SMP-QM-028-02变更控制管理规程

1.目的
改进药品生产和质量管理的全过程。

2.范围
适用于本公司产品质量变更控制的管理。

3.职责
质管部、生产部、物流部、销售部、采购部、工程设备部、行政人事部对本管理规程的实施负责。

4.内容
4.1 定义：变更是指为改进其目的而提出的对药品生产和质量管理全过程中某一项内容的变更。

质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

4.2 本规程适用于下列方面的变更控制：
4.2.1 原辅料变更及供应商的变更。

4.2.2 质量标准和包装规格的变更。

4.2.3 分析方法变更。

4.2.4 厂房、设备与设施的变更。

4.2.5 工艺变更。

4.2.6 外包装材料及标签的变更。

4.2.7 其它影响产品质量的变更。

4.3 职责：
4.3.1 总体职责：
4.3.1.1 生产部：对生产工艺变更的提出，包括相关SOP、产品工艺规程、工艺布局的变更申请；相关变更的审核。

4.3.1.2 工程设备部：对厂房、设施与设备等变更的提出，包括生产设备、相关SOP的变更申请；相关变更的审核。

4.3.1.3
物流部：对供应商变更和相关SOP的变更的提出；对仓库变更、仓储设施和相关SOP的变更申请；相关变更的审核。

4.3.1.4 行政人事部：对公司机构和人员变更的提出，包括质量负责人和生产负责人的变更申请；相关变更的审核。

4.3.1.5 销售部：负责向产品销售客户提供变更的有关信息。

4.3.1.6 采购部：了解本公司已经变更了的质量信息，使采购回来的物料符合要求规定。

4.3.1.7 质管部：对质量标准变更的提出，对所有变更的审核，变更台帐的登记，变更的定期评估；对分析方法、仪器设备及相关SOP等变更的提出，以及对所有变更数据的分析支持；在质管部质量标准变更申请批准后，实施检验操作规程的变更，对相关操作SOP、仪器设备变更的提出。

4.3.1.8 质管部部长：对所有变更的审核。

4.3.1.9 质量受权人：批准最终实施。

4.3.2 具体职责：
4.3.2.1 变更申请部门：
4.3.2.1.1 向主管部门提出变更申请。

4.3.2.1.2 负责提供变更申请所需的支持性材料。

4.3.2.1.3 变更批准后，实施变更前培训及执行变更。

4.3.2.1.4 变更实施后的跟踪。

4.3.2.1.5 收集相关的数据并送质管部归档。

4.3.2.2 变更所属系统主管部门：
4.3.2.2.1 组织相关部门人员进行变更前的比对试验及评估。

4.3.2.2.2 填写评价报告。

4.3.2.2.3 负责变更项目的审核。

4.3.2.2.4 变更批准后，监督执行部门进行变更的实施。

4.3.2.2.5 组织进行变更实施后的再评价。

4.3.2.3 质管部：
4.3.2.3.1 审核评定变更申请的类型（微小变更、一般变更、重大变更）。

4.3.2.3.2 参与变更的评估。

4.3.2.3.3 审核变更项目。

4.3.2.3.4 监督变更的实施过程及部分变更后的跟踪确认。

4.3.2.3.5 变更相关资料的归档保存。

4.3.2.3.6 批准变更。

4.3.2.4 主管质量、技术、生产、设备等的负责人：4.3.2.4.1 参与重大变更的变更评估。

4.3.2.4.2 进行所管理系统的变更的审批。

根据变更对生产工艺和产品质量（包括半成品）的影响程度，变更可分为重大、一般和微小变更三类。

4.4.1 微小变更：
是指规定变更范围对质量没有影响的变更，用验证结果支持过程或确认的变更，没有影响或影响甚微，但对质量与变更前有等效性的变更。

微小变更主要包括但不限于下述内容：
4.4.1.1 生产工艺过程中检测项目的增加。

4.4.1.2 由于药品各药典或国家标准升级改版而进行的更改。

4.4.1.3 修改非关键原料的分析方法。

4.4.1.4 公司机构和人员的变化。

4.4.1.5 缩小参数限度；实验过程微小变更。

4.4.1.6 设备备件的更换。

4.4.1.7 质量保证体系等同或升级的变更。

4.4.1.8 其他不涉及生产过程中的参数或质量标准的轻微调整。

4.4.2 一般变更：
指对产品的质量、性能、生产技术水平可能产生一般影响的变更。

一般变更主要包括但不限于下述内容：
4.4.2.1 关键工序进行的同类型或相似的设备的变更。

4.4.2.2 非关键工艺条件和参数的变更，如原辅料、溶媒的调整以及加料顺序的改变等。

4.4.2.3 工艺控制参数变更至更严格的范围或采用新的准确度更高的半成品检验方法。

4.4.2.4 标签等外包装材料的变更。

4.4.2.5 生产辅助设备（动力中心、计量器械）的变更。

4.4.2.6 生产及质量管理用的计算机软件的变更。

4.4.2.7 产品的仓储条件及运送方法等的变更。

4.4.2.8 非关键原辅料供应商的改变。

4.4.2.9 原辅料、半成品、成品以及过程分析的分析装置的变更。

4.4.2.10 物料质量标准中新增加检验参数以及所增加检验项目的检验方法的变更或替代。

4.4.2.11 生产工艺中一般变更引起的或产品理化性质方面的变更。

4.4.2.12 其他对产品的质量、性能、生产技术水平产生一般影响的变更。

对半成品或成品质量有较大影响的变更，对质量影响分为降低，等同，提高。

一般包括下列内容：
4.4.3.1 主要工艺路线及原料、辅料成份(原辅料配比)的改变。

4.4.3.2 使用的起始物料和关键原料的改变（包括关键供应商的变更）。

4.4.3.3 生产设施和设备的改型。

4.4.3.4 产品内包材的变更。

4.4.3.5 关键工艺条件和参数的改变。

4.4.3.6 关键原材料、半成品、成品以及过程产品的分析方法作重大的增补、删除或修改。

4.4.3.7 产品质量标准的变更。

4.4.3.8 产品有效期（复验期）的变更。

4.4.3.9 厂房或生产地址的变更（生产工艺不发生变化）。

4.4.3.10 其他对半成品或成品质量有较大影响的变更。

对于其他未包括在以上范围内的变更，根据评审结果确定，由质管部部长批准变更类型并实施相应的管理。

4.5 变更控制总体要求：
所有变更均应按相应的管理标准和要求进行，防止对已验证的系统设备、工艺和主要原辅料、内包材等进行未批准的自行变更。

所有的变更均需在执行前的至少6个月通知相关方。

4.6 变更管理程序：
变更管理程序一般包括下列内容：变更申请计划的起草和提交、申请计划的审批、变更所需对比试验（试验、验证）的申请及实施、试验结果评价及审批、通知相关方、新编及修改文件、变更前培训、变更实施、变更实施后再评价等。

4.6.1 变更申请计划的起草和提交：
4.6.1.1 部门申请变更需填写“变更申请计划审批表”，申请计划表中要说明以下内容：
4.6.1.1.1 申请部门、申请变更项目、起草人、申请日期。

4.6.1.1.2 变更申请编号、变更负责人。

4.6.1.1.3 根据变更分类原则说明所申请的是微小、一般或重大变更。

4.6.1.1.4 详细说明变更内容及变更理由，并对变更对质量的预期影响进行初步评估。

4.6.1.1.4.1 生产设备、质量检验设施等硬件的变更：描述清楚是整套还是部分变更，整套设备变更时提供整套设备的资料，主要部件变更时应描述清楚具体部件的名称，必要时提供配件的相关资料。

4.6.1.1.4.2 文件的变更：描述清楚新建或修订文件的名称、修订后文件编号和生效日期以及主要修改内容。

修订文件时应提供理论依据或数据支持。

4.6.1.1.4.3 供应商的变更：描述清楚物料名称、供应商的名称，增加供应商时应提供目前供应商供货能力情况与实际需货情况以及该供应商相关资料。

仓库的变更：描述进行变更仓库的名称、面积等，提供仓库变更前后平面布置图。

4.6.1.1.4.4 工艺布局的变更：描述清楚工艺布局变更的洁净级别，提供变更前后的工艺布局图。

4.6.1.1.4.5 涉及相关变更：在此项中由变更提出部门和质量保证部人员填写出本次变更涉及的相关变更。

a 生产设备、质量检验设施的变更：涉及设备验证、相应SOP变更等。

b 产品工艺规程的变更：新增产品工艺规程变更时涉及新增该产品所用原辅料、包装材料质量标准、半成品质量标准，成品质量标准、检验操作规程，工艺验证，稳定性考察等；修订产品工艺规程变更时可能涉及该产品所用原辅料、包装材料质量标准、半成品质量标准，成品质量标准，检验操作规程，工艺验证，稳定性考察等。

c SOP的变更：可能涉及的其它SOP变更。

d 质量标准的变更：涉及检验操作规程的变更。

e 供应商的变更：可能涉及质量标准、工艺验证、稳定性考察等。

F 仓库的变更：涉及仓库管理SOP的变更等。

g 工艺布局的变更：涉及做环境监控、验证等。

4.6.1.1.5 说明是否需要进行现场对比实验、是否需要验证、是否需要增加产品的质量检查、是否需要进行稳定性实验。

4.6.1.1.6 涉及变更文件的名称及编号（包括版本号）。

4.6.1.2 申请计划表提交至所属系统主管部门。

4.6.2 变更申请计划表的审批：
所属系统主管部门对申请部门提交的
“变更申请计划审批表”进行预审批后，交质管部部长进行复审，最后交质量受权人予以批准。

4.6.3 变更对比试验（验证）申请及实施：
对于批准的变更申请计划，需要进行试验（验证）的，申请部门向系统主管部门进行变更对比试验（验证）的申请，经过批准后，申请部门实施变更的对比试验（验证）。

4.6.3.1 对比试验实施：
对比试验需至少进行三批。

实施部门需汇总试验数据并写出试验总结和报告，内容至少包括变更前后的操作方法，收率、质量对比分析，必要时还需提供产品稳定性试验数据，以此作为最终批准变更前的数据支持。

4.6.3.2 验证：
对于批准验证的变更申请计划，由变更实施部门组织编写验证方案，经质管部部长批准后实施验证。

对验证的三批产品和变更前的产品质量进行比较，比较质量符合性及杂质、残留溶剂的等同、提高或降低。

验证的结果要形成验证报告。

批生产记录中应记录变更的主要项目、主要理由及主要内容，并记录变更执行号，以便调阅变更档案。

4.6.4 变更对比试验结果评价及变更审批：
实施部门完成对比实验或验证，系统主管部门组织进行对变更对比试验结果的评价，明确实验对产品质量的影响，报主管部门负责人、质管部部长完成内部审批。

4.6.5 通知相关方：
变更结果评价及内部审批完成后，及时将变更计划通知下列相关方：
4.6.
5.1 各级药品监管部门：
4.6.
5.1.1 质量负责人和生产负责人的变更由行政人事部人员完成变更申报。

4.6.
5.1.2 其他变更由生产部注册人员按照药品监管部门要求的变更申请方式，完成申请材料的编写并报省药品监督管理局备案。

4.6.
5.2 相关的客户：
由质管部下发相应通知，销售部相关人员按照本规程的规定方式通知相关客户。

4.6.6 新编或修订文件及培训：
相关方同意变更前，变更实施部门完成相关文件的编制和修订工作。

变更实施部门完成对新编或修订的文件及变更实施的培训，为变更实施前做好准备。

4.6.7 变更的实施：
相关方同意变更的实施后，报总经理批准最终实施。

总经理批准后，主管部门组织相关部门实施变更。

4.6.8 变更实施后的再评价：
变更实施后的一个月内，所属主管部门组织完成对实施情况的再评价。

4.
7 各类变更的具体管理程序：
4.7.1 重大变更：
重大变更的管理包含上述变更控制的所有内容，一般按照下述流程进行：变更申请部门起草变更申请计划→提交变更申请计划→申请计划审批→变更试验（试验、验证）申请及实施→变更试验（验证）结果评价及审批→通知相关方→新编制、修改文件→变更前培训→变更的实施→变更实施后的再评价。

4.7.2 一般变更：
一般变更原则上按照下述流程进行管理：变更申请部门起草变更申请计划→提交变更申请计划→申请计划的审批→通知相关方→新编制、修改文件→变更前培训→变更的实施→变更实施后的再评价。

对于一般变更对质量可能产生较大影响的情况，质管部决定是否进行现场对比试验（验证）、稳定性试验等项目，确需进行上述试验的一般变更则按照重大变更管理的程序进行管理。

4.7.3 微小变更：
该类变更按照下述程序进行管理：变更申请部门起草变更申请计划→提交变更申请计划→申请计划审批→通知相关方→新编、修改文件→变更前培训→变更的实施。

4.8 其它相关管理：
4.8.1 变更的编号管理：
为了便于对变更的控制管理，申请部门填写完“变更申请计划审批表”后，由质管部按照申请的先后顺序对变更进行编号，编号方式为：BG-年份-流水号，其中年份用四位数表示，流水号从001开始，例如：BG-2011-001表示2011年发生的第一个变更。

4.8.2 变更登记台帐：
变更实施部门、质管部均建立相应的“变更登记台帐”，以便于对变更进行统计、分析及其他的管理工作的进行。

5.培训
5.1 培训部门：质管部。

5.2 培训对象：生产部、物流部、销售部、采购部、工程设备部、行政人事部。

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