先导化合物结构优化策略通过化学修饰改善水溶性

溶解度 结晶性
19.95 16.68 3.29
吸湿性
无
吸湿 形成 多水 合物
吸湿 形成 多水 合物
2.引入极性基团
01
增加化合物的水 合作用，促进溶 解的热力学过程
03
直链或环状含N、 O原子的基团：胺 类、醇类、吗啉、 环状的哌嗪
02
离子化过程可以 提供额外的能量， 促进溶解
04
不影响其他指标
Rilpivirine的水溶性改造
RPR200765
理化参 数 分子量 熔点 甲磺 酸盐 樟脑 磺酸 盐 盐酸 盐 氢溴 酸盐
566.6 684.7 524.9 569.4 1 9 8 3 214 39 稳定 单晶 265267 稳定 单晶 但易 聚集 无 245248 固体 粉末 276277 固体 粉末
用于治疗类风湿性关节炎的 候选药物。pKa为5.3。化合 物本身在水中的溶解度仅为 10 µg·mL−1 。
先导化合物结构优化策略 通过化学修饰改善水溶性
孟健 四川抗菌素工业研究所
水溶性的重要性
劣： 降低化合物暴露量，影 响药效
理想药物
类药性质 ADME
影响体内代谢 增大剂量，增加毒副作 用 不易制成口服或静脉注
射剂，增加后期研发投 入
水溶性本质 • 化学分子的基本物理化学性质。 • ∆G(溶解)=∆G(水合)-∆G(晶格)
3.降低脂溶性 • 在化合物结构中含有数量较多或体积较大的芳香体系 时, 减少芳香环可以降低晶体中的分子堆积作用, 提高化 合物的水溶性。 • 常见采用饱和环替代芳香环, 利用破坏分子平面性的作用 降低晶格能。
一类刺猬信号通路抑制剂的水溶性结构优化.
• 吡咯并喹 啉类化合物具有抑制 刺猬信号通路相关基因Gli表达 的活性, 但水溶性仅为 8.4 µg·mL−1。 • 将吡咯并喹啉母核中的苯环去 掉, 引入相邻的R1和R2烷基基 团, 化合物的血浆暴露量 AUC12.1 µg·h·mL−1提高到最 高31.647 µg·h·mL−1
一类Src/Abl双重抑制剂抑制剂的酰胺前药策略
水溶性聚合物前药
聚乙二醇（ PEG）常被用作水溶性聚合物载体参与前药设计。 紫杉醇本身溶解性仅有0.03 mg/mL，在它的2’位引入不同 分子量的聚乙二醇片段后得到化合物16a-16c，水溶性均有 了上万倍的提升。
5.特殊策略
舒林酸是非甾体抗炎药，水溶性仅为0.15 mg/mL。将硫醚基 团替换为极性更大的亚砜基团后，前药的水溶性提高了20倍。 前药在体内还原酶系的催化下发生还原反应成为原药。 卡马西平是一个强效的镇痛和抗癫痫药物，但溶解度仅有 120 µg/mL。将半胱胺引入分子中制成前药（溶解度大于 100 mg/mL），可利用与人体内的谷胱甘肽（GSH）的作用脱 去半胱胺释放原药。
盐型 溶解度 饱和溶液 ph 水解速度
硫酸氢盐 甲酸盐 磷酸盐 柠檬酸盐 甲磺酸盐 盐酸盐 普鲁卡因（原 型）
2.64 2.89 0.488 0.697 2.78 2.58 0.04
1.35 6.42 4.50 3.72 4.68 4.82 ——
539 921 2.38 4.86 36.6 51.2 ——
• 非核苷类转录酶抑制剂 • 水溶性仅有0.02ug.ml.-1 • 氮母环的6位引入吗啉，溶 解度提高。
GPR119拮抗剂
新型的糖尿病治疗药物
小体积的极性基团也会提高 水溶性，如氰基。 法尼基转移酶抑制剂的-Br用 -CN替换后，溶解性提高了8 倍。
磺酰基被引入，logp值明显 下降。 西地那非-5b被成功开发成药 物,西地那非制成柠檬酸盐的 形式最终上市。
舒林酸的亚砜形式前药策略和卡马西平的半胱氨化前药策略
总结与展望
通过化学修饰手段改善水溶性的成效显而易见，化学修饰的 具体方法也是多种多样的。 充分理解和掌握这些策略并对症下药，将对指导先导化合物 的优化起到事半功倍的效果。
PDE抑制剂
由于化合物芳香共轭区域太 大, 溶解度仅有 2.3 µg·mL−1, 大鼠体内的 生物利用度仅为8%。
将其中一个苯环替换为环己 烷或哌啶环, 同时将另一个 噁二唑环去除并引入各种取 代基
4.构象优化增加水溶性
• 含有共轭芳香环的分子，由于分子之间紧密推挤和π-π作用， 导致较难溶解。可以通过化学修饰方法干扰分子的平面性，进 而影响晶格能，增加化合物的溶解性。
一类A2A受体拮抗剂的氨基酸酯前药策略
糖基化前药
大极性的片段也可用于前药的构建，比如糖类。其中多以葡萄糖基 化或葡萄糖醛酸基化为主。
核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的糖基化前药
羧酸酯修饰的前药
羧酸酯制备方便，体内水解容易，可以方便的引入水溶性基团。
10-羟基喜树碱与它的羧酸酯前药伊立替康
酰胺修饰的前药
-3.0
4.6 -1.2 1.92 3.02
ca
k 葡甲胺 氨基三 丁醇 zn
6.9
6.3 2.9 1.7 1.2
12.9
16.0 8.03 8.02 8.96
乙酸
磷酸
3.3
2.7
4.76
2.15
mg
二乙胺
1.2
0.6
11.4
10.9
普鲁卡因成盐的溶解性和稳定性分析
药物普鲁卡因的各种盐型的溶解度、饱和溶液pH值和稳定性等 性质
通过化学修饰改善水溶性的策略
1.成盐修饰
药典所收录的736个有明确 化学结构的药中成盐的占 酸酸 频率 33%
盐酸 53.4
FDA批准的药物中最常使用 的成盐离子及出现频率
pka -6.1 碱 na 频率 75.3. pka 14.7
硫酸
氢溴酸 甲磺酸 马来酸 酒石酸
7.5
4.6 4.2 4.2 3.8
• 改善药物水溶性是通过改造分子本身的相关性质 来影响分子的溶解热力学
水溶性影响因素 • LogP——“Lipinski五规则”，药物的logp值不 大于5 • 分子量——分子量过高不利于溶解 • 熔点——熔点越高，固态形态越稳定，水溶性越 差 • PSA(极性表面积)——要小于140A2 • PKa—离子化能力高，溶解性越好
增加共轭体系间的位阻-PPARδ激动剂
改变稠环体系的电性-环丙沙星
来自百度文库 引入平面外取代基-N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受 体拮抗剂
5.通过前药修饰提高化合物水溶性
磷酸（盐）修饰的前药
磷酸本身溶解性好，极性大。
一类抗MRSA药物的水溶性结构改造
氨基酸前药
由于氨基酸良好的水溶性和代谢性质占有重要的地位