合并肿瘤冠心病的诊疗进展

合并肿瘤冠心病的诊疗进展随着肿瘤早期诊断和治疗领域的进展，目前发达国家肿瘤患者平均五年生存率高达67%[1]。

肿瘤与冠心病（coronary artery disease，CAD）具有一些共同的危险因素和发病机制，同时由于抗肿瘤治疗对心脏血管的毒副作用，使得肿瘤合并CAD患者越来越多见。

目前尚无CAD治疗指南完全适用于合并肿瘤的CAD患者。

合并肿瘤的CAD患者诊疗常需要多学科合作制定合理的方案。

1 肿瘤与CAD共有的危险因素和发病机制肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、吸烟、饮酒、缺乏体力运动及不健康饮食等是CAD的危险因素。

目前研究显示，这些危险因素与肿瘤发生也密切相关。

此外炎症和氧化应激是肿瘤和CAD发生发展共同具备的重要机制。

1.1 共有的危险因素肥胖与多种肿瘤发生风险呈正相关。

荟萃分析结果显示，体重指数每增加5kg/m2，甲状腺癌、食管癌、子宫内膜癌和胆囊癌发生风险增加33%~59%。

有报道，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者乳腺癌发病率显著增加（O R=1.2）。

Catarina等[2]观察244例乳腺癌患者发现，与低密度脂蛋白胆固醇较低组（≤117mg/dL）患者相比，低密度脂蛋白胆固醇较高组患者肿瘤体积显著增大，生存率明显降低。

大规模人群研究发现，与血压正常人群相比，收缩压≥160mmHg人群肾癌风险增加94%，舒张压≥90mmHg人群肾癌风险增加75%[3]。

吸烟产生致癌物（苯并芘、亚硝胺）、促炎症物质及氧化物均可促进肿瘤发生。

与不饮酒者相比，少量饮酒（每天≤12.5g乙醇）者食管癌、口腔咽喉癌和乳腺癌等肿瘤风险均明显增加，重度饮酒人群（每周乙醇摄入男性超过196g，女性超过98g）肿瘤相关死亡率增加27%~86%[4]。

积极运动和健康饮食可提高机体细胞免疫功能、维持能量代谢，预防肿瘤发生。

与较少运动人群相比，经常运动人群食管癌风险降低42%，肝癌风险降低27%，肺癌风险降低26%[5]。

荟萃分析结果显示，每天摄入200g蔬菜和水果可使肿瘤风险降低3%。

1.2 共有的发病机制炎症与氧化应激是动脉粥样硬化发生的重要病理机制之一，还能够引起DNA损伤，使基因突变，细胞周期异常，导致肿瘤发生。

新近CANTOS 研究[6]观察10061例合并超敏C反应蛋白增高的心肌梗死患者，结果显示与安慰剂组相比，炎症因子抑制剂组（重组抗人IL-1β单克隆抗体-卡纳单抗）主要心血管事件发生率显著降低，而且300mg卡纳单抗组的肿瘤死亡率下降51%，新发肺癌发生率下降67%，致死性肺癌发生率下降77%。

该研究结果再次证实炎症参与CAD和肺癌的发生发展。

2 抗肿瘤治疗与CAD约50%抗肿瘤治疗引起的心血管毒性表现为血管损伤，增加CAD风险。

以氟尿嘧啶类、铂类、放射治疗和靶向药物治疗等最常见。

2.1化疗药物2.1.1 氟尿嘧啶类药物氟脲嘧啶类药物能够抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA和RNA合成，多用于消化道肿瘤及其他实体瘤治疗。

冠状动脉痉挛和血管内皮损伤是氟脲嘧啶类药物导致CAD发生的主要病理机制[7]。

Lestuzzi等[8]观察228例既往无CAD患者，给予5-氟尿嘧啶46小时后行平板运动试验，发现6.9%患者运动时出现心肌缺血症状。

2.1.2 铂类化疗药物铂类化疗药物能与DNA形成交叉键，抑制DNA复制，广泛用于各种实体肿瘤，如卵巢癌、肺癌和睾丸癌等治疗。

直接内皮毒性作用和增加血栓形成风险是铂类药物导致CAD发生的重要病理机制。

对睾丸癌幸存者随访20年发现，与单纯手术治疗患者相比，接受顺铂治疗的患者CAD 风险明显增加（HR=2.6）。

Moo re等[9]对932例顺铂治疗肿瘤患者行动静脉血栓栓塞事件检测后发现，18.1%患者发生动静脉血栓栓塞事件，其中2%患者为动脉血栓事件。

2.2 放射治疗放射治疗使组织活性氧、亚硝酰基和过氧化氢等物质增多，引起DNA、蛋白质和细胞膜损害，广泛用于各种实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤治疗。

大量研究证实，放疗在抑制肿瘤同时能够损伤血管内皮细胞、促进血栓形成和斑块破裂。

胸部放射剂量大于30Gy即可引起心血管损伤。

Van Nimwegen等[10]回顾性研究2524例霍奇金淋巴瘤幸存者发现，与未行纵隔放射治疗者相比，行纵隔放射治疗者CAD风险增加4~6倍。

CAD多在放射治疗十余年后出现，年轻患者更易发生。

2.3 靶向药物治疗靶向药物治疗是指药物特异性结合体内致癌位点，使癌细胞死亡而不影响周围正常细胞的治疗，常用的有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth facto r, VEGF）抑制剂、表皮生长因子受体（epidermal growth facto r recepto r, EGFR）阻断剂等。

VEGF抑制剂可抑制VEGF所介导的信号级联通路，影响血管内皮细胞的增殖和迁移，减少对肿瘤的血液供应。

VEGF抑制剂治疗多种实体肿瘤，但可引起血管内皮损伤，增加血栓形成风险。

与单纯化疗相比，联合贝伐单抗治疗使动脉血栓栓塞事件显著增加（HR=2）[11]。

荟萃分析结果显示，使用索拉菲尼和舒尼替尼患者动脉血栓栓塞事件发病率分别为1.7%、1.4%。

索拉菲尼还可导致血管痉挛。

3 合并肿瘤CAD的诊断与鉴别诊断与既往无心血管疾病史者相比，有CAD病史或其他心血管疾病史者行抗肿瘤治疗后CAD事件风险显著增加[12]。

因此肿瘤患者行肿瘤相关治疗前应详细询问CAD及其他心血管疾病史，筛查CAD高危因素，并详细记录患者治疗经过（包括化疗方案和放疗累计剂量）。

大部分肿瘤患者CAD临床症状并不典型，对患者行心肌缺血评估和检查是诊断隐匿性CAD的关键。

2016年美国心血管造影和介入学会指南[13]提出，化疗或放疗患者应每五年复查冠状动脉计算机断层血管造影（computed tomography angiography, CTA）。

若放疗患者年龄>60岁、具有一项或多项心血管危险因素或既往CAD史，应于治疗两年后复查冠状动脉CTA。

对456例肿瘤合并急性冠状动脉综合征（acute co ronary syndrome，ACS）患者行回顾性研究发现，85%患者为非ST段抬高型心肌梗死，ST段抬高型心肌梗死仅占15%。

由于放化疗具有神经毒性且部分患者接受止痛治疗，肿瘤合并ACS患者胸痛症状常不明显，多以呼吸困难为主要临床表现。

当肿瘤患者出现呼吸困难时应注意排查CAD。

抗肿瘤治疗除导致冠状动脉大血管损伤外，还可引起冠状动脉微循环功能障碍[14]。

冠状动脉微循环是指由直径<200微米的微动脉、毛细血管和微静脉组成的微循环系统。

如肿瘤患者心绞痛症状典型但冠状动脉CTA或冠状动脉造影无明显异常，可行冠状动脉微循环阻力指数或心肌声学造影检查。

有报道约10%拟诊肿瘤合并ACS患者实际为应激性心肌病，多见于使用5-氟尿嘧啶、苏尼替尼和阿糖胞苷化疗者[15]。

有效鉴别应激性心肌病可避免ACS治疗所致出血风险。

应激性心肌病的诊断可参考梅奥中心诊断标准：（1）左心室中部室壁运动减弱、运动障碍或无运动，伴或不伴心尖室壁运动异常；室壁运动异常范围大于单支冠状动脉分布供血区，常同时存在应激刺激因素。

（2）无冠状动脉狭窄或斑块破裂证据。

（3）新发心电图改变（胸前导联ST段抬高或T波倒置）。

（4）无嗜铬细胞瘤、心肌炎或其他导致左心室功能下降疾病。

4 合并肿瘤CAD的治疗肿瘤患者病情复杂多变，多种机制可增加血栓形成风险，化疗合并血小板减少又使出血风险增加。

因此合并肿瘤的CAD患者治疗通常需要多学科合作制定合理的方案。

4.1 药物治疗合并肿瘤的稳定型心绞痛患者常以药物治疗为主。

CAD治疗药物首选能够同时改善肿瘤预后的药物。

一项来自丹麦研究显示，与未服用他汀的肿瘤患者相比，长期服用他汀的肿瘤患者肿瘤相关死亡率显著降低（HR=0.85）。

对456例肿瘤合并急性心肌梗死患者分析发现，长期服用阿司匹林（HR=0.77）和β受体阻滞剂（HR=0.64）显著降低患者死亡率。

Raebel等[16]发现，与长期服用钙通道阻滞剂的患者相比，长期服用血管紧张素转化酶抑制剂患者乳腺癌风险明显降低(HR=0.55)。

存在心肌微循环障碍者可给予尼可地尔等改善心肌微循环药物治疗。

4.2 经皮冠状动脉介入治疗若经最佳药物治疗后仍存在心绞痛症状，可考虑血运重建治疗。

合并肿瘤的ACS患者考虑血运重建时，选择经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous co ronary intervention, PCI）还是冠状动脉搭桥术（co ronary artery bypass graft, CABG）应充分考虑冠状动脉病变严重程度、恶性肿瘤分期和患者状态。

转移性肿瘤者或预期生存小于1年的肿瘤患者合并急性心肌梗死且状态危重时如需血运重建首选PCI。

一项研究随访49515例肿瘤合并ACS患者十年发现，与未行PCI患者相比，行PCI患者住院死亡率显著减低[17]。

多数急性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者及10%~25%实体肿瘤患者行化疗后发生血小板减少。

血小板减少并非介入治疗的绝对禁忌征。

血小板计数>50000/ml且无凝血异常时，PCI术中可使用标准剂量普通肝素（50~70U/kg）或比伐卢定抗凝；<50000/ml，术中应降低普通肝素初始剂量（30~50U/kg），ACT<250秒时追加肝素。

通常不推荐预防性输注血小板，仅在以下情况时考虑：(1) 血小板计数<20000/ml且伴其中至少一种情况（高烧、白细胞增多、血小板计数迅速下降、其他凝血功能异常）；(2) 血小板计数<20000/ml的实体瘤患者行出血高风险手术；(3) PCI术后发生出血事件。

PCI入路首选桡动脉。

双侧ALLEN实验阴性、规律血液透析或双侧乳腺切除者应首选经股动脉径路。

近期需行肿瘤手术者，可仅行单纯球囊扩张术，必要时待肿瘤手术结束后再行支架置入。

为避免术后长时间双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy, DAPT）增加患者出血风险，可选用裸金属支架，但术后再狭窄风险较高。

有证据显示，接受新一代药物洗脱支架（drug eluting stents, DES）置入患者术后所需DAPT时间可大大缩短，因此推荐合并肿瘤的CAD患者选用新一代DES[18]。

PCI术中尽量避免双支架术式和过长支架重叠。

推荐术中使用腔内影像学(血管内超声、光学相干断层成像)或功能学(冠状动脉血流储备分数、微循环阻力指数)技术指导PCI。

抗肿瘤治疗常导致患者免疫力低下，血管闭合器不能减少出血风险且增加局部感染风险，肿瘤患者应避免使用。

肿瘤患者PCI术后DAPT应充分考虑肿瘤及抗肿瘤治疗的影响。