2型糖尿病联合药物治疗
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2型糖尿病联合药物治疗
2型糖尿病发病机理
环境因素
摄食过多 缺乏活动
吸烟 药物
肥胖
遗传因素
未知
遗传因素
未知
环境因素
妊娠 内分泌疾病 宫内营养不良 药物
胰岛素抵抗(肌肉和肝脏) 葡萄糖毒性
? -细胞功能缺陷
餐后高血糖 糖耐量减退
2-DM
? -细胞功能减退 ?淀粉样沉淀 ?宫内营养不良
2型糖尿病致病机理之一
磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类 第1年效果最佳，FPG 、HbA 1c下降显著 以后FPG 、HbA 1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平 第6年，22% 二甲双胍组患者和 33% 磺酰脲类组患者 换用胰岛素
UKPDS:6年随访、单药治疗
10
A
9
fpg(mmol/L)
8 7 6
9
B
8
(%) HbAc 1 7
2型糖尿病联合疗法的原则
掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用 2种药物，必要时可用 3种药物 考虑费用－效果因素
目前临床常用四类药物作用机制(一)
磺酰脲类(SU)
主要兴奋β细胞分泌In ，改善相 对不足状态
60
50
人% 病
40
的
HbAc<8%1
30 20
10
0
UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制 )
3年
6年
9年
格列本脲 氯磺丙脲 胰岛素 饮食
Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366
UKPDS: 2 型糖尿病单一药物疗效
?-- 正常血糖
细 胞 功 能( 空 腹
2型糖尿病
OGTT
时
的
血
浆
胰
岛
素)
空腹或 OGTT时的血糖
2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷
胰岛素(分泌)缺陷
对血糖变化不能作出灵敏分泌反 应
第一时相反应减弱、消失
第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌 量可为正常或高于正常，但 对高血糖而言仍为不足
第二阶段：绝对不足，分泌 量低于正常
磺酰脲类 瑞格列奈
二甲双胍 噻唑烷二酮类
? -糖苷酶 抑制剂
胰岛素
评价不同联合用药方案的利弊
磺酰脲类加二甲双胍
空腹及餐后血糖、 HbA 1c皆显著下降 对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用 SU明显减少 血浆胰岛素水平较低 对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究
单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍 (肥胖) HbA 1c控制在8% 以下病例
3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗疗效差 ,逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要
2型糖尿病联合疗法的目的
改善糖代谢 改善β细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓、减少并发症的发生率、病死率
胰岛素(效应)抵抗
肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影 响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等
2型糖尿病致病机理之二
胰岛素(分泌)缺陷
对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓
二甲双胍(n=251)
胰岛素或磺酰脲(n=695)
Байду номын сангаас
D.胰岛素
23456
2
3
4
5
年 6年
UKPDS:β细胞功能单药治疗6年随访
β 细 胞 功 能 (%)
100
75
50
25
0
0
1
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4
5
6年
100
75
50
25
0
0
1
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5
β细胞功能，HOMA评定为正常人的%
饮食疗法(n=376)
磺酰脲(n=510)
6年 ▲ 二甲双胍(n=154)
葡萄糖吸收（肠道）
二甲双胍(MET)
提高In 敏感性 抑制肠葡萄糖吸收 不刺激β细胞分泌In
目前临床常用四类药物作用机制(二)
阿卡波糖
抑制小肠? -糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不刺激In 分泌
胰岛素
直接降低血糖 通过降低高血糖而改善β细胞功能和胰岛素抵抗 不刺激内源性胰岛素释放
二种药物联合应用的可能选择
磺酰脲类(SU)
每年约10 %
二甲双胍类(MET)
每年约10 %
原发性失效： 严格控制饮食，药量已达最大， 持续2周,但血糖仍未达良好控制 或未能降低30% 以上
继发性失效： 定义：在最初成功控制血糖后药 物失去疗效；
注意：失效并非无效
UKPDS:2型糖尿病治疗的经验
UKPDS —— 单一药物长程治疗的效果
UKPDS:肥胖患者6年随访
10
A
1-1) fpg(mmol/L
9 8 7 6
10
B
9
(%) 8
c
1
HbA
7
6
5
01
23 4
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年
95
C
(kg) 90 weight 85
80
0
1
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6年
5
01
D
20
) 1-1 mU 16 (
ulin ns
12
I
8
0
1
A. 空腹血糖
B. HbA1c
C. 体重
饮食疗法(n=297)
第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正 常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态
病因：遗传因素、后天因素
2型糖尿病自然病程
胰岛素抵抗
胰岛素分泌
20 years 40 years 50 years 60 years 70 years 80 years
由部分代偿转为失代偿状态
胰 岛 素 分 泌 （ 纵 坐 标 ） 基值
高葡萄糖水平 第1相
第2相
0～5 分钟
时间
2型糖尿病病程演变
波动性进展
胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重
总的转归为逐渐加重
发展至胰岛素分泌出现衰竭 胰岛素抵抗难以克服 伴随慢性并发症的逐渐进展
2型糖尿病联合药物治疗
联合疗法提出的基础
单一治疗糖尿病药物的继发性 失效率：
兼胰外作用,提高In 敏感性
磺脲类 磺脲类受体
K+ 通道 关闭
Ca2+ 通道 开放
去极化
B－细胞
触发胰岛素释放
肝脏 糖异生
糖原分解
葡萄糖
肝糖输出
胰岛素
血糖
胰岛素
葡萄糖
外周葡萄糖摄取
葡萄糖
糖原 肌肉
糖酵解 Kreb循环
糖异生
糖原分解 葡萄糖产生（肝脏）
葡萄糖
血糖
糖原 葡萄糖 糖酵解
葡萄糖 淀粉
葡萄糖摄取（肌肉）
6
5
0
1
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C
weight(kg)
80 75
34
5 6年
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-11) U
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(m
Insulin 12
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6年
8
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1
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6年
A. 空腹血糖
B. HbA1c
C. 体重
D. 胰岛素
传统疗法(n=676)
胰岛素(n=689)
磺酰脲(n=922)
Diabetes 1995, 44: 1249
2型糖尿病发病机理
环境因素
摄食过多 缺乏活动
吸烟 药物
肥胖
遗传因素
未知
遗传因素
未知
环境因素
妊娠 内分泌疾病 宫内营养不良 药物
胰岛素抵抗(肌肉和肝脏) 葡萄糖毒性
? -细胞功能缺陷
餐后高血糖 糖耐量减退
2-DM
? -细胞功能减退 ?淀粉样沉淀 ?宫内营养不良
2型糖尿病致病机理之一
磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类 第1年效果最佳，FPG 、HbA 1c下降显著 以后FPG 、HbA 1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平 第6年，22% 二甲双胍组患者和 33% 磺酰脲类组患者 换用胰岛素
UKPDS:6年随访、单药治疗
10
A
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fpg(mmol/L)
8 7 6
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(%) HbAc 1 7
2型糖尿病联合疗法的原则
掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用 2种药物，必要时可用 3种药物 考虑费用－效果因素
目前临床常用四类药物作用机制(一)
磺酰脲类(SU)
主要兴奋β细胞分泌In ，改善相 对不足状态
60
50
人% 病
40
的
HbAc<8%1
30 20
10
0
UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制 )
3年
6年
9年
格列本脲 氯磺丙脲 胰岛素 饮食
Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366
UKPDS: 2 型糖尿病单一药物疗效
?-- 正常血糖
细 胞 功 能( 空 腹
2型糖尿病
OGTT
时
的
血
浆
胰
岛
素)
空腹或 OGTT时的血糖
2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷
胰岛素(分泌)缺陷
对血糖变化不能作出灵敏分泌反 应
第一时相反应减弱、消失
第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌 量可为正常或高于正常，但 对高血糖而言仍为不足
第二阶段：绝对不足，分泌 量低于正常
磺酰脲类 瑞格列奈
二甲双胍 噻唑烷二酮类
? -糖苷酶 抑制剂
胰岛素
评价不同联合用药方案的利弊
磺酰脲类加二甲双胍
空腹及餐后血糖、 HbA 1c皆显著下降 对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用 SU明显减少 血浆胰岛素水平较低 对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究
单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍 (肥胖) HbA 1c控制在8% 以下病例
3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗疗效差 ,逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要
2型糖尿病联合疗法的目的
改善糖代谢 改善β细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓、减少并发症的发生率、病死率
胰岛素(效应)抵抗
肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影 响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等
2型糖尿病致病机理之二
胰岛素(分泌)缺陷
对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓
二甲双胍(n=251)
胰岛素或磺酰脲(n=695)
Байду номын сангаас
D.胰岛素
23456
2
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年 6年
UKPDS:β细胞功能单药治疗6年随访
β 细 胞 功 能 (%)
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β细胞功能，HOMA评定为正常人的%
饮食疗法(n=376)
磺酰脲(n=510)
6年 ▲ 二甲双胍(n=154)
葡萄糖吸收（肠道）
二甲双胍(MET)
提高In 敏感性 抑制肠葡萄糖吸收 不刺激β细胞分泌In
目前临床常用四类药物作用机制(二)
阿卡波糖
抑制小肠? -糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不刺激In 分泌
胰岛素
直接降低血糖 通过降低高血糖而改善β细胞功能和胰岛素抵抗 不刺激内源性胰岛素释放
二种药物联合应用的可能选择
磺酰脲类(SU)
每年约10 %
二甲双胍类(MET)
每年约10 %
原发性失效： 严格控制饮食，药量已达最大， 持续2周,但血糖仍未达良好控制 或未能降低30% 以上
继发性失效： 定义：在最初成功控制血糖后药 物失去疗效；
注意：失效并非无效
UKPDS:2型糖尿病治疗的经验
UKPDS —— 单一药物长程治疗的效果
UKPDS:肥胖患者6年随访
10
A
1-1) fpg(mmol/L
9 8 7 6
10
B
9
(%) 8
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HbA
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(kg) 90 weight 85
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) 1-1 mU 16 (
ulin ns
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A. 空腹血糖
B. HbA1c
C. 体重
饮食疗法(n=297)
第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正 常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态
病因：遗传因素、后天因素
2型糖尿病自然病程
胰岛素抵抗
胰岛素分泌
20 years 40 years 50 years 60 years 70 years 80 years
由部分代偿转为失代偿状态
胰 岛 素 分 泌 （ 纵 坐 标 ） 基值
高葡萄糖水平 第1相
第2相
0～5 分钟
时间
2型糖尿病病程演变
波动性进展
胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重
总的转归为逐渐加重
发展至胰岛素分泌出现衰竭 胰岛素抵抗难以克服 伴随慢性并发症的逐渐进展
2型糖尿病联合药物治疗
联合疗法提出的基础
单一治疗糖尿病药物的继发性 失效率：
兼胰外作用,提高In 敏感性
磺脲类 磺脲类受体
K+ 通道 关闭
Ca2+ 通道 开放
去极化
B－细胞
触发胰岛素释放
肝脏 糖异生
糖原分解
葡萄糖
肝糖输出
胰岛素
血糖
胰岛素
葡萄糖
外周葡萄糖摄取
葡萄糖
糖原 肌肉
糖酵解 Kreb循环
糖异生
糖原分解 葡萄糖产生（肝脏）
葡萄糖
血糖
糖原 葡萄糖 糖酵解
葡萄糖 淀粉
葡萄糖摄取（肌肉）
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20 D
-11) U
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Insulin 12
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6年
A. 空腹血糖
B. HbA1c
C. 体重
D. 胰岛素
传统疗法(n=676)
胰岛素(n=689)
磺酰脲(n=922)
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