潘崚-急性髓系白血病分子生物学预后分层

预后
好 中 差
NPM1和FLT3-ITD对CN-AML预后的影响
FLT3-ITD/NPM1+组预后是 否应该最好？
FLT3-ITD-/NPM1FLT3-ITD-/NPM1+ FLT3-ITD+/NPM1+ FLT3-ITD+/NPM1-
59%
35% 34% 15%
Blood. 2008;111:2776
TET2基因突变或缺失与髓系来源的恶性肿瘤密 切相关。
TET2基因与AML
病种 MDS CMML AML 突变频率 19–26% 42–50% 20-30% 预后意义 争议 争议 争议
TET2基因与AML
BLOOD, 6 OCTOBER
TET2突变在中危遗传学患者中预示着不良预后，OS短，特别是有其它不
AML中的ASXL1突变
Blood, 2011
在预后较好的核型患者中，ASXL1突变对总生存率及无事件生存期都有 较明显的不利影响。
TET2基因与AML
TET2基因突变可以发生在极早期的造血干细胞 （CD34＋CD38－细胞）中，研究者同时发现 TET2基因突变先于JAK2基因的突变。 TET2是一种抑癌基因，野生型TET2在正常造血 细胞的生存、发育及分化过程中发挥重要作用；
CBF白血病 M3
Blood 2011,;118: 5593-5603.
NPM1（核磷蛋白）基因
2005年在AML细胞浆内发现，占AML的30%，CN-AML的54%。
FLT3-ITD基因
FLT3基因突变主要集中在ITD，FLT3-ITD约占AML的20%，占CN-AML的30%。 FLT3-TKD(D835)点突变较少见，约占AML的7%。 NATURE REVIEWS 2003
FLT3-ITD+ AML患者Allo-HSCT预后较好
FLT3-ITD+
J Clin Oncol 2011 ;29:475-486.
c-KIT基因与CBF-AML
CBF-AML是指伴t(8;21)(q22;22)或inv(16) (p13;q22)/t(16;16)(p13;q22)重现性遗传学异 常的AML，即M2或M4Eo，通常预后较好 c-KIT基因为原癌基因，位于染色体4q11，隶 属于第三类酪氨酸激酶受体家族。 约30%的CBF-AML患者发生c-KIT基因突变， 该突变也见于其他AML亚型，但较CBF-AML少 见，该突变后预后不良。
FLT3TKD FLT3ITD NPM1
CEBPAsm
CEBPAdm Blood 2011:117
不同CEBPA突变对CN-AML预后的影响
CEBPA双突变预后最好。
J Clin Oncol 2010;28:2739-2747
WT1（Wilms肿瘤1）基因
健康者外周血细胞中无WT1 mRNA的表达。在骨 髓细胞中，只在CD34+造血干/祖细胞中可检测到 WT1基因的低度表达。 WT1在多数急性白血病中有较高水平的表达，完 全缓解后表达水平降低，复发时再次升高； 预后指标：WT1高表达者完全缓解率低，较低 表达者累计生存率低、平均生存期短、预后差 复发检测：可通过监测外周血中WT1基因表达 情况，预测复发。
AML (n=281)
NEJM 2010
DNMT3A与其他常见突变的关系
突变组A
t(15;17)
突变组B
突变组C
t(8;21)
inv(16) DNMT3A FLT3 IDH1 IDH2 NPM1
细胞遗传学 危险程度 低危 中危
188例AML
高危
NEJM 2010
EVI1阳性AML细胞遗传学异常
HOVON报道：EVI1在AML中阳性率为10.7%（148/1382）
RUNX1基因与AML预后
CCAAT/增强子结合蛋白-α (CEBPA)基因
CN-AML中CEBPA基因突变约占10%； CEBPAsm (单突变)占30%； CEBPAdm (双突变)占70%。
J Clin ncol 2010;28:2739-2747
CEBPA突变与NPM1，FLT3的关系
突变 野生型 无数据
Blood. 2011;117:2137-2145
细胞遗传学与AML预后的关系
细胞遗传学
t(8;21)
受累基因
AML1/ETO PML/RARα CBFβ/MYH11
低危
t(15;17) inv(16) / t(16;16) Normal（正常核型）
中危
8
t(9;11) others Complex(>=3) -5/5q-;-7/7q11q23 [除外t(9;11)] inv(3)/t(3;3) t(6;9) t(9;22) EVI1 DEK/CAN BCR/ABL MLLT3-MLL
影响AML预后的因素
年龄：>60岁，身体素质差，预后不良。 性别：男性预后差于女性。 有无前期血液病：有MDS或MPN者预后差。 诊断时白细胞计数：WBC>100×109/L预后差。 乳酸脱氢酶：乳酸脱氢酶升高者预后差 染色体核型；细胞遗传学 基因状态；分子生物学
目录
J Clin Oncol 2010;28:2101-2107
EVI1阳性年轻AML患者预后差
J Clin Oncol 2010;28:2101-2107
ASXL1基因突变与髓系肿瘤
ASXL1基因位于20号染色体，在多种髓系肿瘤中有突变。
基因
MDS CMML AML MF
突变频率
10–20% 40% 5–30% 34%
老年人NPM1突变CN-AML预后良好
年龄≥70岁
NPM1+（n=31） NPM1-（n=33）
J Clin Oncol 2010;28:596-604.
蒽环类药物化疗对FLT3-ITD+ AML患者预后影响
FLT3-ITD+ 两条线分别是化疗方案中 是否含蒽环类药物吗？
N Engl J Med. 2009;361(13):1249-59
NPM1和FLT3-ITD基因与AML预后
同时检测NPM1及FLT3-ITD来判断AML预后。
NPM1突变阳性AML对诱导化疗敏感，CR率高 ，预后良好；
FLT3-ITD突变阳性AML白细胞计数偏高，预后 差。
NPM1和FLT3-ITD基因与AML预后
基因状态
NPM1+ FLT3/ITDNPM1+ FLT3/ITD+或NPM1- FLT3/ITDNPM1- FLT3/ITD+
影响AML预后的因素概要
细胞遗传学与AML预后关系
分子生物学与AML预后关系
细胞遗传学
t(8;21)
受累基因
AML1/ETO
低危
t(15;17) inv(16) / t(16;16)
Normal（正常核型） 8 t(9;11) others Complex(>=3) -5/5q-;-7/7q11q23 [除外t(9;11)] inv(3)/t(3;3) t(6;9) t(9;22)
细胞遗传学和分子遗传学与AML预后
目录
影响AML预后的因素概要
细胞遗传学与AML预后关系
分子生物学与AML预后关系
CN-AML患者中各基因突变频率
NPM1 CEBPA FLT3-ITD FLT3-TKD NRAS WT1
MN1 ERG BAALC EVI1 WT1
MLL-PTD
DNMT3A IDH TET2 RUNX1
RUNX1基因与AML
RUNX1在AML中突变概率为53/945（5.6%）[ 德国-澳大利亚数据]，62/470（13.2%）[台湾 数据]。 RUNX1 突变型AML患者较野生型患者的OS较 短；
RUNX1突变的AML患者接受异体造血干细胞移 植的效果较自体造血干细胞移植或高剂量阿糖胞 苷好。
MLL5
miRNA
Blood. 2007 ;109:431.
陈赛娟研究组在《Blood》杂志发表最新重要研究成果： 1185例不同亚型AML诊断和预后分子标志的分布
CBF白血病 M3
Blood 2011,;118: 5593-5603.
陈赛娟研究组在《Blood》发表最新重要研究成果： 1185例不同亚型AML诊断和预后分子标志的分布
TP53基因与血液系统恶性肿瘤
CLL
AML
MDS
突变率
4~8%
~10%
4%~14%
TP53突变与AML
BLOOD, 11 OCTOBER 2012
在与其他AML预后相关基因对比中，TP53突变患者的总生存率和无事 件生存率均最低。
RUNX1基因
RUNX1又称为AML-1、CBFA2、PEBPaB，位于 21q22.12，大小约为260kb，共计12个外显子; RUNX1在除成熟红细胞外的所有细胞系中均有表 达，并在造血系统中起重要的作用。 在白血病发病过程中，RUNX1有多种突变类型， 并能够参与致病的染色体异位。 RUNX1基因的突变通常导致功能的缺失。
PML/RARα CBFβ/MYH11
中危
MLLT3-MLL
高危
EVI1 DEK/CAN BCR/ABL
德国1998-2008年2653例 初发AML各种染色体异常比例
正常核型 (50%)
MDS相关异 常 (16%)
inv(3) (2%) t(6;9)(1%)
其他异常 (14%) Inv(16) (6%) t(9;11)(1%) t(8;21) (5%) t(15;17) (4%)
预后意义
预后不良 预后不良 预后不良 1、MF预后不良； 2、作为PV和ET向MF转变的标志
Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2013. 8:21–47
ASXL1突变与AML

在预后好或预后中等的患者中突变频率较高； 在继发AML中的突变频率更高。
BLOOD, 22 DECEMBER
复发性AML患者外周血WT1基因表达
PNAS 2010
CR患者外周血WT1基因表达
PNAS 2010
DNA甲基转移酶基因DNMT3A与AML
DNMT3A是编码胞嘧啶甲基转移酶的基因；
在初发的AML中，其突变率达28%，CN-AML占35%。
NEJM 2010
DNMT3A突变患者OS明显缩短
高危
AML伴预后良好染色体核型5年总生存率
t(8;21)
t(15;17)
Inv(16) normal
Blood,1998
AML伴预后不好染色体核型5年总生存率
normal
complex
abn(3q) -7 del(5q)
-5
Blood,1998
染色体正常不能独立决定AML预后
约50%核型正常的AML预后是否都一样？ 其余50%核型异常的AML的预后是否完全由 染色体决定？ 答案是否定的！
染色体正常不能独立决定AML预后
常规分类中，将约50%的染色体核型正常AML （CN-AML）划分为中等预后组。 但临床研究发现，这些CN-AML的临床结局并 不一致，因为这些CN-AML还存在不同的分子 生物学异常，这些基因异常为AML进一步进行 预后分层提供依据。
Cytogenetic and molecular genetic data in AML
良分子标志存在的时候。
TET2基因与AML
BLOOD, 6 OCTOBER
TET2突变在中危遗传学患者中预示着不良预后，OS短，特别是有其它不良
分子标志存在的时候。
TP53基因与AML
TP53也称为P53，位于17p13.1，共11个外显子 TP53基因编码的蛋白为肿瘤抑制蛋白也称为p53 蛋白或p53肿瘤蛋白，属于最早发现的肿瘤抑制基 因（或抑癌基因）之一。 TP53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。 其角色为保持基因组的稳定性，避免突变发生。 TP53出现在约50%的成人肿瘤中（包括AML、 MDS、CLL等多种血液肿瘤），且突变型患者预 后差。
急性髓系白血病 分子生物学预后分层
四川大学华西医院血液科
潘 崚 2014-07-19
目录
影响AML预后的因素概要
细胞遗传学与AML预后关系
分子生物学与AML预后关系
目录
影响AML预后的因素概要
细胞遗传学与AML预后关系
分子生物学与AML预后关系
影响AML预后的因素
急性髓系白血病是一组在细胞遗传学和分子 生物学方面具有高度异质性的血液系统恶性 肿瘤。 随着对AML发病机制研究的深入，细胞遗传 学和分子生物学在AML预后分层中的作用更 为凸显。