血管紧张素治疗心力衰竭

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）治疗心力衰竭
解放军总医院李小鹰
一、血管紧张素Ⅱ的作用机理
血管紧张素Ⅱ分布的部位不同，
功能也不同。

其作用是通过受体来实现
的。

（一）血管紧张素Ⅱ的生物学作用
血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）在ACE作用下转化为AngⅡ，然后与组织细胞膜上的相应受体结合后发挥生物学作用。

血管紧张素Ⅱ在不同的器官，不同的组织，分布不同，在不同的组织和器官有不同的功能。

如血管收缩、细胞增殖、钠水潴留及交感神经激活。

如表1。

* 对出球小动脉的收缩作用强于入球小动脉
（二）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）的作用机理
1、血管紧张素Ⅱ作用产生途径
血管紧张素Ⅱ的作用是通过受体来实现。

已经发现AngⅡ受体有四种亚型，分别被命名为AT1受体、AT2受体、AT3受体和AT4受体。

AT1受体和AT2受体与AngⅡ的亲和力相似，但功能截然不同。

目前已知的AngⅡ的生物学作用几乎都通过AT1受体调节，包括血管收缩、释放醛固酮、刺激交感神经输出和细胞生长等。

AT1受体是一种膜受体，它具有激素受体的所有特征。

它介导血管紧张素Ⅱ受体的所有病理生理功能。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂主要是指的AT1的拮抗剂，它主要是组织经过血管，血管紧张素转换酶，以及非血管紧张素转换酶的途径产生血管紧张素Ⅱ。

2、ARB的作用的机制
ARB是一类特异性阻断AngⅡ1型受体的药物，能够阻滞经ACE和非ACE途径产生的AngII与AT1
型受体的结合，有效抑制AngⅡ或醛固酮的逃逸现象。

同时，由于AT1型受体阻断减弱了对RAS的抑制，血浆中AngⅡ水平升高，从而间接激活AT2型受体。

AT2型受体的激活导致周围血管的扩张并可能具有改
善左室重构的有益作用。

但是，ARB不影响缓激肽的代谢，不产生咳嗽的副作用。

3、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床适应证
美国食品药物管理局（FDA）批准临床使用的ARBs有：氯沙坦，缬沙坦（valsartan）坎地沙坦（candesartan）伊贝沙坦（irbesartan）替米沙坦（telmisartan）伊普沙坦（eprosartan）奥美沙坦（olmesartan）等七种。

其中的前五种已经在我国上市。

研究中的药物还有他索沙坦（tasosartan）等。

二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）治疗心力衰竭的作用
经各项研究发现，ARBs治疗心衰
疗效显著，与其他药物联用效果更佳。

（一）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）
治疗心力衰竭
1、Val-HeFT研究
此试验入选了5010例患者来自16国300个中心的病人，心力衰竭NYHA II-III 级，射血分数减低，左心室扩大，平均随访2年，评价缬沙坦对这些病人的发病率、死亡率、症状和体征以及生活质量的影响。

给安慰剂一到两周，后随机分成了缬沙坦组，安慰剂组。

缬沙坦组施40毫克BID开始，一周以后施80毫克BID，再过一周施160毫克BID,达到实验计量，胺慰剂，施等时间等量的安慰剂。

试验数据及结论
（1）病死率和病残率联合终点（图1）
（2）经治疗心衰住院危险性降低（图2）
（3）次级终点: NYHA 分级和射血分数的改善（图3）
（4）结论缬沙坦组与安慰剂组总死亡率没有很明显的区别，（19.7%，19.4%）但是缬沙坦组的死亡和病患率联合终点却有明显的下降（如图1）。

注意：组中有366例患者因为不能耐受或者其它原因没有用ACEI，在这366例里面，缬沙坦单独的跟安慰剂进行比较总死亡率降低了30%，总的住院率降低了44.5%，缬沙坦组因副作用而停药的几率高。

Val-HeFT研究是第一个在临床做了证明ARB治疗心力衰竭的效果并不比ACEI低。

因此，引起了很多人的注意。

缬沙坦因此成为美国FDA首批用于心力衰竭治疗的ARB。

2、CHARM 研究
CHARM研究，主要是观察必罗丝吧治疗心力衰竭的疗效。

（1）试验设计：将患者分为三个组，第一组替代治疗组，病人2000多例不能够耐受ACEI的心力衰竭病人，第二组合用组（ACEI加ARB），第三组是射血分数大于40%（舒张，舒张性的心衰）的病人，（ACEI加ARB加坎地沙坦）。

（2）实验数据 CHARM替代组研究的首要终点：（图4）
安慰剂组的联合终点发生率40%，坎地沙坦组33%，有明显下降，相对危险度大约是23%（P〈0.0001）有显著的统计学差异。

坎地沙坦使心血管死亡和/或CHF住院的风险降低23%。

因心衰而住院的次数，和患者的比例都有明显的下降。

（3）结论：患者虽然不能耐受ACEI，但对坎地沙坦的耐受良好，故对于不能耐受ACEI的心力衰竭患者，使用坎地沙坦，能使心血管的死亡和并发症减少。

这个研究首先确立了ARB在心力衰竭治疗中的地位。

Val-HeFT研究和CHARM 研究都证明了ARB治疗心力衰竭优于安慰剂组。

(二) ARB和ACEI在治疗慢性心衰中的比较
1、早期的ELITE试验在722例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级，LVEF≤40%的心力衰竭患者中比较氯沙坦和卡托普利，结果显示氯沙坦组死亡率低于卡托普利组；
2、随后的ELITE－II试验采用相同的方法，在3052例年龄﹥60岁的缺血性或非缺血型心肌病心力衰竭患者中，卡托普利和氯沙坦的全原因死亡、猝死和复苏停搏，均没有统计学的差异（P< 0.08），唯有撤药率有统计学差异。

停药后氯沙坦的不良反应要比卡托普利低（P<0.002），有显著的差异的，其中很大比例是咳嗽的副作用小。

未能再证实氯沙坦在降低病死率、减少住院方面优于卡托普利。

没有得出ARB优于ACEI的结论。

研究发现，以往未用过ACEI的患者，用ARB疗效更好。

3、ELITE II研究的结果提示：
（1）Losartan 50mg/d 并不优于Captopril 50mg 3/d，但耐受性优于后者。

（2）基于广泛的证据，ACEI仍应当作为CHF的首选。

（3）由于二者疗效无显著差别，对于不能耐受ACEI的CHF患者，Losartan 是合适的替代。

ARBs 治疗心力衰竭有效，但是否相当于或是优于ACE抑制剂尚需要进一步观察。

（三）ARB 联用（ARB+ACEI、ARB+ACEI+BBC等）是否优于单用
1、氯沙坦心力衰竭生存研究（ELITE II）中入选患者，23%已用ACEI, 22%已用β阻滞剂（BBC）。

ARB+BBC的亚组分析显示：不论是Losartan +BBC还是Captopril + BBC疗效都没有进一步的改善。

2、缬沙坦心力衰竭试验（Val-HeFT）中入选患者，93%已用ACEI, 86%已用利尿剂，67%已用洋地黄，33%已用β阻滞剂。

Val-HeFT研究的结果提示：
（1）在ACEI的基础上加用Valsartan不改善生存率，但显著减少了住院率及死亡/病患率（二级终点）。

（2）单用Valsartan减低二级终点更明显，优于联合应用，ARB+ACEI+BBC联用甚至导致使终点事
件增加。

（3）需注意单用ARB的患者（约占总例数7.3%）是不能耐受ACEI者，可能无法代表所有CHF人群。

3、CHARM-Added研究：
（1）试验内容
（2）入选患者100%已经用ACEI, 55%已用β阻滞剂，17%已用醛固酮拮抗剂。

在此基础上加用ARB.看其疗效。

结果显示：随访41个月后，一级终点在加用坎地沙坦组比加用安慰剂组总死亡率降低15%
（p=0.011）。

对于亚族分析，在ACE—I基础上加用坎地沙坦使各个亚族的疗效都有进展。

（3）合用药物的组合疗效用β—阻滞剂的患者加用坎地沙坦合用效果好，未用β—阻滞剂的患者加用坎地沙坦合用效果不佳。

同样的，用ACE—I的患者加用坎地沙坦合用效果好，未用ACE—I的患者加用坎地沙坦合用效果不佳。

所以，β—阻滞剂和ACE—I与坎地沙坦合用的疗效高于单用一种药物。

（如表8）
（4）改善心衰预后的比较（如图5）
（5）CHARM - 合用组：结论 ? 对于低射血分数的心衰患者，在服用ACE抑制剂（和b-受体阻滞剂）的同时加用坎地沙坦可以获得临床上重要的降低心血管事件的死亡率和发病率的效果。

坎地沙坦治疗耐受良好，很少见不良反应的发生，尽管研究中观察到有低血压、高钾血症和肾功能不良的危险。

4、CHARM —研究保持组射血功能保持的患者，合用或不用ACE抑制剂
（1）CHARM-保持组背景: 尽管有一半的慢性心衰患者射血功能尚可维持 (LVEF>40%), 但对于这样的患者却几乎没有明确的治疗方案。

（2）CHARM-保持组目标: 在LVEF>40%的有症状的慢性心衰患者中评价坎地沙坦的疗效，不考虑ACE 抑制剂的合用与否。

（3）结论：坎地沙坦能够预防LVEF>40%患者CHF恶化住院。

LVEF>40%的心衰患者人数众多，但过去很少有专为此而进行的研究，CHARM保持组试验为这类患者的治疗提供了重要的信息。

试验中获得的数据已经证明了坎地沙坦的治疗益处。

如果与另外2个在低射血分数患者中进行的平行试验一起考虑，使用坎地沙坦治疗时可以不必考虑患者的射血分数。

（4）结论提示：
(1)ARB不仅能作为ACEI不能耐受时的替代药物，而且可以与ACEI联用于CHF的治疗中。

(2)ARB 联用于 ACEI（100%）+β阻滞剂（55%）的CHF患者时仍可获得附加疗效。

（四）ARB对AMI的影响
1、急性心肌梗死后血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦最佳治疗（OPTIMAAL）是一项直接比较ARBs 和ACE抑制剂疗效的临床试验，对5477例急性心肌梗死后患者平均随访2.7年。

结果显示：氯沙坦组（50mg qd）和卡托普利组（50mg tid）的死亡率分别为18.2%和16.4%，氯沙坦组患者的死亡危险比为1.13（p=0.069）。

2、缬沙坦急性心肌梗死试验（VALIANT）是迄今最大规模的心肌梗死患者生存研究，入选急性心肌梗死合并心功能不全者14703人。

随机分为缬沙坦组、卡托普利组和缬沙坦组加卡托普利组，平均随访24.7个月。

结果显示：三组间总死亡率和复合终点（心血管死亡、复发心梗和因心衰住院）无明显差异；缬沙坦组（160mg bid）和卡托普利组（50mg tid）的死亡率分别为19.9%和19.5%，无显著差别（p=0.98）。

（五）ARB在CHF中临床应用建议
ESC慢性心衰治疗指南-2005， ACC/AHA慢性心衰治疗指南-2005
1、推荐等级 I级：证据和/或普遍认为一种假定治疗是有益的、有用的和有效的 II级：不一致的证据和/或对治疗的有效性和效果产生意见分歧 II a：级重要的证据/意见支持治疗的有效性和效果 II b级：证据/意见不能很好地确定有效性/效果 III*级：证据或普遍认为治疗没用/无效，而且在一些病例中是有害的 2 、证据水平 A 来源于多样随机试验或荟萃分析的资料 B 来源于单次随机试验或大规模非随机试验的资料 C 专家的一致意见, 小规模研究, 记录
三、药物治疗
治疗慢性心衰的药物有哪些？其
中ARBs类药物包括哪些？用药过程中
应注意什么？
1、CHF的药物治疗
1) 强心苷类药物 2) 血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II（AT1）受体拮抗药 3) 利尿药 4) 其他治疗CHF的药物： i. b受体阻断药 ii. 钙拮抗药 iii. 磷酸二酯酶抑制药 iv. 其他血管扩张药
2、通常被用来治疗心衰的ARBs
3、对于收缩功能障碍的患者
对ACE抑制剂有不能耐受症状的患者， ARBs 可以很好得替代ACE抑制剂，可以降低发病率和死亡率 (证据水平 B, I级)
ARBs 和 ACE抑制剂在治疗CHF方面，有近似的功能 (证据水平 B, I级)
急性心肌梗死后有心衰或左室功能障碍征兆，ARBs 与 ACE 抑制剂有相似的疗效 (证据水平 B, I 级)
可以考虑联合使用ARBs与ACE抑制剂，治疗有症状的患者，能够降低死亡率 (证据水平 B, IIa 级) 和心衰的入院治疗率(证据水平 A, I级)
4、ACC/AHA推荐的心衰治疗常规药物
1) 利尿剂 2) RAAS系统抑制剂 3) 血管紧张素转换酶抑制剂 4) 血管紧张素受体阻滞剂 5) 醛固酮拮抗剂 6) b -受体阻滞剂 7) 洋地黄 8) 治疗室性心律失常和预防猝死
5、血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)
ACEIs一直被认为是治疗慢性心衰患者，抑制肾素-血管紧张素系统的第一选择，但是现在认为ARBs 替代ACEIs是合理的。

在使用时，血管紧张素受体拮抗剂应该从初始剂量开始使用。

药物滴定逐渐达到双倍剂量。

对于使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂进行治疗时，特别需要监测患者是否出现收缩压低于80 mmHg，低钠血症，糖尿病和肾功能损害。

6、经常被用来治疗心衰的ARBs
四、ARBs的应用
1、适应症:
2、注意事项／专家建议:
严重的肾功能障碍 (肌酐 221 mmol/L or >2.5mg/dL)
严重的高钾血症 (K+ > 5.0 mmol/L)
无症状或严重的无症状低血压(systolic BP < 90mmHg)
3、可能的药物相互作用:
K+补充物 /K+ 保守的利尿剂 (包括螺内酯 ,依普利酮 )
ACE抑制剂
醛固酮拮抗药 (螺内酯 ,依普利酮 )
NSAIDs *
4、使用方法：1) 小剂量开始，在至少２周后改为２倍剂量最好使用建议剂量 (参考上面内容) 或, 减量, 最高耐受剂量; 2)记住使用部分 ARB 比不使用ARB更有好处在第一次服药后1-2周以及增加治疗剂量时，在使用最终治疗剂量（维持剂量）４周后；因为肾功能恶化／高钾血症而需要减少剂量／停药时，要检测血液的生化指标 (尿素/BUN,肌酸和 K+) 3)检测血压 (如果出现症状性低血压 )
5、对患者的建议：1)揭示期望的益处 2)治疗将改善症状, 防止慢性心衰病情恶化而导致入院治疗率的增加和增加生存率 3) 在几周到几个月之内症状得到改善 4) 建议患者避免使用NSAIDs* ，不要让医生开这类型药物 5) 建议患者报告眩晕 /症状性低血压
五、心衰药物的联合应用
（SOLVD CIBIS-II Val-HeFT CHARM VALIANT RALES 等）
1、bB + ACEI 优于任一单用 (SlovD, CIBIS II)
2、 bB + ARB 优于单用bB (Val-HeFT CHARM)
3、ACEI + ARB 优于单用ACEI (Val-HeFT CHARM)
4、bB + 他汀类优于任一单用 (AJC 2004)
5、 bB + 螺内脂优于单用bB (RALES, EPHESUS Investigayors)
6、 ACEI + 螺内脂优于单用ACEI (RALES)
7、 ARB + ACEI + 醛固酮拮抗剂不宜
六、总结
ARB治疗心力衰竭有效，其效应不劣于ACE 抑制剂。

但目前还不能取代ACE抑制剂在心力衰竭治疗的地位。

在更多循证医学证据出现之前，仍宜首选ACE抑制剂。

ARB 可用于不能耐受ACE 抑制剂不良反应的心力衰竭患者，如有咳嗽，血管性水肿时。

ARB 和ACE
抑制剂相同，亦能引起低血压，高血钾及肾功能恶化，应用时仍需小心。

心力衰竭患者对β-受体阻滞剂有禁忌证时，ARB可与ACE抑制剂合用。