青霉素

（一）青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素两种，均含6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核，作用机理均是抑制细菌细胞壁的合成，为繁殖期杀菌剂。

天然青霉素优点：杀菌力强，毒性低，价廉物美；缺点：抗菌谱窄、易被胃酸和 -内酰胺酶（青霉素酶）水解，金葡菌易产生耐药等缺点。

半合成青霉素：耐酸、耐酶、广谱1、天然青霉素1928年，Fleming首次报道了对青霉素的发现。

1940年，Chain、Flory 从青霉菌的培养液中获得大量的青霉素而成功地作为第一个抗生素应用于临床。

系从青霉菌的培养液中提取，主要有F、G、X、K和双氢F五种组分，他们的基本化学结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链（R-CO）组成。

其中以G最常用（作用最强、性质稳定、产量高）。

青霉素G青霉素：又名苄青霉素、青霉素G【理化性质】是从青霉素培养液中提取的一种有机酸，难溶于水，可与碱金属盐离子结合成盐。

其钾盐、钠盐为白色结晶粉末，无臭或微有特异性臭，有吸湿性。

在水中极易溶解，遇酸、碱和氧化剂等迅速失效，水溶液在室温放置易失效，20万IU/ml青霉素于30℃放置24h，效价下降56%，而青霉烯酸含量增加200倍，临床应用时要新鲜配制，pH6~ 6.5时相对最稳定，当pH<5或>8时，迅速破坏，随着温度的升高，破坏迅速，时间越长，破坏越彻底。

【药动学】1）不耐酸，内服易被胃酸、β-内酰胺酶破坏，仅少量被吸收，肌肉或皮下注射，吸收较快，一般15～30min达到血药峰浓度，故一般静注、肌注或皮下注射，常用剂量有效血药浓度维持6~ 7h。

但在新生仔猪、鸡大剂量内服可达到有效浓度。

2）吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的浓度较高；骨骼、唾液和乳汁含量较低。

青霉素脂溶性低，进入细胞内的量少，主要分布在细胞外液，但在组织炎症时可达到有效浓度，如脑膜炎时，可通过血脑屏障。

3）青霉素在体内的消除半衰期较短，种属间差异小，青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易被破坏，主要以原形从尿中排出，肌肉注射治疗量的青霉素钠或青霉素钾的水溶液后通常在尿中可回收剂量的60%-90%，给药后1h内尿中排出绝大部分药物。

在尿中80％的青霉素由肾小管排出，20％作用通过肾小球滤过。

部分药物如丙磺舒、磺胺药、阿司匹林等可抑制青霉素的肾小管分泌，提高其血药浓度，延长其半衰期；还可由乳中排泄，故需弃奶。

【药理作用】属窄谱杀菌性抗生素。

1）对敏感菌有强大杀菌作用，低浓度抑菌，高浓度杀菌。

对大多数G+、G-球菌、G+杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏感，常作为首选药。

人医对密螺旋体、梅毒螺旋体、钩端螺旋体、奈瑟菌（淋病）有较高活性。

对青霉素敏感的细菌主要有：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、李氏杆菌、产气荚膜杆菌、牛放线杆菌和钩端螺旋体等。

2）对G-杆菌、支原体作用很弱。

3）对结核分枝杆菌、病毒、立克次氏体完全无作用。

4）抗菌作用不受脓血及组织分解产物影响。

5）仅对繁殖期细菌有作用，而对静止期无作用。

6）哺乳动物细胞无细胞壁，故对动物毒性小。

【作用机理】抗菌作用都在于通过阻碍细菌细胞壁的合成呈现强烈的杀菌作用，而对于已形成细胞壁的细菌无抗菌作用。

对生长旺盛的敏感菌特别有效，而对代谢受到抑制的细菌的作用效果差；故不宜与抑菌药联合应用。

和其它青霉素的抗菌作用机理完全相同，是阻碍细菌细胞壁的肽多糖层的交联链形成。

β-内酰胺类能与细菌胞质膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，各种PBPs的功能并不相同，分别起转肽酶、羧肽酶及内肽酶等作用，β-内酰胺类抗生素与它们结合后，其活性伤失，造成敏感菌内黏肽的交联受到阻碍，细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使胞外的水分不断渗入菌体内，引起菌体膨胀变形，加上激活自溶酶，使细菌裂解死亡。

【耐药性】1）细菌一般不易产生耐药性，如溶血性链球菌对青霉素的敏感性至今很少改变，但耐药金色葡萄球菌除外（耐药金色葡萄球菌能产生大量β-内酰胺酶，使青霉素的β-内酰胺环水解为青霉噻唑酸，失去抗菌活性）。

医院内对青霉素耐药的金葡菌已占70~80%，一般认为，当MBC为MIC的32倍以上时，即称此细菌对青霉素有耐药性。

2）对耐药金葡菌，可用半合成青霉素，如氯唑西林、头孢菌素类、红霉素及氟喹诺酮类药物治疗。

【应用】主要用于青霉素敏感菌所引起的各种感染。

1）G+球菌：如链球菌、葡萄球菌、乳房炎（每个乳室10万IU 灌注）、子宫内膜炎、化脓性腹膜炎、猪淋巴脓肿、关节腔内注入治疗关节炎和创伤感染2）G+杆菌：炭疽、恶性水肿、气肿疽、气性坏疽、猪丹毒、放线菌病、肾盂肾炎、膀胱炎等尿路感染，钩端螺旋体病，梅毒螺旋体病等3）内服大量青霉素可用于治疗禽巴氏杆菌病及鸡球虫病并发的肠道梭菌感染。

4）治疗破伤风，与抗破伤风血清合用【不良反应】青霉素的毒性小。

1)局部刺激，主要与金属盐离子有关，K较Na刺激性强；2）过敏反应，临床主要症状表现为流汗、兴奋、不安、肌肉震颤、呼吸困难、心率加快、站立不稳，有时见荨麻疹，表现眼睑、头面部水肿，阴门、直肠肿胀和无菌性蜂窝织炎等，严重时休克抢救不及时可导致迅速死亡。

因此在用药后应注意观察，若出现过敏反应，应立即对症治疗，严重静注或肌内注射肾上腺素必要时加用糖皮质激素和抗组胺药，增强或稳定疗效。

青霉素可降解为青霉噻唑酸和青霉烯酸，青霉噻唑酸可进一步聚合成青霉噻唑酸聚合物→再与多肽或蛋白结合→青霉噻唑酸蛋白→属于速发型过敏原→引发过敏反应；3）避免大剂量推注，以免引起高血K症不良反应；4）对少数有凝血功能缺陷的患畜，大剂量应用青霉素可扰乱血凝机制，而导致出血倾向。

【药物相互作用】1）丙磺舒、阿司匹林、保泰松、磺胺药对青霉素排泄有阻滞作用，合用可升高青霉素类血药浓度。

2）氯霉素类、红霉素类、四环素类等抑菌剂可对青霉素的杀菌活性有干扰，不宜合用。

3）重金属离子尤其Cu、Zn、Hg、醇、酸、氧化剂、还原剂及呈酸性的葡萄糖或注射液都可破坏青霉素的活性，禁忌配伍。

4）青霉素与某些药物，如两性霉素、盐酸林可霉素、盐酸土霉素、盐酸四环素、B族以及Vc不宜混和，因可产生浑浊、絮状物或沉淀【用法用量】一般2次/d，严重4~ 6h给药一次，连用2-3天；根据病情，给药方式很灵活，如肌注、静注、封闭和局部应用。

局部应用是指乳管内、子宫内及关节腔内注入。

为减少给药次数，保持较长的有效血药浓度维持时间，可采取下列方法：①采取肌内注射长效青霉素，如普鲁卡因青霉素，由于产生的血药浓度不高，仅用于轻度感染或维持疗效。

②在应用长效制剂的同时加用青霉素钠或钾，或先肌内注射青霉素钠或钾，再用长效制剂维持有效血药浓度。

【注意】1）宜新鲜配制，必须保存时，应置冰箱中，且宜当天用完。

2）虽然毒性低，但少数仍可发生过敏反应，严重出现过敏性休克。

3）休药期弃奶期3d⏹1mg青霉素钠=1667IU⏹1mg青霉素钾=1559IU4）最高残留限量：所有食品动物，肌肉、脂肪、肝、肾50ug/Kg，奶4 ug/Kg。

长效青霉素为了克服青霉素G钠（钾）盐在动物体内的有效血药浓度维持时间短，每天注射2～3次的缺点，制成了一些难溶于水的青霉素胺盐，肌注缓慢吸收，维持时间较长，称青霉素长效制剂。

如：普鲁卡因青霉素、苄星青霉素（长效西林）。

普鲁卡因青霉素：肌内注射后，在局部水解释放出青霉素，缓慢吸收。

达峰时间较长，血中浓度较低，但维持时间较长。

用于高度敏感菌引起的轻度感染或慢性感染，或作维持剂量用；不能用于危重感染。

苄星青霉素（长效西林）：长效青霉素，用于需长期用药的疾病如牛肾盂肾炎、肺炎、子宫炎、复杂骨折及预防运输时呼吸道感染等。

奶的废弃期3d。

2、半合成青霉素由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点，因此，是以青霉素的母核6－APA为基本结构，经过化学修饰改变天然青霉素G的侧链合成的具有耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等一系列不同品种的半合成青霉素；但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。

临床常用的有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林等耐酶，对耐青霉素的金色葡萄球菌有效；氨苄西林、卡巴西林、阿莫西林不仅对G＋菌有效，对G-菌也有杀灭作用。

苯唑西林（Oxacillin）又名苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ，为半合成的耐酸、耐酶青霉素，对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌有效。

但对青霉素敏感菌株的杀菌作用不如青霉素。

主要用于对青霉素耐药的金色葡萄球菌感染，如败血症、肺炎、乳腺炎、烧伤创面感染等。

氯唑西林(Cloxacillin) Na盐又名邻氯青霉素为半合成，有较强的吸湿性。

耐酸耐酶青霉素，作用类似苯唑西林，优点是内服或肌注均比苯唑西林吸收好，血药浓度高。

对青霉素耐药的菌株有效，在苯环上增加的氯离子使体外抗葡球菌活性大大增强，尤其是对耐药金葡菌有很强的杀菌作用，故称为“抗葡萄球菌青霉素”。

适应症：骨、皮肤、软组织葡菌感染，亦可用于牛乳腺炎。

注意：1）与黏菌素甲磺酸钠、硫酸卡那溶液混合即失效。

2）适用于内服和乳腺内投药。

3）乳腺灌注给药休药期牛10d、奶废弃期2d氨苄西林（Ampicillin）又名氨苄青霉素、氨比西林。

【药动学】耐酸、不耐酶，内服或肌注均易吸收。

单胃动物吸收的生物利用度为30％～55％，反刍动物吸收差，绵羊内服吸收的生物利用度为2.1%，肌注吸收接近完全（＞80%）。

吸收后分布到各组织，其中以胆汁、肾、子宫等浓度高；肌内注射较内服血液和尿中浓度高，常用肌内注射。

其血清蛋白结合率比青霉素低。

主要由尿和胆汁排泄。

【药理作用】具有广谱抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌的效力不如青霉素。

对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌和巴氏杆菌等均有较强作用，与氯霉素、四环素相似或略强，但不如卡那霉素、庆大霉素和多黏菌素。

对耐药的金色葡萄球菌、绿脓杆菌无效。

【临床应用】用于敏感菌所致的肺部、尿道感染和革兰氏阴性菌引起的某些感染等，如：驹、犊肺炎，牛巴氏杆菌病、肺炎、乳腺炎，猪传染性胸膜炎，鸡白痢、伤寒等。

严重感染时，可与氨基糖苷类抗生素合用以增强疗效。

不良反应同青霉素。

阿莫西林（Amoxicillin）又名羟氨苄青霉素。

【药动学】耐酸，不耐酶。

对酸耐受性较氨苄强，但对青霉素酶不稳定。

所以内服易吸收，服用同量药物阿莫西林的血药浓度较氨苄血药浓度高1.5～3倍。

本品可进入脑脊液，脑膜炎时的浓度为血药浓度的10％～60％。

此外，丙磺舒可延缓本品经肾脏排泄。

【作用与应用】其作用、应用、抗菌谱与氨苄相似，但杀菌作用快而强，阿穿透细胞壁的能力强，能抑制细胞壁的合成，使细菌迅速成为球形体而破裂溶解，故对多种细菌的杀菌作用较氨苄迅速而强，对肠球菌属和沙门氏菌作用较氨苄强2倍。