家系进行遗传连锁分析和单倍型分析。 在第二部分的基因突变分析中，我们主要针对定位后的侯选基因ＲＰ２基因和 ＲＰＧＲ基因在视网膜中主要的选择性剪接产物ＲＰＧＲｏＲＦｌ５，尤其针对突变热点区外显 子０ＲＦｌ５进行相关的序列测定和基因突变分析研究。首先对全体男性患者的ＲＰ２基 因和ＲＰＧＲ基因进行序列测定，经比对后寻找突变位点，再针对其突变位点对其家系 成员进行该区域的序列测定以进一步确定突变与疾病共分离，并作出相关的家系突变 分析。 结果第一部分的基因定位分析结果：确定了ｚｓｃ家系致病基因的大致范围： ＲＰ２３或ＲＰ６基因，同时验证了该家系的ｘ性连锁遗传模式。 第二部分的基因突变分析结果：在对基因定位于ＲＰ２或ＲＰ３基因位点的３个ＸＬＲＰ 家系和１０例疑似ｘＬＲＰ的散发患者进行ＲＰ２基因和ＲＰＧＲ基因的测序比对分析后发 现，在ＲＰ２基因未发现有基因突变；在ＲＰＧＲ基因的１—１４号外显子及部分外显子的 侧翼内含子区域中发现了６个已有报道的ＳＮＰ多态性位点；在外显子ＯＲＦｌ５发现了 两个致病突变ｇ．０ＲＦｌ５＋４８３ｊ８４ｄｅｌＧＡ和ｇ．ＯＲＦｌ５＋８２ｌ一８２２ｄｅｌＧＧ（前者已有报道，后 者至今未见相关报道）、５个已有报道的多态性位点、５个至今未见报道的单碱基替换
第三军医大学硕士学位论文
我国Ｘ连锁型视网膜色素变性家系的基因连锁定位 及突变的分析研究
摘
背景
要
视网膜色素变性（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ，ＲＰ）是一种常见的遗传性致盲眼病。
群体患病率在不同的种族人群中较为相似，约１／３５００４０００。在该病中，患者的视网膜 感光细胞和色素上皮细胞变性导致夜盲和进行性视野缺损。ＲＰ有多种、ｘ染色体连锁 遗传ＲＰ（ｘ一１ｉｎｋｅｄ
（ｇ．０ＲＦｌ５＋８９９
Ａ＞Ｔ、ｇ．ＯＲＦｌ５＋８９９ Ａ＞Ｇ、ｇ．ＯＲＦｌ５＋９８８
Ａ＞Ｇ、ｇ．ＯＲＦｌ５＋１０７２
Ａ＞Ｇ、
６
第三军医大学硕士学位论文
ｇ．０ＲＦｌ５＋１５１１
Ｇ＞Ａ）和１个未见报道的２１个碱基的重复（ｇ．ＯＲＦｌ５＋１１４９＿１１６９
ｄｕｐ
２１）。
两个致病突变ｇ．０ＲＦｌ５＋４８３＿４８４ｄｅｌＧＡ和ｇ．ＯＲＦｌ５＋８２１—８２２ｄｅｌＧＧ分别发现于 ｚＬＫ家系和ＸＹ家系，且与疾病呈现共分离。 结论本次研究应用微卫星多态性位点对新收集到的一例疑似ＸＬＲＰ家系进行了 基因定位分析。主要结合连锁分析和单倍型分析将其致病基因定位于ＲＰ２３或ＲＰ６， 进一步确定了该家系的ｘ性连锁遗传模式，初步判定该家系的女性携带者，从而为该 家系的女性亲属及其子女提供了该病的基因诊断和遗传咨询。 对课题组前期工作中已确定为ＲＰ２型或ＲＰ３型的３例ＸＬＲＰ家系全部患者以及疑 似ＸＬＲＰ的１０个散发患者进行了ＲＰ２和ＲＰＧＲ基因的序列测定以寻找相关致病突变 和探索ＳＮＰ多态性位点。我们找到了两个家系的致病突变，其中一个致病突变为首次 报道；另外还发现了１７个多态性位点，其中有６个为首次报道，丰富了人类ｘＬＲＰ 疾病的突变谱。此外，从突变发生区域来看，两个致病突变和１７个多态性位点中的 １１个均存在于外显子０ＲＦｌ５，这就很好地表明：外显子０ＲＦｌ５不仅在英国、北美、 德国及曰本等地是ＲＰＧＲ基因中的一个突变热点区，在我们所研究的中国人群中也是 一个突变热点区。 针对所发现的突变，我们对其进行了相关的功能预测和氨基酸编码改变的推测， 推测致病突变引起氨基酸移码突变后提前终止编码，生成～段缺失进化保守功能域的 截短蛋白。怀疑截短蛋白的生成与疾病的发生有密切的关系。对ＲＰＧＲ基因及其功能 有了更深一步的认识。 通过本次研究，我们还建立了对突变热点区同时也是测序困难区的外显子ＯＲＦｌ５ 的一整套测序的策略和方法，为后续的该疾病的分子遗传学研究奠定了良好的基础。
基因定位分析，进一步确定家系的ｘ性连锁遗传模式，初步判定该家系的女性携带者， 为该家系的女性亲属及其子女提供该病的基因诊断和遗传咨询。 对在课题组前期工作中经基因定位基本判定为ＲＰ２型或ＲＰ３型ＸＬＲＰ的家系及新
第三军医大学硕十学位论文
收集到的疑似ＸＬＲＰ的１０例散发患者进行ＲＰ２基因和ＲＰ３基因的突变的筛选和检测， 以寻找相关致病突变和ＳＮＰ多态性位点。通过基因突变的分析研究，了解我国ＸＬＲＰ 患者的基因突变状况，并提供更多的有关基因型和表型相关联的数据。
ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ
ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ，ＸＬＲＰ）及线粒体连锁遗传ＲＰ。其中ｘＬＲＰ约占所
有ＲＰ患者的６—２０％，患者发病年龄早、损害最为严重、预后甚差，是青少年致盲的 常见原因之一，目前已在Ｘ染色体上定位了６个与ＸＬＲＰ相关的基因位点，分别是： ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ６、ＲＰ２３、ＲＰ２４和最近新定位的ＲＰ３４。其中已被先后成功克隆的有两 个基因：ＲＰ２和ＲＰ３。家系连锁分析表明约ｌＯ％一２０％的ＸＬＲＰ与位点ＲＰ２连锁，约 ７０％一８０％的ｘＬＲＰ与位点ＲＰ３连锁。这表明ＲＰ２基因和ＲＰ３基因是ｘＬＲＰ的主要致 病基因。 ＲＰ３基因又名ＲＰＧＲ基因，它在不同的组织细胞中有不同的选择性剪接产物，其 中在视网膜细胞中以ＲＰＧＲｏＲＦｌ５转录子为主。该转录子包括原来确定的ＲＰＧＲ的１９ 个外显子的前１４个外显子和外显子ＯＲＦｌ５（原外显子１５和部分内含子１５的区域）。近 年来在英国、北美、德国及日本等地人群的研究表明，外显子ＯＲＦｌ５是ＸＬＲＰ的一个 突变热点区，约６０％一８０％的ＸＬＲＰ患者在该外显子内都存在致病突变。同时在这个长 达１７０６ｂｐ的序列中，包含了一段至少ｌｏｏＯｂｐ的ＡＧ高度重复的嘌呤区，使得对该区 域的测序无论是在引物设计上还是在延伸过程中都变得异常困难。 目前有关ｘＬＲＰ的分子遗传学研究仍主要集中在白种人群，亚洲人群的报道则主 要来自于日本，而有关中国人ＸＬＲＰ相关基因突变的系统研究还未见报道，只有一些 零散家系的个案报道，且突变筛选的范围很少涉及到外显子ＯＲＦｌ５的难测区域。 目的 通过连锁分析和单倍型分析的方法对一例新收集到的ＸＬＲＰ家系进行致病