抗肿瘤药(本科-药物化学)
药物化学-抗肿瘤药
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
抗肿瘤药(药物化学)全
（烷化）
DNA
失活
富电子大分子
致增长快的的细胞
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
HN
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
R
载体部分
47
盐酸阿糖胞苷
（静脉滴注）
（二）胞嘧啶衍生物
NH2
1969年
N
HO
N
O
O
，HCl
HO
OH
在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，
磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA
阻止DNA合成，抑制细胞生长。
48
NH2
N
盐酸吉西他滨
O
HO
O
HO
N
F
.HCl
F
2′-脱氧-2′, 2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）
FCH2C O CH2CH3
AcNH2
O
O
HCOOC2H5
O CH2CH3
NaOC CC
HC CHC O CH2CH3
CH3ONa
O
CH3ONa
F
F
NH
O
OH
药物化学13-抗肿瘤药PPT课件
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
药物化学第五章抗肿瘤药ppt课件
.
18
3.脂肪氮芥的稳定性
氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解 而失活
水溶液pH为3~5时，上述反应难以发生 水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0
Cl N
Cl
H2O pH>7
O H N
O H
.
19
4.缺点及结构改造
N
（1）缺点
只对淋巴瘤有效
对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃 癌等无效
基本组成成分：磷酸、戊糖(五碳糖) 、含氮碱基
基本组成元素：C、H、O、N、P
.
7
3. DNA分子的立体结构
组成DNA的两条链按 反向平行方式盘旋成 双螺旋结构。
磷酸和脱氧核糖交替排 列位于链的外侧，构成 基本骨架。
两条链上碱基通过氢
键相连成碱基对，碱
基互补配对原则：
A.
TG
C9
碱基互补配对原则
.
25
环磷酰胺-实际的代谢途径
.
16
1.氮芥类药物结构特点和分类
❖载体部分：
R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等
影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。
❖ 烷基化部分:双-β-氯 乙氨基
抗肿瘤活性的功能基
R N
Cl Cl
载体部分 烷基化部分
根据载体结构的不同：
分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
.
23
环磷酰胺-化学名和结构
化学名：N，N-双-（b-氯乙基）-N′-（3-羟丙基） 磷酰二胺内酯 一水合物
结构特点：
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
药物化学-抗肿瘤药
1. 电离辐射
2. 热辐射
3. 机械刺激
致癌 因素
生物因素
1.病毒 2.细菌 3.霉菌
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、 黄曲霉毒素 )
4
抗肿瘤药
★医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分 成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。 ★来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌"，来源 于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性 肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所 有的恶性肿瘤，包括"癌"与"肉瘤"等。
α－噁唑烷酮中间体
48
生物烷化剂 1.5 三嗪和肼类
（triazeroimidazoles and hydrazines ）
达卡巴嗪
盐酸丙卡巴肼
49
生物烷化剂
小结：
氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺
药物化学
第二十九讲
主讲教师：孙薇
学时：56
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿 瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
物理因素 化学因素
1.稳定性 在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液 发生水解而失活。
Cl N Cl
H2O pH >7
OH N OH
氮芥的水溶液注射剂pH应在3~5之间。
24
生物烷化剂
临床用途
第一个在临床中使用的抗肿瘤药， 仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒 性很大。
(完整版)药物化学-抗肿瘤药物练习题
药物化学-抗肿瘤药物练习题一、A11、有关环磷酰胺的性质描述，不正确的是A、本品水溶液不稳定B、本品属于前药C本品在体外无抗肿瘤活性D本品可在体外抑制肿瘤细胞E、本品结构中存在磷酰基2、治疗膀胱癌的首选药物是A、环磷酰胺B、去甲氮芥C塞替派D美法仑E、卡莫司汀3、环磷酰胺毒性较小的原因是A、在正常组织中，经酶代谢生成无毒代谢物B、烷化作用强，剂量小C体内代谢快D抗瘤谱广E、注射给药4、抗肿瘤药卡莫司汀属于哪种结构类型A、氮芥类B、乙撑亚胺类C甲磺酸酯类D多元醇类E、亚硝基脲类5、按化学结构环磷酰胺属于哪种类型A、氮芥类B、乙撑亚胺类C磺酸酯类D多元醇类E、亚硝基脲类6、符合烷化剂性质的是A、属于抗真菌药B、对正常细胞没有毒害作用C也称细胞毒类物质D包括叶酸拮抗物E、与代谢必需的酶竞争性结合，使肿瘤细胞死亡7、下列说法正确的是A、抗代谢药最早用于临床抗肿瘤B、芳香氮芥比脂肪氮芥毒性大C氮芥属于烷化剂类抗肿瘤药D顺铂的水溶液稳定E、喜树碱是半合成的抗肿瘤药8以下不属于天然抗肿瘤药的是A、博来霉素B、丝裂霉素C多柔比星D紫杉醇E、环磷酰胺9、属于5-氟尿嘧啶前药的是A、环磷酰胺B、卡莫司汀C卡莫氟D阿糖胞苷E、巯嘌呤10、属于抗代谢物类抗肿瘤药物是A、卡莫司汀B、阿糖胞苷C白消安D盐酸氮芥E、长春新碱11、属于抗代谢类的抗肿瘤药物为A、环磷酰胺B、氟尿嘧啶C硫酸长春新碱D放线菌素DE、顺铂12、以下哪个不属于烷化剂类的抗肿瘤药A、美法仑B、白消安C塞替派D异环磷酰胺E、巯嘌呤13、属于嘧啶类抗代谢的抗肿瘤药物是A、米托葱醌B、长春瑞滨C巯嘌呤D多柔比星E、卡莫氟14、不属于烷化剂的抗肿瘤药是A、氮甲B、环磷酰胺C巯嘌岭D卡莫司汀E、白消安15、符合盐酸阿糖胞苷性质的是A、口服吸收好B、不溶于水，可溶于氯仿C属于烷化剂类抗肿瘤药D与其他抗肿瘤药合用可以提高疗效E、为尿嘧啶类抗肿瘤药16、下列哪条性质与顺铂不符A、黄色结晶性粉末B、对光和空气不敏感C水溶液不稳定D对热不稳定E、不溶于水17、以下属于金属铂配合物的是A、卡莫氟B、巯嘌呤C顺铂D博来霉素E、多柔比星二、B1、A.奥沙西泮B.罗格列酮C.氨曲南D.卡莫司汀E.贝诺酯<1> 、具有噻唑烷二酮结构的是A B C D E<2> 、具有亚硝基脲结构的是A B C D E2、A.烷化剂B.抗代谢物C.天然抗肿瘤药D.金属抗肿瘤药E.激素类<1> 、5-氟尿嘧啶属于A B C D E<2> 、环磷酰胺属于ABC3、A.磺胺嘧啶B. 巯嘌呤C. 长春新碱D. 顺铂E. 阿糖胞苷<1> 、属于嘧啶类抗代谢药的抗肿瘤药是A B C D E<2> 、水溶液不稳定，可生成有毒低聚物的药物是A B C D E 4、A.卡莫司汀B. 环磷酰胺C. 氟尿嘧啶D. 塞替派E. 巯嘌呤<1> 、含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水即液化A B C D E<2> 、是治疗膀胱癌的首选药物A B C D E<3> 、适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】D【答案解析】环磷酰胺本品分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氯原子的活性，在体外几乎无抗肿瘤活性。
药物化学-第二章-抗肿瘤药物
P-11
（一）氮芥类
CH2CH2Cl RN
CH2CH2Cl
载体部分
烷基化部分
CH2CH2Cl S
CH2CH2Cl
烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基； 载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力
学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。
O
O2
H2N
H3C
N
O
(D)
DNA +
HO2 等
NH2
③临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药 合用，治疗胃的腺癌。
P-18
（三）甲磺酸酯类
非氮芥类烷化剂；1-8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化 剂。
H3C O S
OO
H3C O
O
S O
+ R NH2
白消安
O S H3C O O
①化学名：N,N－双（2－氯乙基）四氢－2H－1,3,2－氧氮 磷杂环己烷－2－胺－2－氧化物一水合物，又名癌得星。
②结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰 氨基。
P-14
④合成
OH R N OH
Cl SOCl2
R N Cl
P-14
⑤ 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性 淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。
O O S CH3 NO HH R
H3C O S
OO
R N H
+ H+ +
H3C O S
OO
①作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。
药物化学十三抗肿瘤药
亚硝基脲类
亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构， 具有广谱的抗肿瘤活性。
典型药物
卡莫司汀 Carmustine
O H ClH2CH2C N C N CH2CH2Cl
NO
化学名：1，3-双（α -氯乙基）-1-亚硝基脲。 又名卡氮芥，简称BCNU。
性 状：本品为无色结晶性粉末，不溶于水，其注射 液为聚乙二醇的灭菌液。
溶肉瘤素
甲酰溶肉瘤素
ClH2CH2C N
ClH2CH2C
CH2 CH COOH NH2
ClH2CH2C N
ClH2CH2C
CH2 CH COOH NHCHO
溶肉瘤素（美法伦）与甲酰溶肉瘤素结构的区别是: 甲酰溶肉瘤素是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍
生物。溶肉瘤素有α-氨基酸的结构，可直接与茚三酮盐酸液 共热可呈紫红色。而甲酰溶肉瘤素需在碱性液中水解产生α氨基酸的结构后，再与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。
第一节
烷化剂
烷化剂
烷化剂也称生物烷化剂
这类药物具有高度的化学反应活性，可以在体内形成 亲电性活性基团，能以共价键与核酸（DNA、RNA） 和某些酶分子的含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、 羟基等）相结合，使细胞的结构和功能发生变异，并 抑制细胞分裂，从而使细胞受到毒害而死亡。
由于这类药物不仅抑制肿瘤细胞，对增生较快的正常 细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞等，也有抑 制和毒害作用，故称为细胞毒类药物。
白消安
结构特点：白消安是双功能烷化剂。结构中的甲磺酸酯基 是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。
稳定性：本品加氢氧化钠溶液加热，可发生水解反应，水 解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。
抗肿瘤药—抗肿瘤抗生素(药物化学课件)
H
N
N
HO
O
OH
O
H O
H H HO H O O
N NH
OH
H CH3 S
OH H NH N
S
O O
OH
OH OH
O
NH2
R
O N
H N Bleomycin A2 R= H Bleomycin B2 R= N
H Bleomycin A5 R= N
Bleomycin
R=HBiblioteka NCH3S+ CH3 X NH
N HH
NH2
N
NH2
H
N CH3
博来霉素（弱碱性混合物）
主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效，常与 放射治疗合并应用。
多柔比星：乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等 柔红霉素：急性粒细胞白血病 表柔比星：白血病
H
N
OH O HN
OH
HCl
OH O HN
OH
N
H
米托蒽醌
是人工合成的蒽醌类衍生物，其抗癌活性是多柔比星的 5倍，心脏毒性较小；主要用于治疗晚期乳腺癌和成人 急性非淋巴细胞白血病复发。
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 ①多肽类抗肿瘤抗生素：直接作用于肿瘤细胞的DNA 博来霉素、平阳霉素、放线菌素D （更生霉素） ②蒽醌类抗肿瘤抗生素： 阿霉素（多柔比星） 柔红霉素、表柔比星 ③其他类别抗肿瘤抗生素：丝裂霉素C
L-Pro
Sar
D-Val
谢谢！
L- Meval L-Thr O
OO
N
L-Pro
D-Val
Sar
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第七章 抗肿瘤药
课后思考题
一、单项选择题
1) 烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（ D ）
A. 氮芥类
B. 金属铂配合物
C. 亚硝基脲类
D. 叶酸类
2) 环磷酰胺的毒性较盐酸氮芥小的原因是（ D ）
A. 烷化作用强，使用剂量小
B. 在肿瘤组织中的代谢速度快
C. 抗瘤谱广
D. 在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物
3) 在下列抗肿瘤药物中,哪个药物不是天然植物药有效成分或其衍生物？（ A
） A. 米托蒽醌 B. 羟基喜树碱
C. 长春碱
D. 紫杉醇
4) 化学结构如下的药物的名称为（C ）
A. 紫杉醇
B. 氟尿嘧啶
C. 环磷酰胺
D. 氮芥
5) 下列哪个药物不是抗代谢药物？（ D ）
A. 巯嘌呤
B. 甲氨喋呤
C. 氟尿嘧啶
D. 环磷酰胺
6) 下列哪一个药物是烷化剂？（ B ）
A.氟尿嘧啶
B. 环磷酰胺
C.甲氨蝶呤
D. 紫杉醇
7) 环磷酰胺作为烷化剂的结构特征是（ C ）
A. N,N-(β-氯乙基)
B.氧氮磷六环
C. N,N-(β-氯乙基)胺
D.环上的磷氧代
8) 抗肿瘤药氟脲嘧啶属于（ C ）
A.氮芥类抗肿瘤药物
B.烷化剂
C.抗代谢抗肿瘤药物
D.抗生素类抗肿瘤药物
9）环磷酰胺在肿瘤组织中经酶促反应生成的具有烷化作用的代谢产物是（ A ）
A.磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥
B. 4-酮基环磷酰胺
C. 羧基磷酰胺
D. 4-羟基环磷酰胺 H
2O P N
Cl
Cl
O NH O
10) 属于前药的抗肿瘤药物是( C )
A.氟尿嘧啶
B.米托蒽醌
C.环磷酰胺
D.氮芥
11) 紫杉醇属于（ D ）
A. 烷化剂类抗肿瘤药物
B. 抗代谢抗肿瘤药物
C. 抗生素类抗肿瘤药物
D. 天然植物有效成分生物碱类抗肿瘤药物
12) 下列有关氮芥类抗肿瘤药物叙述不正确的是（ C ）
A.分子结构中有烷基化部分和载体部分
B.双β-氯乙氨基是抗肿瘤活性的功能基，属于烷基化部分
C.环磷酰胺是第一个上市的氮芥类抗肿瘤药物
D.改变载体部分，可以提高药物的选择性，降低毒性
13）对奥沙利铂叙述不正确的是（ D ）
A.属于生物烷化剂类抗肿瘤药物
B.第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物
C.停止DNA复制，阻碍肿瘤细胞分裂
D.肿瘤血管生长抑制剂
二、名词解释：
1)生物烷化剂
答：在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团（如DNA、RNA或某些重要的酶类中的氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性的一类抗肿瘤药物。
2)抗代谢药物
答：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的一类抗肿瘤药物。