合并肿瘤冠心病的诊疗进展

合并肿瘤冠心病的诊疗进展

随着肿瘤早期诊断和治疗领域的进展，目前发达国家肿瘤患者平均五年生存率高达67%[1]。肿瘤与冠心病（coronary artery disease，CAD）具有一些共同的危险因素和发病机制，同时由于抗肿瘤治疗对心脏血管的毒副作用，使得肿瘤合并CAD患者越来越多见。目前尚无CAD治疗指南完全适用于合并肿瘤的CAD患者。合并肿瘤的CAD患者诊疗常需要多学科合作制定合理的方案。

1 肿瘤与CAD共有的危险因素和发病机制

肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、吸烟、饮酒、缺乏体力运动及不健康饮食等是CAD的危险因素。目前研究显示，这些危险因素与肿瘤发生也密切相关。此外炎症和氧化应激是肿瘤和CAD发生发展共同具备的重要机制。

1.1 共有的危险因素

肥胖与多种肿瘤发生风险呈正相关。荟萃分析结果显示，体重指数每增加5kg/m2，甲状腺癌、食管癌、子宫内膜癌和胆囊癌发生风险增加

33%~59%。有报道，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者乳腺癌发病率显著增加（O R=1.2）。Catarina等[2]观察244例乳腺癌患者发现，与低密度脂蛋白胆固醇较低组（≤117mg/dL）患者相比，低密度脂蛋白胆固醇较高组患者肿瘤体积显著增大，生存率明显降低。大规模人群研究发现，与血压正常人群相比，收缩压≥160mmHg人群肾癌风险增加94%，舒张压≥90mmHg人群肾癌风险增加75%[3]。吸烟产生致癌物（苯并芘、亚硝胺）、促炎症物质及氧化物均可促进肿瘤发生。与不饮酒者相比，少量饮酒（每天≤12.5g乙醇）者食管癌、口腔咽喉癌和乳腺癌等肿瘤风险均明显增加，重度饮酒人群（每周乙醇摄入男性超过196g，女性超过98g）肿瘤相关死亡率增加27%~86%[4]。

积极运动和健康饮食可提高机体细胞免疫功能、维持能量代谢，预防肿瘤发生。与较少运动人群相比，经常运动人群食管癌风险降低42%，肝癌风险降低27%，肺癌风险降低26%[5]。荟萃分析结果显示，每天摄入200g蔬菜和水果可使肿瘤风险降低3%。

1.2 共有的发病机制

炎症与氧化应激是动脉粥样硬化发生的重要病理机制之一，还能够引起DNA损伤，使基因突变，细胞周期异常，导致肿瘤发生。新近CANTOS 研究[6]观察10061例合并超敏C反应蛋白增高的心肌梗死患者，结果显

示与安慰剂组相比，炎症因子抑制剂组（重组抗人IL-1β单克隆抗体-卡纳单抗）主要心血管事件发生率显著降低，而且300mg卡纳单抗组的肿瘤死亡率下降51%，新发肺癌发生率下降67%，致死性肺癌发生率下降77%。该研究结果再次证实炎症参与CAD和肺癌的发生发展。

2 抗肿瘤治疗与CAD

约50%抗肿瘤治疗引起的心血管毒性表现为血管损伤，增加CAD风险。以氟尿嘧啶类、铂类、放射治疗和靶向药物治疗等最常见。

2.1化疗药物

2.1.1 氟尿嘧啶类药物

氟脲嘧啶类药物能够抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA和RNA合成，多用于消化道肿瘤及其他实体瘤治疗。冠状动脉痉挛和血管内皮损伤是氟脲嘧啶类药物导致CAD发生的主要病理机制[7]。Lestuzzi等[8]观察228例既往无CAD患者，给予5-氟尿嘧啶46小时后行平板运动试验，发现6.9%患者运动时出现心肌缺血症状。

2.1.2 铂类化疗药物

铂类化疗药物能与DNA形成交叉键，抑制DNA复制，广泛用于各种实体肿瘤，如卵巢癌、肺癌和睾丸癌等治疗。直接内皮毒性作用和增加血栓形成风险是铂类药物导致CAD发生的重要病理机制。对睾丸癌幸存者随访20年发现，与单纯手术治疗患者相比，接受顺铂治疗的患者CAD 风险明显增加（HR=2.6）。Moo re等[9]对932例顺铂治疗肿瘤患者行动静脉血栓栓塞事件检测后发现，18.1%患者发生动静脉血栓栓塞事件，其中2%患者为动脉血栓事件。

2.2 放射治疗

放射治疗使组织活性氧、亚硝酰基和过氧化氢等物质增多，引起DNA、蛋白质和细胞膜损害，广泛用于各种实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤治疗。大量研究证实，放疗在抑制肿瘤同时能够损伤血管内皮细胞、促进血栓形成和斑块破裂。胸部放射剂量大于30Gy即可引起心血管损伤。Van Nimwegen等[10]回顾性研究2524例霍奇金淋巴瘤幸存者发现，与未行纵隔放射治疗者相比，行纵隔放射治疗者CAD风险增加4~6倍。CAD多在放射治疗十余年后出现，年轻患者更易发生。

2.3 靶向药物治疗

靶向药物治疗是指药物特异性结合体内致癌位点，使癌细胞死亡而不影响周围正常细胞的治疗，常用的有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth facto r, VEGF）抑制剂、表皮生长因子受体（epidermal growth facto r recepto r, EGFR）阻断剂等。VEGF抑制剂可抑制VEGF所介导的信号级联通路，影响血管内皮细胞的增殖和迁移，减少对肿瘤的血液供应。VEGF抑制剂治疗多种实体肿瘤，但可引起血管内皮损伤，增加血栓形成风险。与单纯化疗相比，联合贝伐单抗治疗使动脉血栓栓塞事件显著增加（HR=2）[11]。荟萃分析结果显示，使用索拉菲尼和舒尼替尼患者动脉血栓栓塞事件发病率分别为1.7%、1.4%。索拉菲尼还可导致血管痉挛。

3 合并肿瘤CAD的诊断与鉴别诊断

与既往无心血管疾病史者相比，有CAD病史或其他心血管疾病史者行抗肿瘤治疗后CAD事件风险显著增加[12]。因此肿瘤患者行肿瘤相关治疗前应详细询问CAD及其他心血管疾病史，筛查CAD高危因素，并详细记录患者治疗经过（包括化疗方案和放疗累计剂量）。

大部分肿瘤患者CAD临床症状并不典型，对患者行心肌缺血评估和检查是诊断隐匿性CAD的关键。2016年美国心血管造影和介入学会指南[13]提出，化疗或放疗患者应每五年复查冠状动脉计算机断层血管造影（computed tomography angiography, CTA）。若放疗患者年龄>60岁、具有一项或多项心血管危险因素或既往CAD史，应于治疗两年后复查冠状动脉CTA。

对456例肿瘤合并急性冠状动脉综合征（acute co ronary syndrome，ACS）患者行回顾性研究发现，85%患者为非ST段抬高型心肌梗死，ST段抬高型心肌梗死仅占15%。由于放化疗具有神经毒性且部分患者接受止痛治疗，肿瘤合并ACS患者胸痛症状常不明显，多以呼吸困难为主要临床表现。当肿瘤患者出现呼吸困难时应注意排查CAD。

抗肿瘤治疗除导致冠状动脉大血管损伤外，还可引起冠状动脉微循环功能障碍[14]。冠状动脉微循环是指由直径<200微米的微动脉、毛细血管和微静脉组成的微循环系统。如肿瘤患者心绞痛症状典型但冠状动脉CTA或冠状动脉造影无明显异常，可行冠状动脉微循环阻力指数或心肌声学造影检查。

有报道约10%拟诊肿瘤合并ACS患者实际为应激性心肌病，多见于