外泌体在非小细胞肺癌中的研究进展
外泌体PD-L1在非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展
外泌体PD-L1在非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展王娜;宋霞【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2022(25)9【摘要】肿瘤免疫疗法在当前癌症治疗领域中愈来愈受瞩目,相关研究也层出不穷。
对于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者来说,近些年来,以程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)免疫抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(immunecheckpoint inhibitors,ICIs)已经成为治疗恶性肿瘤的一种最具前景的治疗方案。
免疫检查点阻断治疗包括抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)单抗、抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗,其中最被人熟知的为PD-L1免疫疗法。
目前ICIs在临床治疗中取得了很不错的治疗效果,但有效率较低,因此我们希望获得更高的治疗有效率。
近几年外泌体PD-L1在NSCLC免疫治疗中发挥了重要作用。
本文就肿瘤外泌体PD-L1蛋白对肿瘤微环境的影响、预测免疫治疗效果以及作为NSCLC免疫治疗的新型治疗策略作一综述。
【总页数】7页(P689-695)【作者】王娜;宋霞【作者单位】山西医科大学第二临床医学院;山西省肿瘤医院呼吸二科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.非小细胞肺癌血浆外泌体PD-L1检测的可行性研究2.外泌体PD-L1是Anti-PD-L1/PD-1免疫治疗失败的元凶3.外泌体PD-L1在肿瘤免疫治疗中的研究进展4.外泌体PD-L1在非小细胞肺癌患者血清中的表达及其临床意义5.肿瘤来源的外泌体PD-L1在肿瘤中的研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
外泌体在肺部疾病中的研究进展
网络出版时间：２０２３－１０－３０１９：３８：４０ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３１０２７．１５２９．００４外泌体在肺部疾病中的研究进展黄 宁１，２，胡长平１，３（１．中南大学湘雅药学院药理学系，湖南长沙 ４１００７８；２．郑州大学第一附属医院药学部，河南郑州 ４５００５２；３．心血管研究湖南省重点实验室，湖南长沙 ４１００７８）收稿日期：２０２３－０３－２９，修回日期：２０２３－０６－１７基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８２１７３８１７）作者简介：黄 宁（１９９２－），女，博士生，研究方向：心血管药理，Ｅｍａｉｌ：ｎｈｕａｎｇ２０２１＠１６３．ｃｏｍ；胡长平（１９６９－），男，博士，教授，研究方向：心血管药理，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｈｕｃｈａｎｇｐｉｎｇ＠ｃｓｕ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０４１３６文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）１１－２００６－０６中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３２９．２４；Ｒ５４４；Ｒ５６３；Ｒ５６２ ２５；Ｒ７３４ ２摘要：多种细胞可分泌外泌体，外泌体含有丰富的内容物（包括蛋白质、脂质及核酸）。
生理和病理条件下，外泌体及其内容物可介导细胞间物质传递与信号转导，参与细胞增殖与凋亡、迁移与分化、肿瘤侵袭与转移、炎症反应等过程。
研究表明，外泌体可参与多种肺部疾病的病理进程，外泌体及其内容物可以作为肺部疾病诊断、治疗及预后的新靶点。
因此，外泌体在肺部疾病中具有广泛的临床应用潜能。
关键词：外泌体；肺动脉高压；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；肺癌开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 外泌体（ｅｘｏｓｏｍｅｓ）是细胞膜向内凹陷形成包含管腔小体的多囊泡体，并通过与细胞膜融合释放到细胞外，形成异质性细胞外囊泡（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓ，ＥＶｓ），异质性体现在其细胞起源、大小、内容物和对靶细胞的作用。
人脂肪间充质干细胞来源的外泌体对非小细胞肺癌细胞转移的影响
人脂肪间充质干细胞来源的外泌体对非小细胞肺癌细胞转移的影响摘要：外泌体是一种近年来广受关注的生物学小分子，由于其具有保护性低、摄取高、细胞来源广泛等特点，因此成为极为热门的研究对象。
本文旨在探究外泌体对非小细胞肺癌细胞转移的影响，采用人脂肪间充质干细胞作为外泌体来源，通过实验验证得出，外泌体可以抑制非小细胞肺癌细胞的转移，并对细胞的凋亡和增殖产生影响。
关键词：外泌体、人脂肪间充质干细胞、非小细胞肺癌、转移。
人脂肪间充质干细胞来源的外泌体对非小细胞肺癌细胞转移的影响一、引言非小细胞肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，常常导致病人死亡，因而引起了广泛的研究。
随着生物学研究的深入，外泌体也逐渐成为研究的热门之一。
外泌体是一种由细胞分泌的小颗粒体，其中的生物活性分子可以向周围环境释放，并通过受体介导的途径传递到接收细胞中，从而产生一定的生物学效应。
外泌体具有许多独特的特点，如大小相对稳定、寿命长、成分复杂多样性等，已成为目前研究生物学领域的热门话题之一。
二、实验方法为探究外泌体对非小细胞肺癌细胞转移的影响，我们选用了人脂肪间充质干细胞作为外泌体来源，建立了非小细胞肺癌细胞模型。
将外泌体添加到非小细胞肺癌细胞中，观测细胞的迁移、增殖、凋亡和管状结构形成情况，以及对相关蛋白表达的影响。
三、实验结果与讨论实验结果表明，添加外泌体可抑制非小细胞肺癌细胞的转移能力，同时也会对细胞的增殖产生一定的抑制作用。
添加外泌体，可以明显降低细胞迁移能力，进一步减少外泌体凋亡。
同时，外泌体还可以提高细胞的管状结构形成，增强细胞的向心性，使细胞聚集成团，不同于对照组。
通过Western blot检测相关蛋白的表达水平，可以发现，外泌体的添加可以提高TGFβ、TIMP1、MMP9等蛋白的表达，从而对非小细胞肺癌细胞的转移能力产生影响。
四、结论人脂肪间充质干细胞来源的外泌体可以抑制非小细胞肺癌细胞的转移能力，并对细胞的增殖和凋亡产生影响。
外泌体在非小细胞肺癌中的研究现状及进展
- 185 -*基金项目：浙江省卫生健康科技项目--面上项目（2021KY1152）①浙江省绍兴市人民医院 浙江 绍兴 312000通信作者：秦娥外泌体在非小细胞肺癌中的研究现状及进展*秦娥① 【摘要】 外泌体是一种由脂膜包被的、由大多数活细胞分泌的囊泡小体，携带有大量的miRNA 和其他的核酸、蛋白等物质。
外泌体中的内含物能够用于肺癌的诊断，且与肺癌细胞的生物学功能有关。
在肺癌的发生发展过程中，癌细胞来源的外泌体既能够直接影响癌细胞的生物学功能，也能够通过影响巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等其他细胞，进而间接促进肿瘤生长。
了解外泌体与肺癌细胞的分子机制能够为肺癌的早期诊断与精准治疗提供新的契机，有望使其成为肺癌诊断的有效标志物和治疗的潜在靶点。
本文就目前外泌体在肺癌中的相关研究进程展开综述。
【关键词】 外泌体 肺癌 生物标志物 Research Status and Progress of Exosomes in the Non-small Cell Lung Cancer/QIN E. //Medical Innovation of China, 2023, 20(34): 185-188 [Abstract] Exosomes are vesicle bodies surrounded by lipid membranes and secreted by most cells, carrying a large number of miRNA and other nucleic acids, proteins and other substances. Many studies have confirmed that exosome inclusions are related to the diagnosis of lung cancer and biological function of lung cancer cells. During the development of lung cancer, exosomes derived from cancer cells could not only directly affect the biological function of cancer cells, but indirectly promote tumor growth by affecting macrophages, fibroblasts, endothelial cells and other cells. Understanding the molecular mechanism of exosomes and lung cancer cells can provide a new opportunity for early diagnosis and precise treatment of lung cancer, which is expected to become an effective marker for diagnosis and a potential target for treatment of lung cancer. This paper reviews the current research progress of exosomes in lung cancer. [Key words] Exosomes Lung cancer Biomarkers First-author's address: Shaoxing People's Hospital, Zhejiang Province, Shaoxing 312000, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.041 肺癌是全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），尽管在基因诊断、靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗等方面取得了较大进展，因其早期诊断率低，复发风险高，对治疗药物的耐药性，肺癌患者预后仍然很差。
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用外泌体是一种重要的细胞间通讯方式，其中包含不同种类的RNA和蛋白质，并且能够通过体液和细胞间转移，从而影响它们的基因表达和生物学特性。
此外，许多研究已经表明，外泌体在癌症的转移过程中扮演了一个重要的角色。
而在非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的调控中，外泌体也被证明具有重要作用。
目前，肺癌已成为全球最常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌占据了其中的大部分。
而脑转移是NSCLC患者严重并发症的主要原因之一。
据估计，50％的NSCLC患者死因是由于脑转移导致。
因此，研究NSCLC脑转移的分子机制对于对肺癌的治疗有着重要的指导意义。
外泌体在肺癌的发展和转移中发挥着重要作用。
外泌体可由各种细胞类型释放，如肺癌细胞、免疫细胞、内皮细胞等。
这些外泌体携带着细胞内的信息，并可转移至远隔器官。
外泌体通过转移其质量，塑造了其靶细胞的生物学特性，这包括促进细胞增殖、迁移、侵袭以及免疫逃逸等过程。
在肺癌脑转移中，外泌体会通过转移miRNA和蛋白质等分子，影响靶细胞的功能，并加强肺癌细胞对脑部环境的适应性和转移的能力。
研究表明，肺癌细胞外泌体中的多种miRNA可以通过干扰靶细胞的信号转导通路来影响肺癌细胞的生长和转移。
miR-200c是已知的一种重要miRNA，通过干扰beta-catenin信号通路来抑制肺癌的转移。
同时，与脑转移相关的AU-rich structures（AREs），是miR-21、miR-29a及miR-193a的靶标，miR-21是肺癌细胞外泌体中最常见的miRNA，其维护了脑转移肺癌细胞的自我更新和耐受性。
此外，nsclc外泌体中的mirna-19a可促进肺癌细胞对脑中微环境和人类髓样诱导细胞的自我适应，促进肺癌细胞的转移。
除了miRNA外，肺癌细胞外泌体还释放了各种蛋白质，如同型高移动性群体1（HMGB1）和胶质母细胞瘤调节蛋白（GRN）。
HMGB1可促进NSCLC的增殖和迁移，并促进格氏细胞的转化，从而促进转移；GRN的加强与NSCLC患者脑转移相关。
外泌体miRNA在肺癌诊疗中的研究进展
和 miR21
5p 表达升高的肺腺癌患者总生存期降低,将这 3
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ima等 33 发现血 浆 外 泌 体 miR21 和 miR4257
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在复发的肺 癌 患 者 中 表 达 水 平 上 调, 而 无 病 生 存 期 降 低。
另外,Kanaoka 等 [34]研 究 发 现, 血 浆 外 泌 体 miR451a 在
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na 81973012
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DOI10 3760 cmajcn131368
20200927
00877
肺癌是严重威胁人类生命 的 一 种 肿 瘤, 其 发 病 率 与 病
死率极高。目 前 肺 癌 的 诊 断 金 标 准 仍 是 病 理 活 组 织 检 查,
因其操作的有创 性, 并 发 症 的 危 险 性, 需 要 探 索 一 种 更 为
泌体是一种具有细 胞 通 讯 功 能 的 胞 外 小 泡, 近 年 来 广 受 关
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外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用引言非小细胞肺癌是一种恶性肿瘤，占据了肺癌中的大部分比例。
脑转移是非小细胞肺癌患者最常见的转移方式之一，严重影响患者的生存质量和预后。
近年来，研究发现外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中发挥着重要的作用。
本文将探讨外泌体的生物学特性，以及在非小细胞肺癌脑转移中的作用和机制。
外泌体的生物学特性外泌体是一种直径约30-100纳米的囊泡状细胞外泌物，来源于细胞内细胞器的内源性外泌体、内质网、高尔基体、溶酶体等；也可以来源于一些免疫细胞、间叶细胞和肿瘤细胞外泌体，分别对应着免疫细胞外泌体、间充质干细胞外泌体和肿瘤细胞外泌体。
外泌体富含脂质、蛋白质、核酸和一些生物活性分子，其成分来源于母细胞，并且与母细胞的生物学功能紧密相关。
外泌体作为信息载体，能够在远距离传播细胞信号并调控受体细胞的功能、代谢和基因表达。
外泌体在非小细胞肺癌脑转移中的作用研究表明外泌体在非小细胞肺癌脑转移中发挥着重要的作用。
外泌体可以通过多种途径促进非小细胞肺癌细胞转移到大脑，包括：①调控肿瘤细胞的增殖和侵袭能力；②调节肿瘤细胞的免疫逃逸能力；③改变肿瘤微环境，促进脑转移。
外泌体中富含的miRNA、蛋白质和细胞因子等生物活性物质，是其发挥作用的重要分子。
miRNA在外泌体促进非小细胞肺癌脑转移中的作用miRNA是一类长度约22个核苷酸的小分子非蛋白编码RNA，具有调控基因表达的功能。
研究发现外泌体中miRNA的含量丰富，miRNA通过外泌体的方式在细胞之间进行传递，从而影响受体细胞的功能和表达。
在非小细胞肺癌脑转移中，外泌体中miRNA的作用比较显著。
外泌体中miR-19a和miR-126等miRNA的增加能够促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，加速脑转移的形成。
外泌体中miR-21的存在也与非小细胞肺癌脑转移的发生相关，miR-21通过调节肿瘤细胞的凋亡和生长，同时也能影响脑转移的形成。
蛋白质在外泌体促进非小细胞肺癌脑转移中的作用外泌体中的蛋白质也对非小细胞肺癌脑转移起到了重要的作用。
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用【摘要】外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中扮演着重要角色。
本文首先介绍了外泌体的概念和作用，以及非小细胞肺癌脑转移的背景，为文章主体铺垫。
接着详细探讨外泌体在非小细胞肺癌脑转移过程中的生物学功能，阐述了其对肺癌细胞的影响以及在脑转移中的调控机制。
外泌体还具有预测脑转移风险的潜力，并展现了作为治疗靶点的可能性。
通过总结外泌体在脑转移中的作用并展望未来研究方向，揭示了外泌体在非小细胞肺癌脑转移中的关键作用，为相关研究提供了新的视角和方向。
【关键词】外泌体、非小细胞肺癌、脑转移、生物学功能、影响、调控、预测风险、治疗靶点、总结、展望未来研究方向1. 引言1.1 外泌体的概念和作用外泌体是一种由细胞内排泄出来的小囊泡，直径一般在30-100纳米之间。
它们可以携带各种生物分子，如蛋白质、核酸、脂质等，并通过血液或体液传播到其他细胞或组织，从而实现细胞间信号传递和调控。
外泌体在细胞生物学中具有重要的作用，可以影响细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程，还可以调节炎症反应、免疫应答、血管生成等生理功能。
近年来，外泌体在肿瘤研究领域引起了广泛关注，因为它们被发现可以促进肿瘤的生长、转移和抗药性。
在非小细胞肺癌中，外泌体的作用尤为突出，已经成为研究热点之一。
外泌体通过携带特定的信号分子，可以影响肺癌细胞的增殖、侵袭、转移等生物学行为，从而促进肺癌的进展和转移。
研究外泌体在非小细胞肺癌脑转移中的作用，有助于深入理解肺癌的发生发展机制，为肺癌的诊断、治疗提供新的思路和靶点。
1.2 非小细胞肺癌的脑转移非小细胞肺癌是一种较为常见且恶性度较高的肺癌类型，在肺癌患者中占据比例较大。
虽然肺癌主要发生在肺部，但它也有可能向其他器官转移，其中脑转移是比较严重且预后不佳的情况之一。
脑转移通常会导致患者出现神经系统相关症状，包括头痛、恶心、呕吐、精神状态改变等，严重影响患者生活质量及预后。
非小细胞肺癌脑转移的发生通常伴随着肺癌病情的恶化，标志着疾病的晚期阶段。
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用
外泌体是一种由细胞释放的小型膜囊泡，包含了各种生物活性分子，例如RNA、蛋白质、生长因子等。
近年来的研究发现，外泌体在肿瘤的发展中起着重要的作用。
尤其是在
非小细胞肺癌脑转移中，外泌体的作用也日益受到关注。
1. 促进肿瘤细胞的迁移和入侵
外泌体中含有一些能够调节肿瘤细胞生物学行为的生物活性分子，其中包括miRNA、
蛋白质等。
这些生物活性分子能够通过受体介导的途径，促进肿瘤细胞的迁移和入侵，使
其通过血液循环到达脑组织。
例如，外泌体中含有的miR-122能够通过抑制氨基酸转运蛋
白甲型（SLC1A5）的表达，从而促进非小细胞肺癌细胞的迁移和入侵。
外泌体能够向脑组织中释放生长因子和细胞因子等生物活性分子，促进肿瘤细胞的存
活和增殖。
例如，外泌体中含有的miR-19a和miR-221，能够抑制肿瘤细胞凋亡和增强其
增殖能力。
3. 调节肿瘤微环境
外泌体的作用类似于一个“信使”，可以向周围的细胞传递信息，从而影响细胞自身
的生物学行为。
例如，外泌体中的miRNAs能够调节靶细胞的基因表达并影响其生物学行为，从而促进非小细胞肺癌细胞的侵袭和转移。
总的来说，外泌体不仅可以通过多种机制促进非小细胞肺癌脑转移的发生，同时还是
一种重要的生物标志物和治疗靶点。
未来的研究还需进一步探究外泌体和非小细胞肺癌脑
转移之间的关系及其治疗潜力。
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的远处转移方式之一，也是导致NSCLC患者死亡的主要原因之一。
近年来的研究表明，外泌体在NSCLC脑转移中扮演着重要的角色。
外泌体是由细胞分泌并释放到细胞外的一种小囊泡，直径约为30-150 nm。
它们携带着细胞中重要的生化分子，如RNA，蛋白质和代谢产物，可以通过血液循环和淋巴系统广泛传播到全身各处。
外泌体的生成受到许多因素的影响，如糖尿病，肥胖和癌症等，因此外泌体在多种疾病中都起着关键性的作用。
NSCLC细胞释放的外泌体包含丰富的生物学信息，并且可以被多种类型的细胞吸收和利用，包括肿瘤细胞、免疫细胞和其他组织细胞。
病理性研究发现，NSCLC患者的体液中存在大量的外泌体，这些外泌体可以通过血液和淋巴系统迅速进入到大脑中，并刺激大脑微环境中的化学信号通路，从而促进脑转移的发生。
外泌体在NSCLC脑转移中的具体作用机制尚未完全搞清楚，但有研究表明，外泌体可能通过下列途径发挥作用：1. 组织破坏因子释放外泌体携带组织破坏因子，如金属蛋白酶和矩阵金属酶，可以破坏血脑屏障和神经元间隙，从而促进NSCLC细胞侵入大脑。
2. 细胞外基质信号通路激活外泌体也可以携带生长因子和细胞外基质受体，通过激活下游信号通路，如磷酸化蛋白酶，促进NSCLC细胞增殖、侵袭和迁移。
3. 免疫逃脱外泌体可以携带肿瘤特异性抗原、免疫抑制因子和转移相关分子，抑制宿主免疫系统的反应，从而为NSCLC细胞提供一种逃避免疫监测的方法。
总之，外泌体在NSCLC脑转移中扮演着重要的角色，通过多个途径刺激大脑微环境，促进NSCLC细胞侵入和生长。
研究外泌体在NSCLC的作用机制，有助于探索新的肿瘤诊断标志和治疗靶标，为NSCLC患者提供更有效的治疗方案。
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用1. 引言1.1 外泌体的概念和作用外泌体是一种细胞分泌的小囊泡，其直径通常在30-150纳米之间。
外泌体内含有多种生物活性分子，包括蛋白质、核酸、脂质等，可以通过体液、细胞间隙或者血液传播到远处的细胞并影响其功能。
外泌体在细胞间通讯、免疫调节、肿瘤发生和发展等多方面扮演着重要角色。
在肿瘤领域，外泌体被发现可以促进肿瘤的进展和转移。
肿瘤细胞通过释放外泌体携带的生物信息分子，可以促进肿瘤微环境的形成，破坏正常细胞间的相互作用，从而促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
外泌体在肿瘤的转移过程中扮演着重要的角色，对肿瘤的发展具有重要的调控作用。
外泌体的研究为深入了解肿瘤的发生机制和寻找新的治疗靶点提供了重要思路。
1.2 非小细胞肺癌脑转移的重要性非小细胞肺癌是常见的恶性肿瘤之一，其中脑转移是晚期患者生存率明显降低的主要原因之一。
非小细胞肺癌脑转移发生率约为10-30%，而且通常在疾病晚期才会出现，给患者的治疗和生存带来极大挑战。
脑转移不仅会导致神经功能障碍、智力障碍等症状，还会影响患者的生活质量和预后。
传统的治疗手段对脑转移的疗效并不理想，治疗难度较大，所以寻找新的治疗策略尤为重要。
2. 正文2.1 外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的介导机制外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的介导机制是一个复杂而精密的过程。
外泌体是一种细胞外囊泡，在肿瘤细胞中起到了促进转移的作用。
它们携带了多种信号分子，包括蛋白质、核酸和代谢产物，可以通过多种途径影响靶细胞的功能。
外泌体中的蛋白质在非小细胞肺癌脑转移中起着重要的作用。
这些蛋白质可以促进肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭能力，同时还可以抑制免疫反应，为肿瘤细胞在脑中形成转移病灶创造有利条件。
外泌体中的核酸也是非常重要的介导因子。
外泌体携带的miRNA 和mRNA可以通过转移至靶细胞，改变其基因表达水平，进而影响细胞的功能和行为。
这种方式可以在不直接改变基因组的情况下，实现对肿瘤细胞的调控。
外泌体miRNA-21对非小细胞肺癌风险预测价值的研究
•论#•外泌体miRNA-21对非小细胞肺癌风险预测价值的研究何鑫！，荣昊"，任伟宏",李延卿"，李文博"，冯倩",冯慧洁"，刘朝阳#(1.郑州大学第五附属医院检验科，河南郑州450000；2.河南中医药大学第一附属医院检验科，河南郑州450000；3.河南中医药大学，河南郑州450000)摘要：目的探讨外周血中外泌体miRNA-21、EGFR基因突变、肺癌相关肿瘤标志物CEA、SCCA、CYFRA21-1在非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)风险预测中的价值。
方法选取2017年6月至11月于河南省肿瘤医院确诊NSCLC患者30例为实验组和来河南中医药大学第一附属医院健康体检正常人30例为对照组,采集其外周血样本5mL,取血清样本进行外泌体提取；采用qRT-PCR检测血清样本中外泌体miRNA-21表达量；采用液检测血清样本中肿瘤标志物CEA、SCCA、CYFRA21-1含量；采用数字PCR技术检测血清样本中肺癌驱动基因EGFR突变情况(结果NSCLC组外泌体miRNA-21表达量为119.6498.35,正常人组外泌体miRNA-21表达量为39.1034.12,差异有统计学意义(P< 0.05),行ROC曲线计算该指标对NSCLC的诊断价值，曲线下面积为87.6!；NSCLC组EGFR基因突变率为43.3%，正常人组EGFR基因无突变，通过EGFR基因是否突变对NSCLC进行风险预测，特异性为100%,敏感性为43.3%；通过绘制ROC曲线，CEA、SCCA、CYFRA21-1曲线下面积分别为52.1%、65.0%、60.9%,诊断效能较低，标诊断，曲线下面积显著提高至77.3%,但仍低于血清外泌体miRNA-21的86.7%(结论外泌体miRNA-21具有较高的NSCLC风险预测价值,而EGFR基因突变、肺癌相关肿瘤标志物的NSCLC风险预测价值相对较低。
外泌体作为非小细胞肺癌诊断标志物的研究进展
ｗｉｔｈｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｓｔｒａｔｉｏｎ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｎｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｐｈａｓｅⅠ／Ⅱｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１３，２４（７）：１８１３⁃１８２１．３４㊀ＭａｔｈｅｗＭ，ＴａｍＭ，ＯｔｔＰＡ，ｅｔａｌ．Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂｉｎｍｅｌａｎｏｍａｗｉｔｈｌｉｍｉｔｅｄｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｒａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙ［Ｊ］．ＭｅｌａｎｏｍａＲｅｓ，２０１３，２３（３）：１９１⁃１９５．３５㊀ＴｈｅｕｒｉｃｈＳ，ＲｏｔｈｓｃｈｉｌｄＳＩ，ＨｏｆｆｍａｎｎＭ，ｅｔａｌ．Ｌｏｃａｌｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｙｓｔｅｍｉｃｉｐｉｌｉｍｕｍａｂｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｐｒｏｌｏｎｇｓｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｍａｌｉｇｎａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ，２０１６，４（９）：７４４⁃７５４．３６㊀ＫｉｅｓｓＡＰ，ＷｏｌｃｈｏｋＪＤ，ＢａｒｋｅｒＣＡ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｒａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙｆｏｒｍｅｌａｎｏｍａｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ：ｓａｆｅｔｙｐｒｏｆｉｌｅａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｃｏｍｂｉｎｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，２０１５，９２（２）：３６８⁃３７５．３７㊀ＳｃｈｏｅｎｆｅｌｄＪＤ，ＭａｈａｄｅｖａｎＡ，ＦｌｏｙｄＳＲ，ｅｔａｌ．Ｉｐｉｌｍｕｍａｂａｎｄｃｒａｎｉａｌｒａｄｉａｔｉｏｎｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ：ａｃａｓｅｓｅｒｉｅｓａｎｄｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＣａｎｃｅｒ，２０１５，３：５０．３８㊀ＡｈｍｅｄＫＡ，ＳｔａｌｌｗｏｒｔｈＤＧ，ＫｉｍＹ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｍｅｌａｎｏｍａｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｒａｄｉａｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉ⁃ＰＤ⁃１ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１６，２７（３）：４３４⁃４４１．３９㊀ＬｕＣＳ，ＬｉｕＪＨ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇａｎｔｉ⁃ＰＤ⁃１ａｎｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ：Ｔｈｒｅｅｃａｓｅｒｅｐｏｒｔｓ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１７，９６（１）：ｅ５７４７．４０㊀ＡｌｏｍａｒｉＡＫ，ＣｏｈｅｎＪ，ＶｏｒｔｍｅｙｅｒＡＯ，ｅｔａｌ．Ｐｏｓｓｉｂｌｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆａｎｔｉ⁃ＰＤ⁃１ｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙｏｎｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ，２０１６，４（６）：４８１⁃４８７．（收稿日期：２０１８⁃０３⁃０８）（本文编辑：王亚南）郑林鹏，张露萍，许子寒，等．放射治疗联合免疫检查点抑制剂与远隔效应［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０１８，１１（２）：２２７⁃２３０．外泌体作为非小细胞肺癌诊断标志物的研究进展王赛斌１，２㊀吕镗烽２㊀涂军伟１㊀宋勇２ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０１８．０２．０２７基金项目：江苏省自然科学基金资助项目（ＢＫ２０１６１３８６）金华市科学技术研究计划重点资助项目（２０１６⁃３⁃０１１）作者单位：３２１０００金华，金华市中心医院呼吸内科１２１０００２南京，南京医科大学金陵临床医学院呼吸内科２通信作者：宋勇，Ｅｍａｉｌ：ｙｏｎｇ＿ｓｏｎｇ６３１０＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍʌ关键词ɔ㊀非小细胞肺癌；㊀外泌体；㊀生物标志物中图法分类号：７３４．２文献标识码：Ａ㊀㊀外泌体（ｅｘｏｓｏｍｅｓ）是具有脂质双层膜结构㊁直径为３０１００ｎｍ的微小囊泡，是细胞经过 内吞⁃融合⁃外排 等一系列调控过程后由细胞主动分泌的一种物质㊂外泌体的产生和分泌受多种蛋白质精确调节［１］㊂在正常或应激条件下，几乎所有类型的细胞都可以分泌外泌体，如网织红细胞㊁树突状细胞㊁脂肪细胞㊁内皮及上皮细胞等㊂与来源同一组织器官类型的正常细胞相比，肿瘤细胞能分泌更多的外泌体㊂外泌体内含丰富的生物活性分子，包括蛋白质㊁核酸及脂质㊂这些分子被外泌体携带进入血液循环，而后被一定距离外的靶细胞吸收，最终实现调节靶细胞基因表达和细胞功能㊂研究表明，外泌体能影响肿瘤微环境的形成㊁增强肿瘤细胞侵袭与转移能力㊁介导肿瘤免疫抑制及参与肿瘤放化疗抵抗进而促进肿瘤发生与发展［２］㊂此外，外泌体因携带经分选的生物活性物质，天然具备了作为疾病生物标志物的潜在价值［３］㊂目前，外泌体数据库 ＥｘｏＣａｒｔａｄａｔａｂａｓｅ （ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｘｏｃａｒｔａ．ｏｒｇ）中关于外泌体的研究数量在不断增加㊂外泌体作为疾病的研究对象，特别是在肿瘤领域的研究是目前的一个热点㊂肺癌是一种高度致死的疾病，针对肺癌治疗领域的研究近年来取得了不少进展，但肺癌５年生存率并没有改善［４］㊂其中，疾病得不到早期诊断及肿瘤发生早期转移是主要原因之一㊂因此，寻找肿瘤生物标志物用以疾病早期诊断是一项十分有意义研究㊂本文对近年外泌体作为非小细胞肺癌（ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）诊断标志物价值的研究进展作一综述㊂一㊁外泌体作为疾病诊断标志物概述１．外泌体的组成及特点：外泌体内含有的蛋白质主要包括两类：一类是在外泌体中普遍存在的蛋白，如四次跨膜蛋白（ＣＤ９㊁ＣＤ６３㊁ＣＤ８１及ＣＤ８２）㊁热休克蛋白（ＨＳＰ６０㊁ＨＳＰ７０及ＨＳＰ９０）㊁肿瘤易感基因１０１蛋白（ｔｕｍｏｒｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅ１０１，ＴＳＧ１０１）及ＡＬＧ⁃２相互作用蛋白Ｘ（ＡＬＧ⁃２⁃ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎＸ，Ａｌｉｘ）；另一类蛋白则是与外泌体亲代来源细胞相关㊂外泌体中的核酸来源于亲代细胞，包括单链或双链ＤＮＡ㊁线粒体ＤＮＡ，ＲＮＡ如信使ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）㊁核糖体ＲＮＡ㊁微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）以及非编码ＲＮＡ（ｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｎｃＲＮＡ）；脂质成分主要为胆固醇㊁二酰甘油㊁鞘磷脂㊁甘油磷脂和饱和脂肪酸等［５］㊂外泌体存在于多种体液，包括血浆㊁血清㊁精液㊁尿㊁唾液㊁乳腺㊁牛奶㊁羊水㊁腹水㊁脑脊液和胆汁㊂在外泌体分离技术方面，目前比较常用的方法有差速离心法㊁蔗糖密度梯度离心法㊁超滤离心法㊁免疫磁珠法和多聚物沉降法等㊂这些方法各有优缺点，其中，差速离心法在文献中报道较多㊂随着分子生物学的发展， 液态活检 的技术正逐渐兴起㊂该技术具有无创性及检测样本易获取性，在某些领域有逐渐取代传统组织活检的趋势㊂其中，循环肿瘤细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ，ＣＴＣｓ）㊁无细胞循环ＤＮＡ（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡ，ｃｔＤＮＡ）及外泌体是 液态活检 的三种主要方式㊂ＣＴＣｓ已被证明是良好的肿瘤转移性进展风险的预测因子，也可用于监测疾病的治疗反应；而ｃｔＤＮＡ作为可能的肿瘤生物标志物和预后因子目前正处于研究中，难以标准化是其面临的重大挑战［６］㊂循环外泌体相对于其他液态活检所具有的优势是：外泌体选择性携带亲代细胞的生物活性物质，如ｍｉＲＮＡ；外泌体脂质双层膜能保护ＲＮＡ免于降解，磷酸化蛋白在循环中免于去磷酸化，而磷酸化的蛋白在肿瘤中更具生物标志物价值；外泌体降低生物流体的复杂性，从而有助于更具体㊁灵敏地检测低丰度的分子［７］㊂２．外泌体在疾病中作为诊断标志物的价值：外泌体通过细胞释放进入循环和体液㊂研究表明，在健康受试者和患者中外泌体具有不同的蛋白质和ＲＮＡ含量，这是其具备诊断标志物价值的基础［８］㊂相关研究主要集中于肿瘤，包括胰腺癌㊁前列腺癌㊁胃癌㊁口咽鳞状细胞癌㊁食管癌和肺癌等肿瘤的诊断；也有应用于非肿瘤性疾病，如帕金森氏病的诊断［９］㊂外泌体携带的蛋白质组成与亲代细胞蛋白质组学不同，这表明外泌体是选择性包装亲代细胞蛋白质，相关机制目前了解尚少，但可能涉及四次跨膜蛋白和其他蛋白之间的相互作用，与跨膜蛋白在膜中形成蛋白复合物微结构域有关㊂血清外泌体磷脂酰肌醇蛋白多糖⁃１（ＧＰＣ１）阳性在诊断胰腺癌患者时具有１００％的特异性和敏感性；前列腺癌患者尿液中的外泌体ＴＭ２５６（跨膜蛋白２５６）同样具有非常高的诊断敏感性（９４％）和特异性（１００％）［１０］㊂这些研究结果振奋人心㊂肿瘤具有独特的ｍｉＲＮＡ表达谱，肿瘤细胞来源的外泌体富含ｍｉＲＮＡ可用作肿瘤诊断标记物［１１］㊂Ｈｕａｎｇ等［１２］研究提示外泌体ｍｉＲ⁃１２９０和ｍｉＲ⁃３７５是去势治疗失败前列腺癌有价值的诊断标志物；Ｃａｚｚｏｌｉ等［１３］发现了具有潜力的筛选和诊断肺腺癌的外泌体ｍｉＲＮＡ；肝脏移植后血清外泌体ｍｉＲＮＡ水平的增加可以提示肝癌的复发；循环外泌体ＥＧＦＲｖⅢｍＲＮＡ水平的增加可以诊断胶质母细胞瘤，从而避免通过外科手术活检脑组织来检测ＥＧＦＲｖⅢ蛋白㊂目前，外泌体作为诊断标志物在非肿瘤疾病中也被广泛研究㊂在神经系统中，脑脊液外泌体ｔａｕ蛋白可用于早期阿尔茨海默病的诊断，而血清外泌体溶酶体蛋白有助于区分临床前阿尔茨海默病和痴呆患者［１４］㊂血清外泌体蛋白质组学还可用于诊断帕金森氏病患者［９］㊂在哮喘患者中，来自支气管肺泡灌洗液的外泌体与健康对照者表现出不同的ｍｉＲＮＡ谱；血清外泌体ｍｉＲ⁃１９２水平增加可以预测急性心肌梗死后患者心力衰竭的发生发展［１５］㊂此外，外泌体作为诊断标志物也被用于泌尿系统疾病㊁肝脏疾病和血管性疾病［１６⁃１７］㊂所有这些研究都为众多疾病的诊断开启了新的视窗㊂二㊁外泌体在ＮＳＣＬＣ中的诊断价值肺癌具有很高的发病率和病死率，ＮＳＣＬＣ的５年生存率与诊断时的肿瘤分期相关［１８⁃１９］㊂大多数肺癌患者出现局部症状或转移相关症状时已错过了最佳治疗时机，因此肺癌早期诊断至关重要㊂目前，采用低剂量计算机断层扫描（ｌｏｗｄｏｓｅＣＴ，ＬＤＣＴ）对肺癌进行筛查，能有效减少肺癌负担［２０⁃２１］㊂但是ＬＤＣＴ具有明显的缺点，包括过度诊断㊁辐射暴露和患者长时间承受心理压力㊂近年来，肺癌靶向治疗的兴起对肿瘤诊断提出了新的要求㊂因此，寻找非侵入性或微创性㊁具有高敏感性和特异性的生物诊断标志物是临床迫切需要解决的问题㊂１．外泌体蛋白质：检测和分析肺癌细胞来源外泌体蛋白有助于肺癌的早期诊断［２２］㊂有研究采用定位于外泌体膜的ＥＧＦＲ用于肺癌诊断［２３］；Ｈｕａｎｇ等［２４］研究发现ＮＳＣＬＣ患者肺组织外泌体表面ＥＧＦＲ免疫染色呈阳性的占８０％，而慢性肺炎组织的外泌体ＥＧＦＲ呈阳性的只有２％的，因而他们认为外泌体ＥＧＦＲ蛋白可用作ＮＳＣＬＣ和慢性肺炎鉴别诊断的生物标志物㊂孟祥宽等［２５］检测分析了１８例肺腺癌患者和９例正常对照者血清外泌体膜蛋白ＧＰＣ１的表达，结果表明ＧＰＣ１表达水平不仅与肺腺癌发生相关，而且与ＮＳＣＬＣ分期相关，晚期ＮＳＣＬＣ患者ＧＰＣ１表达量更高㊂将高通量质谱分析用于筛选ＮＳＣＬＣ外泌体蛋白的研究揭示了更多具有生物标志物价值的分子㊂Ｂｉｒｇｉｔｔｅ等［２６］采用微阵列芯片技术研究了４３１例肺癌患者和１５０例对照者血浆外泌体中的蛋白表达情况，通过分析发现ＣＤ１５１㊁ＣＤ１７１及ｔｅｔｒａｓｐａｎｉｎ８（ＴＳＰＡＮ８）这三种蛋白表达不仅能区分肿瘤与正常组织，同时也能区分出各种肺癌组织亚型；联合应用这三种蛋白诊断ＮＳＣＬＣ的ＲＯＣ曲线下面积（ＡｒｅａＵｎｄｅｒＣｕｒｖｅ，ＡＵＣ）达到０．７４㊂Ｕｅｄａ等［２７］采用抗ＣＤ９⁃ＭＩＳＡ联合液相色谱串联质谱（ＬＣ⁃ＭＳ／ＭＳ）技术分析了４６例患者血清外泌体，从中筛选出ＣＤ９１分子对ＮＳＣＬＣ的诊断敏感性为０．７２，特异性０．６０，ＡＵＣ为０．８９㊂Ｐａｒｋ等［２８］采用Ｎａｎｏ⁃ＬＣ⁃ＥＳＩ⁃ＭＳ／ＭＳ技术结合生物信息学从ＮＳＣＬＣ患者胸水外泌体中分析出包括ＥＧＦＲ在内的上百种具有潜在诊断价值的蛋白㊂而ＮＳＣＬＣ患者尿液和肿瘤组织的外泌体中，Ｌｉ等［２９］运用质谱分析发现存在特异性表达蛋白富亮氨酸α⁃２⁃糖蛋白１，认为它可用作ＮＳＣＬＣ潜在的诊断标志物㊂Ｃｌａｒｋ等［２２］同样采用Ｎａｎｏ⁃ＥＬＳ⁃ＭＳ／ＭＳ技术分析了来自正常支气管上皮细胞系和两个携带ＮＳＣＬＣ细胞系的外泌体的蛋白表达谱，从中筛选出如细胞外基质金属蛋白酶诱导因子㊁溶酶体膜糖蛋白２等多种存在显著性差异表达的蛋白，同时检测分析这些蛋白有助于提高ＮＳＣＬＣ诊断敏感性和特异性㊂蛋白微阵列芯片是高通量检测的另一种方法，可同时检测多种目标蛋白㊂Ｊａｋｏｂｓｅｎ等［３０］采用胞外囊泡芯片技术从１０９例晚期ＮＳＣＬＣ患者血清外泌体中检测发现多种具有高敏感性和特异性的蛋白，联合分析这些蛋白对晚期ＮＳＣＬＣ患者的诊断灵敏度达到７５％，特异度７６％，见表１㊂２．外泌体核酸作为ＮＳＣＬＣ诊断标志物：血浆来源的外泌体ｍｉＲＮＡ的表达谱在肺癌患者和正常对照者中存在明显差异㊂在ＮＳＣＬＣ患者中，患者的本身的个体差异㊁肿瘤组织的不同类型和不同病理分期使得ｍｉＲＮＡ表达谱不尽相同，但患者循环外泌体与肿瘤细胞外泌体中的ｍｉＲＮＡｓ组分具有很强的相似性㊂在一项队列研究中，Ｒｏｌｆｏ等［３１］发现，与健康对照组相比，ＮＳＣＬＣ患者组血浆外泌体中与ＥＧＦＲ通路相关的ｍｉＲＮＡ⁃３０ｂ／３０ｃ发生了上调㊂Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ等［３２］发现肺部肿瘤患者血循环外泌体ｍｉＲ⁃１２２⁃５ｐ等ｍｉＲＮＡ含量明显高于支气管肺泡灌洗液所测的结果㊂此外，在疾病的不同阶段，细胞外囊泡ｍｉＲＮＡ含量也不同，Ｓｉｌｖａ等［３３］研究发现血浆外泌体ｍｉＲ⁃３０ｅ⁃３ｐ和ｌｅｔ７ｆ表达水平的差异可作为ＮＳＣＬＣ患者早期和晚期区分的标志物，而且预后较差的ＮＳＣＬＣ患者与其血浆中这些ｍｉＲＮＡ表达量下调有关㊂高通量检测技术的发展促进了外泌体ｍｉＲＮＡ作为分子标志物的研究㊂Ｍｕｎａｇａｌａ等［３４］采用ｍｉＲＮＡ的芯片技术检测了荷瘤小鼠血清外泌体中的ｍｉＲＮＡ表达谱，发现ｍｉＲ⁃２１和ｍｉＲ⁃１５５表达增加有助于肺癌复发的诊断㊂Ｚｈｏｕ等［３５］采用ｑＲＴ⁃ＰＣＲ方法从肺腺癌患者血浆外泌体中鉴定出６种较正常对照者明显表达上调的ｍｉＲＮＡ，联合分析这些外泌体ｍｉＲＮＡ可有助于肺腺癌的诊断，见表２㊂在临床应用方面，目前ＥｘｏｓｏｍｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ公司研发的基于血浆外泌体的ＥｘｏＤｘＬｕｎｇ（ＡＬＫ）诊断试剂盒已于２０１６年初被美国ＦＤＡ批准用于临床㊂这是世界上第一个以血液样本分析外泌体ＲＮＡ的临床液体活检㊂这项方法可灵敏㊁准确㊁实时地检测ＮＳＣＬＣ患者的ＥＭＬ４⁃ＡＬＫ突变㊂通过比较患者组织ＡＬＫ水平和相应的血浆样本发现该项检测可以达到８８％的诊断灵敏度和１００％的诊断特异性㊂而此前，对于ＥＭＬ４⁃ＡＬＫ的检测是基于组织活检的荧光原位杂交技术（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）或免疫组化（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＨＣ），而且ＦＩＳＨ缺乏灵敏性，误诊率也高㊂表１ 外泌体蛋白质作为ＮＳＣＬＣ诊断标志物作者，年及参考文献样本样本量生物标志物检测方式表达变化灵敏度／特异度／曲线下面积Ｂｉｒｇｉｔｔｅｅｔａｌ，㊀２０１６，［２６］ｓｅｒｕｍ４３１ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ㊀ｖｓ．１５０ｃｏｎｔｒｏｌｓ１０ｐｒｏｔｅｉｎｓｍｏｄｅｌ㊀（ＣＤ１５１，ＣＤ１７１，㊀ＴＳＰＡＮ８ｅｔｃ．）ＴｈｅＥＶａｒｒａｙｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎＮＡ／ＮＡ／０．７４孟祥宽等，２０１６，［２５］ｓｅｒｕｍ１８ＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｖｓ．㊀９ｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓＧＰＣ１ＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎＮＡＪａｋｏｂｓｅｎｅｔａｌ，２０１５，㊀［３０］ｓｅｒｕｍ１０９ＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｖｓ．㊀１１０ｃｏｎｔｒｏｌｓ３０ｅｘｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｓ㊀（Ｆｌｏｔｉｌｉｎ⁃１，ＥｒｂＢ４，㊀ＥＧＦＲｖⅢ，ｅｔｃ．）ＴｈｅＥＶａｒｒａｙｄｏｗｎ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ７５．０／７６．０／０．８３Ｃｌａｒｋｅｔａｌ，２０１５，［２２］Ａ５４９，ＨＣＣ８２７㊀ｃｅｌｌｌｉｎｅｓＮＡＥＧＦＲ，ＧＲＢ２㊀ａｎｄＳＲＣｅｔｃ．Ｎａｎｏ⁃ＥＳＩ⁃ＬＣ⁃㊀ＭＳ／ＭＳａｎａｌｙｓｉｓｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎＮＡＵｅｄａｅｔａｌ，２０１４，㊀［２７］ｓｅｒｕｍ１６５ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒＣＤ９１ａｎｔｉ⁃ＣＤ９ＭＳＩＡ０．７２／０．６０／０．８９Ｐａｒｋｅｔａｌ，２０１３，［２８］ｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｐａｔｉｅｎｔｓ，２９ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ㊀ｐｎｅｕｍｏｎｉａｐａｔｉｅｎｔｓ，㊀ａｎｄ６４ｈｅａｌｔｈｙ㊀ｃｏｎｔｒｏｌｓ３ＮＳＣＬＣ㊀ｐａｔｉｅｎｔｓＡｂｉ⁃１，ｂａｓｉｇｉｎ，㊀ｃａｖｅｏｌｉｎ⁃１，㊀ＥＧＦＲｅｔｃ．Ｎａｎｏ⁃ＥＳＩ⁃ＬＣ⁃ＭＳ／ＭＳ㊀ａｎａｌｙｓｉｓＮＡＮＡＨｕａｎｇｅｔａｌ，２０１３，㊀［２４］ｌｕｎｇｔｉｓｓｕｅ３０ＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｖｓ．㊀１０ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｕｎｇ㊀ｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＥＧＦＲＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎＮＡＹａｍａｓｈｉｔａｅｔａｌ，㊀２０１３，［２３］ＨＡＲＡ，ＨＡＲＡ⁃Ｂ，㊀Ａ５４９，ＲＥＲＦ⁃㊀ＬＣ⁃ＭＳ，ＬＵ６５㊀ｃｅｌｌｌｉｎｅｓＮＡＥＧＦＲＥＬＩＳＡｗｉｔｈａｎｔｉ⁃㊀ＣＤ８１ａｎｔｉｂｏｄｙＮＡＮＡＬｉｅｔａｌ，２０１１，［２９］ｕｒｉｎｅ８ＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｖｓ．㊀１０ｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓＬＲＧ１Ｎａｎｏ⁃ＨＰＬＣ⁃ｃｈｉｐ⁃㊀ＭＳ／ＭＳｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎＮＡ㊀注：ＮＡ：ｎｏｔａｖａｉｌａｂｌｅ表２ 外泌体核酸作为ＮＳＣＬＣ诊断标志物作者，年及参考文献样本样本量生物标志物表达变化ＲＯＣ曲线下面积Ｚｈｏｕｅｔａｌ，２０１７，［３５］ｐｌａｓｍａ１４１ＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｖｓ．㊀１２４ｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓｍｉＲ⁃１９ｂ⁃３ｐ，ｍｉＲ⁃２１⁃５ｐ，ｍｉＲ⁃２２１⁃３ｐ，ｍｉＲ⁃㊀４０９⁃３ｐ，ｍｉＲ⁃４２５⁃５ｐｍｉＲ⁃５８４⁃５ｐｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ０．７２（ｔｒａｉｎｉｎｇ），０．７４（ｔｅｓｔｉｎｇ），０．８４（ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）Ｍｕｎａｇａｌａｅｔａｌ，２０１６，㊀［３４］Ｈ１２９９，Ｂｅａｓ⁃２ｂ㊀ｃｅｌｌｌｉｎｅｓＮＡｍｉＲ⁃２１，ｍｉＲ⁃１５ｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎＮＡＲｏｌｆｏｅｔａｌ，２０１６，［３１］ｐｌａｓｍａＮＡｍｉＲ⁃３０ｂ／３０ｃｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎＮＡＳｉｌｖａｅｔａｌ，２０１１，［３３］ｐｌａｓｍａ１０６ＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｖｓ．６８㊀ｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓｌｅｔ⁃７ｆ，ｍｉＲ⁃３０ｅ⁃３ｐｄｏｗｎ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎＮＡ㊀注：ＮＡ：ｎｏｔａｖａｉｌａｂｌｅ㊀㊀三㊁总结和展望外泌体具有成为多种疾病生物标志物的巨大潜力，但尚存在一些问题㊂首先，目前没有分离外泌体的标准化方法，部分个体研究的结果匹配欠佳，这可能与外泌体的分离与纯化的方法差异有关［３６］㊂操作过程的标准化㊁均一化是外泌体在转化医学研究中面临的重要挑战；其次，在定量研究中尚缺乏对外泌体内参ｍｉＲＮＡ的滴定，一些研究认为ｍｉＲ⁃１２２８是良好内源性参照［３１，３７］，但仍需要更多的研究进行验证；第三，对外泌体尚存在精确分离㊁快速鉴定及灵敏检测的难题㊂然而，越来越多的研究正在逐渐推进外泌体的临床应用，Ｗａｎｇ等［３８］利用ＤＮＡ构建纳米结构和先进的适配技术，开发了ＤＮＡ纳米四面体传感器，利用电化学特性检测肿瘤来源的外泌体，大大提升了检测的灵敏度㊂Ｘｉａ等［３９］通过整合具有优良水溶性的单壁碳纳米管和跨膜蛋白ＣＤ６３的特异性核酸适体来检测外泌体，展示了一种可见且简单的方法，为外泌体的临床检测应用提供了可能㊂而微流体控制技术的发展使其具有了超高的空间分辨率和近乎单分子水平的精确操控性，并且具有样品使用的低耗性，这一方法已经显示出其在细胞外囊泡临床应用方面的巨大潜力［４０］㊂总之，外泌体作为液态活检的主要手段之一，具有广阔的研究价值㊂相信在将来的转化医学研究中，外泌体有望作为肺癌良好的生物标志物，推进肺癌的早期诊断，并有助肺癌的治疗及预后监测㊂参㊀考㊀文㊀献１㊀Ｒｕｉｚ⁃ＭａｒｔｉｎｅｚＭ，ＮａｖａｒｒｏＡ，ＭａｒｒａｄｅｓＲＭ，ｅｔａｌ．ＹＫＴ６ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｅｘｏｓｏｍｅｒｅｌｅａｓｅ，ａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（３２）：５１５１５⁃５１５２４．２㊀ＦｒｅｄｉａｎｉＪＮ，ＦａｂｂｒｉＭ．ＥｓｓｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｏｆｍｉＲＮＡｓｉｎｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｉｎｇｔｈｅｂｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０１６，１５（１）：４２．３㊀ＭｕｎｓｏｎＰ，ＳｈｕｋｌａＡ．Ｅｘｏｓｏｍｅｓ：ＰｏｔｅｎｔｉａｌｉｎＣａｎｃｅｒＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，２０１５，２（４）：３１０⁃３２７．４㊀ＣｈｅｎＺ，ＦｉｌｌｍｏｒｅＣＭ，ＨａｍｍｅｒｍａｎＰＳ，ｅｔａｌ．Ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｓ：ａｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｓｅｔｏｆｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２０１４，１４（８）：５３５⁃５４６．５㊀ＴｈａｋｕｒＢＫ，ＺｈａｎｇＨ，ＢｅｃｋｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｄｏｕｂｌｅ⁃ｓｔｒａｎｄｅｄＤＮＡｉｎｅｘｏｓｏｍｅｓ：ａｎｏｖｅｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｉｎｃａｎｃｅｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２０１４，２４（６）：７６６⁃７６９．６㊀ＹａｎａｇｉｔａＭ，ＲｅｄｉｇＡＪ，ＰａｗｅｌｅｔｚＣＰ，ｅｔａｌ．Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｃｅｌｌ⁃ｆｒｅｅＤＮＡｉｎＥＧＦＲｍｕｔａｎｔｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｅｒｌｏｔｉｎｉｂｏｎａｐｈａｓｅⅡｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１６，２２（２４）：６０１０⁃６０２０．７㊀ＣｈｅｎＩＨ，ＸｕｅＬ，ＨｓｕＣＣ，ｅｔａｌ．Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｓｃａｎｄｉｄａｔｅｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１７，１１４（１２）：３１７５⁃３１８０．８㊀ＲｅｖｅｎｆｅｌｄＡＬ，ＢａｅｋＲ，ＮｉｅｌｓｅｎＭＨ，ｅｔａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１４，３６（６）：８３０⁃８４６．９㊀ＴｏｍｌｉｎｓｏｎＰＲ，ＺｈｅｎｇＹ，ＦｉｓｃｈｅｒＲ，ｅｔａｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｄｉｓｔｉｎｃｔｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＡｎｎａｌｓｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１５，２（４）：３５３⁃３６１．１０㊀ＺｉｊｌｓｔｒａＣ，ＳｔｏｏｒｖｏｇｅｌＷ．Ｐｒｏｓｔａｓｏｍｅｓａｓａｓｏｕｒｃｅｏｆｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２０１６，１２６（４）：１１４４⁃１１５１．１１㊀Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂａｃｈ，Ｈ．Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ，ｅｘｏｓｏｍａｌｍｉＲＮＡｓａｓｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＭｏｌＤｉａｇｎ，２０１５，１５（９）：１１５９⁃１１６９．１２㊀ＨｕａｎｇＸ，ＹｕａｎＴ，ＬｉａｎｇＭ，ｅｔａｌ．ＥｘｏｓｏｍａｌｍｉＲ⁃１２９０ａｎｄｍｉＲ⁃３７５ａｓｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｍａｒｋｅｒｓｉｎｃａｓｔｒａｔｉｏｎ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｕｒＵｒｏｌ，２０１５，６７（１）：３３⁃４１．１３㊀ＣａｚｚｏｌｉＲ，ＢｕｔｔｉｔｔａＦ，ＤｉＮｉｃｏｌａＭ，ｅｔａｌ．ｍｉｃｒｏＲＮＡｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｘｏｓｏｍｅｓａｓｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｎｄｄｉａｇｎｏｓｉｎｇｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１３，８（９）：１１５６⁃１１６２．１４㊀ＧｏｅｔｚｌＥＪ，ＢｏｘｅｒＡ，ＳｃｈｗａｒｔｚＪＢ，ｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒｅｄｌｙｓｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｎｅｕｒａｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｐｌａｓｍａｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１５，８５（１）：４０⁃４７．１５㊀ＭａｔｓｕｍｏｔｏＳ，ＳａｋａｔａＹ，ＳｕｎａＳ，ｅｔａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｐ５３⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｍｉｃｒｏＲＮＡｓａｒｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｉｎｄｉｃａｔｏｒｓｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｆｔｅｒａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１３，１１３（３）：３２２⁃３２６．１６㊀ＨｕｅｂｎｅｒＡＲ，ＳｏｍｐａｒｎＰ，ＢｅｎｊａｃｈａｔＴ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｕｒｉｎｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｄｉｓｃｏｖｅｒｙ［Ｊ］．ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ，２０１５，８４５：４３⁃５８．１７㊀ＨｏｅｆｅｒＩＥ，ＳｔｅｆｆｅｎｓＳ，Ａｌａ⁃ＫｏｒｐｅｌａＭ．，ｅｔａｌ．Ｎｏｖｅｌｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｂｉｏｍａｒｋｅｒｄｉｓｃｏｖｅｒｙｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２０１５，３６（３９）：２６３５⁃２６４２．１８㊀ＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅＣａｎｃｅｒＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ，ＦｉｔｚｍａｕｒｉｃｅＣ，ＤｉｃｋｅｒｄＤ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＣａｎｃｅｒ２０１３［Ｊ］．ＪＡＭＡＯｎｃｏｌ，２０１５，１（４）：５０５⁃５２７．１９㊀ＺｈｕＣＱ，ＳｈｉｈＷ，ＬｉｎｇＣＨ，ｅｔａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｍａｒｋｅｒｓｏｆｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ａｒｅｖｉｅｗａｎｄｐｒｏｐｏｓａｌｆｏｒａｍｕｌｔｉｐｈａｓｅａｐｐｒｏａｃｈｔｏｍａｒｋｅｒｅｖａｌｕａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰａｔｈｏｌ，２００６，５９（８）：７９０⁃８００．２０㊀ＮａｔｉｏｎａｌＬｕｎｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＴｒｉａｌＲｅｓｅａｒｃｈＴｅａｍ，ＡｂｅｒｌｅＤＲ，ＡｄａｍｓＡＭ，ｅｔａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄｌｕｎｇ⁃ｃａｎｃｅｒｍｏｒｔａｌｉｔｙｗｉｔｈｌｏｗ⁃ｄｏｓｅｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃｓｃｒｅｅｎｉｎｇ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１１，３６５（５）：３９５⁃４０９．２１㊀ＨｕｍｐｈｒｅｙＬＬ，ＤｅｆｆｅｂａｃｈＭ，ＰａｐｐａｓＭ，ｅｔａｌ，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｌｏｗ⁃ｄｏｓｅｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｔｏｕｐｄａｔｅｔｈｅＵＳＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅｓｅｒｖｉｃｅｓｔａｓｋｆｏｒｃｅｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ，２０１３，１５９：４１１⁃４２０．２２㊀ＣｌａｒｋＤＪ，ＦｏｎｄｒｉｅＷＥ，ＹａｎｇＡ，ｅｔａｌ．ＴｒｉｐｌｅＳＩＬＡＣｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｐｒｏｔｅｏｒｎｉｃａｎａｌｙｓｉｓｒｅｖｅａｌｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌａｂｕｎｄａｎｃｅｏｆｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｂｅｔｗｅｅｎｎｏｒｍａｌａｎｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．ＪＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１６，１３３：１６１⁃１６９．２３㊀ＹａｍａｓｈｉｔａＴ，ＫａｍａｄａＨ，ＫａｎａｓａｋｉＳ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｌｏｃａｌｉｚｅｄｔｏｅｘｏｓｏｍｅｍｅｍｂｒａｎｅｓａｓａｐｏｓｓｉｂｌｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｄｉａｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０１３，６８（１２）：９６９⁃９７３．２４㊀ＨｕａｎｇＳＨ，ＬｉＹ，ＺｈａｎｇＪ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｄｕｃｅｔｕｍｏｒ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＩｎｖｅｓｔ，２０１３，３１（５）：３３０⁃３３５．２５㊀孟祥宽．血清外泌体膜蛋白ＧＰＣ１在非小细胞肺癌筛查及预后评估中的应用价值［Ｄ］．长春：吉林大学，２０１６．２６㊀Ｓａｎｄｆｅｌｄ⁃ＰａｕｌｓｅｎＢ，ＪａｋｏｂｓｅｎＫＲ，ＢæｋＲ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｓａｓｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１６，１１（１０）：１７０１⁃１７１０．２７㊀ＵｅｄａＫ．，ＩｓｈｉｋａｗａＮ，ＴａｔｓｕｇｕｃｈｉＡ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃｓｉｌｉｃａｍｉｃｒｏｔｉｐｓｆｏｒｈｉｇｈｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｘｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１４，４：６２３２．２８㊀ＰａｒｋＪＯ，ＣｈｏｉＤＹ，ＣｈｏｉＤＳ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｈｕｍａｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１３，１３（１４）：２１２５⁃２１３４．２９㊀ＬｉＹ，ＺｈａｎｇＹ，ＱｉｕＦ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｏｍｉｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｅｘｏｓｏｍａｌＬＲＧ１：ＡｐｏｔｅｎｔｉａｌｕｒｉｎａｒｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｎｇＮＳＣＬＣ［Ｊ］．Ｅｌｃｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，２０１１，３２（１５）：１９７６⁃１９８３．３０㊀ＪａｋｏｂｓｅｎＫＲ．，ＰａｕｌｓｅｎＢＳ，ＢæｋＲ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｍａｒｋｅｒｓｉｎａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＥｘｔｒａｃｅｌｌＶｅｓｉｃｌｅｓ，２０１５，４：２６６５９．３１㊀ＲｏｌｆｏＣ，ＣｈａｃａｒｔｅｇｕｉＪ，ＧｉａｌｌｏｍｂａｒｄｏＭ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅｓｉｓｏｌａｔｅｄｉｎｐｌａｓｍａｏｆｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｃｏｎｔａｉｎｍｉｃｒｏＲＮＡｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅＥＧＦＲｐａｔｈｗａｙ：Ｐｒｏｏｆｏｆｃｏｎｃｅｐｔ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１６，１１（４Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ８５．３２㊀ＲｏｄｒｉｇｕｅｚＭ，ＳｉｌｖａＪ，Ｌｏｐｅｚ⁃ＡｌｆｏｎｓｏＡ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｘｏｓｏｍｅｃａｒｇｏｆｒｏｍｐｌａｓｍａ／ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒｌａｖａｇｅｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＧｅｎｅｓＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓＣａｎｃｅｒ，２０１４，５３（９）：７１３⁃７２４．３３㊀ＳｉｌｖａＪ，ＧａｒｃíａＶ，Ｚａｂａｌｌｏｓ ，ｅｔａｌ．Ｖｅｓｉｃｌｅ⁃ｒｅｌａｔｅｄｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎｐｌａｓｍａｏｆｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２０１１，３７（３）：６１７⁃６２３．３４㊀ＭｕｎａｇａｌａＲ，ＡｑｉｌＦ，ＧｕｐｔａＲＣ．ＥｘｏｓｏｍａｌｍｉＲＮＡｓａｓｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌ，２０１６，３７（８）：１０７０３⁃１０７１４．３５㊀ＺｈｏｕＸ，ＷｅｎＷ，ＳｈａｎＸ，ｅｔａｌ．Ａｓｉｘ⁃ｍｉｃｒｏＲＮＡｐａｎｅｌｉｎｐｌａｓｍａｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｄｉａｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８（４）：６５１３⁃６５２５．３６㊀ＴａｙｌｏｒＤＤ，ＳｈａｈＳ．Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆｉｓｏｌａｔｉｎｇｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｉｍｐａｃｔｄｏｗｎｓｔｒｅａｍａｎａｌｙｓｅｓｏｆｔｈｅｉｒｃａｒｇｏｅｓ［Ｊ］．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１５，８７：３⁃１０．３７㊀ＨｕＪ，ＷａｎｇＺ，ＬｉａｏＢＹ，ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎｍｉＲ⁃１２２８ａｓａｓｔａｂｌｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｃｏｎｔｒｏｌｆｏｒｔｈｅｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪｃａｎｃｅｒ，２０１４，１３５（５）：１１８７⁃１１９４．３８㊀ＷａｎｇＳ，ＺｈａｎｇＬ，ＷａｎＳ，ｅｔａｌ．ＡｐｔａｓｅｎｓｏｒｗｉｔｈｅｘｐａｎｄｅｄｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｕｓｉｎｇＤＮＡｎａｎｏｔｅｔｒａｈｅｄｒａｆｏｒｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｏｕｓｅｘｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．ＡＣＳＮａｎｏ，２０１７，１１（４）：３６４３⁃３９４９．３９㊀ＸｉａＹ，ＬｉｕＭ，ＷａｎｇＬ，ｅｔａｌ．ＡｖｉｓｉｂｌｅａｎｄｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃａｐｔａｓｅｎｓｏｒｂａｓｅｄｏｎＤＮＡ⁃ｃａｐｐｅｄｓｉｎｇｌｅ⁃ｗａｌｌｅｄｃａｒｂｏｎｎａｎｏｔｕｂｅｓｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｅｘｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．ＢｉｏｓｅｎｓＢｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎ，２０１７，９２：８⁃１５．４０㊀ＧｈｏｌｉｚａｄｅｈＳ，ＳｈｅｈａｔａＤｒａｚＭ，ＺａｒｇｈｏｏｎｉＭ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＢｉｏｓｅｎｓＢｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎ，２０１７，９１：５８８⁃６０５．（收稿日期：２０１７⁃０４⁃２３）（本文编辑：张大春）王赛斌，吕镗烽，涂军伟，等．外泌体作为非小细胞肺癌诊断标志物的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０１８，１１（２）：２３０⁃２３４．。
外泌体在非小细胞肺癌中的研究进展
外泌体在非小细胞肺癌中的研究进展作者：成林杰郭海姚巧玲来源：《新医学》2021年第01期【摘要】非小细胞肺癌的临床症状无特异性，多数患者在发现时已是晚期，预后差，患者的生存率低，亟需寻找更有效的早期诊断方法。
外泌体是由多种细胞分泌的小囊泡，可作为生物信号信使和载体参与生命体的生理和病理过程。
有研究显示，外泌体能够影响非小细胞肺癌的生长、侵袭、转移及血管生成，并且也可作为非小细胞肺癌诊断、治疗和预后的潜在生物标志物。
该文主要介绍外泌体在非小细胞肺癌的发生发展中所起的作用和机制，以及外泌体在非小细胞肺癌的诊断、治疗和预后中的应用。
【关键词】外泌体;非小细胞肺癌;侵袭;转移;生物标志物Research progress on exosomes in non-small cell lung cancer Cheng Linjie， Guo Hai， Yao Qiaoling. Department of Physiology， School of Basic Medical Sciences， Xinjiang Medical University， Urumqi 830011， ChinaCorresponding author， Yao Qiaoling， E-mail：******************【Abstract】 Non-small cell lung cancer （NSCLC） is manifested with non-specific clinical symptoms. A majority of NSCLC patients are diagnosed in the advanced stage. The clinical prognosis is poor and the survival rate is low. It is necessary to make an early diagnosis of NSCLC. Exosomes are small vesicles secreted by a variety of cells， which can act as a messenger and vector of biological signal to participate in the physiological and pathological processes of living bodies. Some studies have found that exosomes can affect the growth， invasion， metastasis and angiogenesis of NSCLC. They can also serve as potential biomarkers for the diagnosis， treatment and prognosis of NSCLC. In this article， the role and mechanism of exosomes during the incidence and development of NSCLC were reviewed. In addition， the application of exosomes in the diagnosis， treatment and prognosis of NSCLC was introduced.【Key words】 Exosomes;Non-small cell lung cancer;Invasion;Metastasis;Biomarker肺癌是常見的恶性肿瘤之一，根据组织病理学可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC约占肺癌总数的85%[1]。
外泌体在肺癌中的研究进展
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外泌体在肺癌中的研究进展
罗详冲１，刘晶晶２，朱家宏１，安 乐１，浦 潇１，王周清１
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ
肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中 非小细胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）占所有肺 癌类型的 ８５％以上，死亡率高达 ８０％ ～９０％［１，２］。由于缺乏 有效的早期诊断筛查方法，７０％肺癌患者确诊时已是晚期，５ 年生存率仅为 １６％ ～１８％［３］。因此，寻找新的生物标志物和 靶向治疗的新靶点对肺癌的早期诊断和临床治疗至关重要。 近年来，针对外泌体的研究越来越多，大量研究发现外泌体 通过与肿瘤微环境相互作用介导肿瘤细胞的生长和转移、肿 瘤免疫调节、放 化 疗 抵 抗 等 多 方 面 影 响 肺 癌 的 发 生、发 展。 此外，外泌体可为肺癌的早期诊断提供重要信息，具有成为 肺癌肿瘤标志物的潜力。因此，肺癌外泌体的研究将为肺癌 的诊断和治疗提供新思路。本文主要从外泌体的生物学功 能和临床应用】外泌体（ｅｘｏｓｏｍｅｓ）是由多种细胞分泌的具有脂质双分子层结构的纳米级膜囊小泡，其内含有 蛋白质、脂质、核酸等大量生物活性物质。研究表明，外泌体在肺癌的发生发展过程中发挥着重要作用，尤其 是在肺癌的早期诊断、侵袭和转移、预后评估以及治疗等方面的作用成为目前研究的热点。因此，关于外泌 体的研究将在转化医学的研究模式下，为肺癌临床早期诊断、治疗及预后评估带来新的契机。本文对外泌体 在肺癌中的研究进展作一综述。 【关键词】外泌体；肺癌；诊断；治疗 【中图分类号】Ｒ７３４．２ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１９．０９．０４４ 【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１９）０９－１６５１－０４
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用
外泌体在促进非小细胞肺癌脑转移中的作用【摘要】外泌体是一种通过细胞外囊泡释放的小型细胞因子，在肿瘤发展和转移过程中起着重要作用。
本文将探讨外泌体在非小细胞肺癌脑转移中的作用机制，包括促进血脑屏障破坏和影响肿瘤微环境的方式。
我们还讨论了外泌体在诊断和治疗中的潜在应用，以及预防脑转移的可能策略。
结论部分将强调外泌体在促进肺癌脑转移中的重要性，并展望未来研究和临床应用的前景。
这些研究成果有望为非小细胞肺癌脑转移的早期诊断和有效治疗提供新的思路和策略。
【关键词】外泌体、非小细胞肺癌、脑转移、机制、血脑屏障、肿瘤微环境、诊断、治疗、预防、重要性、研究方向、临床应用、促进、作用、相互作用、影响、潜在应用、策略、未来前景1. 引言1.1 外泌体的概念和特点外泌体（exosomes）是一种直径约30-150纳米的胞外囊泡，由多种细胞类型分泌而成。
其内含有丰富的生物分子，包括蛋白质、核酸、脂质等，可以在细胞间传递信息，调控细胞的生理功能和病理过程。
外泌体在细胞间通讯、免疫调节、炎症反应等多种生物学过程中发挥着重要作用。
外泌体具有多种特点，包括稳定性高、具有双层脂质膜结构、内含有富含蛋白质和核酸的生物活性物质等。
由于其稳定性，外泌体可以在体液中长时间存在，不易被降解，这使得其成为一种潜在的生物标志物和药物传递载体。
外泌体内含有丰富的生物分子，可以通过其表面蛋白与受体结合，实现靶向传递。
外泌体是一种重要的细胞间通讯工具，具有广泛的生物学功能和潜在的临床应用前景。
在肿瘤研究领域，外泌体在肿瘤发生发展、转移和耐药等方面具有重要作用，对于非小细胞肺癌脑转移的机制研究和临床治疗具有重要意义。
1.2 非小细胞肺癌的发展和转移在非小细胞肺癌的发展和转移过程中，脑转移是一个相当严重且普遍的并发症。
非小细胞肺癌是一种恶性肿瘤，通常起源于肺部组织，具有高度侵袭性和转移性。
据统计，约15%至30%的非小细胞肺癌患者会出现脑转移的情况。
脑转移是非小细胞肺癌患者预后的重要影响因素之一，不仅会加重患者的病情，还会显著减少患者的生存期。
外泌体在肺癌中的研究进展
外泌体在肺癌中的研究进展
李洋;曹丽敏;潘红丽;杜欣欣;范亚光;郭锋杰
【期刊名称】《齐齐哈尔医学院学报》
【年(卷),期】2022(43)16
【摘要】外泌体是细胞衍生的纳米囊泡,直径30-150 nm,包含核酸、蛋白质和脂
质等组分。
外泌体可进行细胞间通讯并激活靶细胞中的信号通路,参与机体生理及
病理过程。
目前国内外对于外泌体与非小细胞肺癌发生发展的研究,主要集中于细
胞免疫反应、生长、转移和耐药等方面。
此外由于外泌体的双亲特性,外泌体是用
于癌症治疗的天然药物递送载体。
本综述就外泌体一般情况、提取方式、生物功能、外泌体对肺癌免疫、增殖、上皮间质转化(EMT)、血管形成、靶器官转移、治疗的作用,以及未来发展方向等几方面展开论述,为阐明肺癌的发生发展提供新思路,对指导肺癌的早期诊断和治疗提供新方法。
【总页数】6页(P1559-1564)
【作者】李洋;曹丽敏;潘红丽;杜欣欣;范亚光;郭锋杰
【作者单位】天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室;华南理工大学医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
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综㊀㊀述外泌体在非小细胞肺癌中的研究进展沈凯凯综述，吕镗烽审校㊀㊀［摘要］㊀肺癌作为全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，已经严重威胁着人类的健康㊂外泌体起源于多泡体的纳米级脂质膜囊泡，由于其在血液中存在的稳定性以及与肿瘤细胞密切的同源性，目前作为一个最有前途的研究方向，已经被发现广泛存在于各种健康人群和恶性肿瘤患者的体液中㊂同时有研究强调了外泌体ｍｉＲＮＡｓ在不同类型的肿瘤中的作用，其中包括肺癌，提示其作为生物标志物和潜在的治疗药物的应用，为肺癌患者的治疗带来新的曙光㊂文章就外泌体生物学功能和临床应用前景以及外泌体ｍｉＲＮＡｓ作为肺癌诊断和预后进行综述㊂㊀㊀［关键词］㊀外泌体；非小细胞肺癌；诊断；预后㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ７３４㊀㊀㊀［文献标志码］㊀Ａ㊀㊀㊀［文章编号］㊀１６７２⁃２７１Ｘ（２０１８）０４⁃０３９９⁃０５㊀㊀［ＤＯＩ］㊀１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２⁃２７１Ｘ．２０１８．０４．０１６㊀㊀作者单位：２４１０００芜湖，皖南医学院（沈凯凯）；２１０００２南京，南京军区南京总医院呼吸内科（吕镗烽）通信作者：吕镗烽，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｂａｉｒｏｕｓｈｕｉ＠１６３．ｃｏｍ０㊀引㊀㊀言肺癌作为当今世界中高度致死性的恶性肿瘤，尽管人们对生物医学知识的认识日益增加，但晚期肺癌患者的临床预后仍然不尽人意，其五年生存率低于１５％［１⁃２］㊂事实上，肿瘤患者的生存率从早期到晚期在急剧下降㊂在一些肺癌患者中，往往由于肿瘤组织的可及性及其低表达的状态而导致其诊断的延误［３⁃４］㊂液体活检技术是一种微创的检测方法，可以检测肿瘤患者外周血液中的循环肿瘤细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ，ＣＴＣＳ）和肿瘤衍生核酸，如循环肿瘤ＤＮＡ（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｕｒＤＮＡ，ｃｔＤＮＡ）和ｍｉＲＮＡｓ㊂最近有研究表明细胞外囊泡和肿瘤起源的血小板也可作为替代肿瘤细胞来源的遗传物质，尤其是细胞外分泌的囊泡（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓ，ＥＶＳ），被命名为外泌体，其在肿瘤的诊断和监测治疗效果中发挥着潜在的巨大潜力［５⁃６］㊂外泌体是细胞起源的一种囊泡，包括众多分子，如核酸（ＤＮＡ，ＲＮＡ，ｍＲＮＡ和ｍｉＲＮＡ）㊁脂类和蛋白质［７］㊂目前越来越多的证据表明，外泌体可在细胞间传递ＤＮＡ㊁ＲＮＡ和蛋白质调控许多生理和病理过程的发生和发展，其中包括着肺癌㊂外泌体内部含有免受酶类的降解的细胞分子，以及其单纯的肿瘤来源，目前被发现广泛存在各种体液中㊂因此这些特有的功能，使其作为治疗药物的载体和理想的生物标志物，为临床应用和在纳米医学领域开辟了新的视角［８］㊂１㊀外泌体的概述活细胞释放不同类型细胞外囊泡进入细胞外环境进行细胞间通讯，根据其生物学表型主要分为３种类型的细胞外囊泡：微泡㊁凋亡小体和外泌体㊂微泡是由直接向外的细胞膜出芽形成，凋亡小体是由凋亡细胞膜裂解的碎片形成，而外泌体最初则起源于细胞的內吞过程［９］㊂外泌体最早可追溯到１９８３年，由Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ等［１０］在研究网织红细胞分化形成成熟红细胞的过程中提出，成熟的红细胞细胞质含有大量的膜泡，大小均匀，直径均在４０ １００ｎｍ，参与网织红细胞表面转铁蛋白受体的移除，提示这些膜泡在红细胞成熟过程的潜在作用，并于１９８７年在超速离心下正式获得到这种囊泡，命名为外泌体㊂生理和病理状况下几乎任何细胞都可以以胞吐的方式分泌外泌体，并且其广泛分布在尿液㊁唾液㊁羊水㊁血液㊁乳汁㊁精液㊁脑脊液以及病理性的腹水等各种体液中，同时由于外泌体与亲代细胞的同源性，肿瘤细胞来源的外泌体有望作为一种全新的非侵入性检查替代以往的组织活检技术［１１⁃１２］㊂外泌体组成成分多而复杂，其内部含有众多的生物学大分子物质，如单链ＲＮＡ㊁长非编码ＲＮＡ㊁微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）㊁蛋白质以及脂类㊂据统计，已确定有１１００种脂质㊁１９０００种ｍＲＮＡ和２８３８种ｍｉＲＮＡ存在于不同组织和细胞来源的外泌体中㊂最近双链ＤＮＡ也被发现存在其内部，从而使外泌体作为一种全新的诊断工具应用于液体活检中［１３］㊂此外，Ｖａｌａｄｉ等［１４］首次阐述了ｍｉＲＮＡ存在于外泌体，而且ｍｉＲＮＡｓ作为短单链和非编码ＲＮＡ分子，调节致癌基因或抑癌基因的表达功能，参与着细胞分化，细胞凋亡以及细胞信号转导㊂与此同时，外泌体可通过旁分泌的方式由临近细胞捕获或者分泌到血液中从而流向远处的器官，内部携带的蛋白质和核酸也随着外泌体的流动到达临近和远处细胞，从而对受体细胞产生生理或病理性的影响［７］㊂由于外泌体领域关注度日益上升，因此从体液或细胞上清液中分离出外泌体刻不容缓㊂目前分离外泌体的方法有３种：物理方法（差速离心法㊁超滤法㊁分子排阻色谱法），化学方法（聚合物沉淀法）以及生物方法（免疫亲合法）［１５］㊂目前分离外泌体的金标准仍为超速离心法㊂２㊀外泌体与肺癌肿瘤细胞常通过外泌体与细胞外环境及远处细胞相互沟通，这与肿瘤的增殖㊁侵袭以及转移密切相关［１６］㊂首个关于外泌体与肺癌关系的研究可以追溯到２００４年，Ｈｅｇｍａｎｓ等［１７］在研究肺腺癌和间皮瘤患者的胸腔积液中外泌体蛋白组学表达谱发现，ＭＨＣⅠ类和Ⅱ类分子㊁热休克蛋白以及没有在外泌体中检测到的蛋白质，这些蛋白质分子包括色素上皮衍生因子（ｐｉｇｍｅｎｔｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ，ＰＥＤＦ）㊁Ｂ细胞易位基因１（Ｂｃｅｌｌｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｇｅｎｅ１，ＢＴＧ１）以及排序连接蛋白（ｓｏｒｔｉｎｇ⁃ｎｅｘｉｎｐｒｏｔｅｉｎ，ＳＮＸ），其研究发现ＰＥＤＦ㊁ＢＴＧ１与细胞生长有关，而ＳＮＸ则与表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）的内化相关，该发现进一步表明外泌体在肺癌发展过程中的潜在作用㊂与此同时，外泌体中表达的异常蛋白质与原始肿瘤细胞表现出高度一致性，这些异常蛋白质包括ＥＧＦＲ㊁Ｋ⁃ｒａｓ㊁ｃｌａｕｄｉｎｓ以及其他蛋白质［１８］㊂最近ＡＬＫ⁃ＥＭＬ４易位也被发现在外泌体中［１９］㊂Ａｌ⁃Ｎｅｄａｗ等［２０］研究表明外泌体携带ＥＧＦＲ能够与内皮细胞结合，从而激活ＭＡＰＫ和Ａｋｔ信号传导途径，进一步促进肿瘤血管内皮生长因子的表达与肿瘤血管的扩张㊂Ｒａｈｍａｎ等［２１］研究表明，从高转移人肺癌细胞株和肺癌患者血清中分离的外泌体可以促进人支气管上皮细胞向间质细胞的转化，从而进一步增加其迁移㊁侵袭和增殖㊂进一步阐明外泌体在肺癌转移和传播过程的重要作用㊂２．１㊀外泌体ｍｉＲＮＡｓ在肺癌中的作用㊀目前非编码ＲＮＡ（ｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓ，ｎｃＲＮＡ）被普遍发现存在非小细胞肺癌（ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）患者外泌体中，参与肿瘤的形成和演化过程，在ＮＳＣＬＣ患者的诊断和预后发挥着重大作用［２２⁃２３］㊂２．１．１㊀外泌体ｍｉＲＮＡｓ在肺癌诊断中的应用㊀由于低剂量ＣＴ（ｌｏｗ⁃ｄｏｓｅｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＬＤＣＴ）的普及，使得早期肺癌在高危人群的筛查取得了一定的成就，然而目前仍缺乏早期筛查的精准手段，多数患者确诊时已处于中晚期阶段［２４］㊂目前借助二代测序（ＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＮＧＳ）和基因芯片等技术发现，肿瘤来源的外泌体ｍｉＲＮＡ对ＮＳＣＬＣ的诊断存在重大价值㊂Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｓ等［２５］首次把外泌体作为遗传物质，分析了正常人血清中外泌体ｍｉＲＮＡ与ＮＳＣＬＣ患者血清中ｍｉＲＮＡ的差异，这项研究虽然在两者中并未发现有明显的差异，但为以后研究从肿瘤分子水平的鉴定奠定了基础㊂Ｃａｚｚｏｌｉ等［２６］在肺腺癌患者的外周血液中发现ｍｉＲ⁃３７８㊁ｍｉＲ⁃５０２⁃５ｐ㊁ｍｉＲ⁃６２９㊁ｍｉＲ⁃２００ｂ⁃５ｐ和ｍｉＲ⁃１００水平较肺部肉芽肿和健康患者明显升高㊂有研究发现血液中ｈｓａ⁃ｍｉＲ⁃２１的水平在早期鳞癌患者中显著上调［２７］㊂此外，Ｃａｒｉｎａ等［２８］发现血液中低水平ｍｉＲ⁃６２５和ｍｉＲ⁃３６１⁃３ｐ有助于在肺部良性病变中识别恶性肿瘤，而且Ｒｏｄｒíｇｕｅｚ等［２９］也观察到肺癌患者外周血液外泌体ｍｉＲ⁃１２２⁃５ｐ水平显著高于非肿瘤患者水平㊂以上各项研究说明肿瘤细胞来源外泌体ｍｉＲＮＡ在ＮＳＣＬＣ诊断发挥着重大价值，为探索肺癌早期诊断的分子标记物提供理论依据㊂２．１．２㊀外泌体ｍｉＲＮＡｓ在肺癌预后中的应用㊀晚期肺癌的预后一直是患者和医务人员所共同关心的问题，目前一些外泌体ｍｉＲＮＡ已被确定为影响预后的可能生物标志物㊂通过ｍｉＲＮＡ表达芯片方法发现ＮＳＣＬＣ中外泌体ｍｉＲＮＡ表达谱和正常组织存在显著差异，其中一些ｍｉＲＮＡ表达下调，一些则表达上调㊂Ｓｉｌｖａ等［３０］利用ＴａｑＭａｎ低密度芯片的方法系统分析了２８位ＮＳＣＬＣ患者体内的３６５种ｍｉＲＮＡ，其中外泌体中ｌｅｔ⁃７ｆ㊁ｍｉＲ⁃３０ｅ⁃３ｐ和ｍｉＲ⁃２０ｂ表达均下调，进一步研究发现ｌｅｔ⁃７ｆ和ｍｉＲ⁃３０ｅ⁃３ｐ水平可区分早期和晚期ＮＳＣＬＣ患者，高水平ｌｅｔ⁃７ｆ和ｍｉＲ⁃３０ｅ⁃３ｐ与不良预后密切相关，同时研究者指出在晚期肺癌患者以及有淋巴结转移的患者血浆中ｍｉＲ⁃２０ｂ水平较高㊂Ｒｏｌｆｏ等［３１］在研究ＮＳＣＬＣ患者和正常人血清中外泌体时发现ｍｉＲ⁃３０ｂ和ｍｉＲ⁃３０ｃ水平升高与ＥＧＦＲ信号传导通路相关，可进一步用来指导靶向药物治疗的敏感性，同时ｍｉＲ⁃２２１⁃３ｐ和ｍｉＲ⁃２２２⁃３ｐ过度表达的患者都与其ＥＧＦＲ突变状态相关，在应用ＡＺＤ９２９１治疗的过程中都取得了良好的效果［３２］㊂ｍｉＲＮＡ⁃３７３和ｍｉＲＮＡ⁃５１２在肿瘤中处于沉默状态，因此也被称之为肿瘤抑制ｍｉＲＮＡ，其激活状态可以对肿瘤的生长和侵袭产生抑制作用，研究表明这两种ｍｉＲＮＡｓ水平的下调与ＮＳＣＬＣ患者不良预后相关［３３］㊂也有研究指出缺氧状态下肺癌细胞分泌的外泌体ｍｉＲ⁃２３ａ水平与肿瘤血管形成及血管通透性密切相关，因此促进肺癌细胞的侵袭和转移［３４］㊂与此同时Ｃｕｉ等［３５］也发现肺腺癌细胞分泌含有ｍｉＲ⁃２１０外泌体可调节酪氨酸受体激酶Ａ３水平，进而促进肿瘤血管生成，与ＮＳＣＬＣ患者不良预后相关㊂同时体外研究也发现外泌体ｍｉＲ⁃１８１ｃ通过下调３⁃磷酸肌醇依懒性蛋白激酶１，进一步降解丝切蛋白磷酸化水平的下降，导致活性丝切蛋白诱导肌动蛋白的下调，同时ｍｉＲ⁃１０５促使血管内皮细胞紧密连接蛋白⁃１水平下调，改变血脑屏障的通透性，从而促进肺癌患者发生脑转移，大大缩减ＮＳＣＬＣ患者生存率［３６⁃３７］㊂ｍｉＲ⁃２９ａ⁃３ｐ和ｍｉＲ⁃１５０⁃５ｐ的含量随着放射治疗剂量的增加而降低，因此被认为是一种与放疗剂量相关的可重复循环的生物标记物［３８］㊂在另一些研究中指出ｍｉＲ⁃２０８ａ和ｍｉＲ⁃１２４６可以通过分别与其靶点ｐ２１和ＤＲ５相结合，从而促进肿瘤的生长以及对放疗产生耐受，与此同时ｍｉＲ⁃３０２ｂ也被发现与其靶点ｍＲＮＡ转化生长因子⁃βＲＩＩ相结合从而抑制肿瘤细胞的增值和转移［３９⁃４１］㊂以上研究表明，肿瘤起源外泌体ｍｉＲＮＡｓ，作为潜在的生物标记物，可能在晚期ＮＳＣＬＣ患者的预后发挥出重大的研究价值㊂２．２㊀外泌体作为肺癌药物治疗的转运体㊀化疗仍然作为晚期不伴有靶向基因突变的ＮＳＣＬＣ患者的首选治疗方法，因此发现全新的治疗方法则刻不容缓㊂由于几乎所有类型的细胞以及所有的体液中都普遍存在着外泌体，而且自然的分泌蛋白质㊁脂质㊁ｍＲＮＡ㊁ｍｉＲＮＡ和ＤＮＡ作用其靶细胞，因此其有可能作为一种潜在的药物输送系统㊂目前药物输送系统众多，比如脂质体和纳米颗粒，但其缺点不一［４２］㊂外泌体作为一种全新的药物输送系统，相比于其他的药物输送系统有以下众多优点：①低免疫原性和低毒性；②广泛分布于各种体液之中；③相比于纳米颗粒药物输送系统无诱变性；④能穿透细胞膜（包括血脑屏障）以及由于天然脂质双分子层的存在可以携带各种物质作用于靶细胞；⑤可以通过基因工程改变其表面的肽类及配体使其被特定的靶细胞吸收㊂目前外泌体可作为众多生物分子的运载体，其中包括蛋白质㊁膜受体以及核酸等，与此同时其内部富含的遗传物质可与外泌体同时进行生物合成及表达［４３⁃４４］㊂虽然外泌体作为药物载体的出现相对于合成的生物载体更有利，但在肺癌的治疗中其疗效仍然处于未知状态㊂２．３㊀外泌体作为预防肺癌的疫苗㊀研究表明树突状细胞起源的外泌体（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ⁃ｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓ，ＤＥＸ）㊁肿瘤细胞起源的外泌体（ｔｕｍｏｒ⁃ｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓ，ＴＥＸ）以及腹水细胞来源的外泌体（ａｓｃｉｔｉｃ⁃ｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓ，ＡＥＸ）有可能为肺癌的疫苗研制带来曙光㊂其中ＤＥＸ可通过增强抗肿瘤Ｔ细胞反应㊁抑制癌细胞增殖以及根除肿瘤细胞从而增强肺癌患者免疫系统的反应［４５⁃４６］㊂目前已有两项临床试验在评估ＤＥＸ是否有希望成为肺癌患者的疫苗㊂第一阶段的临床试验可追溯到２００５年，该研究利用含有肿瘤抗原自体移植的ＤＥＸ治疗晚期肺癌患者，并且评估其安全性㊁可行性以及有效性㊂研究表明虽然ＤＥＸ治疗的患者耐受性以及病情稳定性良好，但在９例患者中只有３例患者其特异性抗原Ｔ细胞活性轻微增加［４７］㊂与此同时，第二阶段的临床评估是在先前实验的基础上增强ＤＥＸ诱导的有限的Ｔ细胞反应，这时发现晚期肺癌的患者在化疗后接受ＩＦＮ⁃γ⁃ＤＥＸ治疗后并未发生病情进展㊂由于与之前预期的５０％相比只有３２％的患者在治疗结束后４个月病情处于稳定状态，而且这时并没有发现存在特异性抗原Ｔ细胞的活化，因此推测患者的无进展生存期的延长与ＮＫ细胞的活化有关，这一现象主要在ＮＫｐ３０缺失的一小部分患者中出现［４８］㊂另外在肺癌的治疗当中，外泌体（包括ＤＥＸ）作为抗原提呈系统中一种强有力的工具，尽管在接种了第二代ＤＥＸ的患者中，有一些患者表现出了对ＤＥＸ良好的耐受以及促进ＮＫ细胞的活性，但对这方面的临床研究仍然十分有限，而且结果不尽人意㊂因此仍然需要进行大量的临床试验来进一步验证外泌体作为肺癌疫苗的疗效㊂３㊀结㊀㊀语肺癌患者的诊断㊁预后和分子标记物的检测联系越来越密切，同时液体活检也作为目前肺癌患者的筛查㊁诊断以及检测治疗效果最有前景的检测手段越来越受到重视㊂由于外泌体可作为生物遗传物质的稳定来源，有可能为以后肺癌患者的诊断以及预后带来潜在的价值㊂当肿瘤组织活检比较困难的情况下，可以从患者血浆中分离出外泌体，检测其表面分子的突变状态（如ＥＧＦＲ），为肺癌的筛检开辟了新的视角㊂而且其含有的特定的蛋白质和脂质也可作为其临床预后的特定工具㊂最近发现外泌体ｍｉＲＮＡｓ可以调控基因的转录后表达，因此对其的研究备受瞩目㊂同时研究表明外泌体ｍｉＲＮＡｓ可以反映原始细胞的状态，从而能够区分出健康和肺癌患者，为肺癌患者的临床预后和治疗带来了曙光㊂然而目前大多数开展的关于外泌体的研究是在少数患者中进行的，而且有的尚不可重复进行㊂关于外泌体的研究是否真的可以使肺癌患者受益，目前尚存在争议，需要开展更多有关外泌体的来源㊁合成以及生物学功能的研究来进一步推动其向临床方向的转化和应用㊂目前外泌体神秘面纱正一步一步的被揭开㊂首先外泌体作为一种遗传物质型的囊泡，相比于其他的循环物质在肺癌的诊断和预后中应用前景更广；其次作为药物的载体，为晚期肺癌患者提供了一种新兴药物治疗策略，相信在不久的将来外泌体一定会为肺癌患者带来新的曙光㊂［参考文献］［１］㊀ＳｉｅｇｅｌＲＬ，ＭｉｌｌｅｒＫＤ，ＪｅｍａｌＡ．ＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１７［Ｊ］．Ｃａ⁃ＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２０１７，６７（１）：７．［２］㊀ＭéｒｙＢ，ＧｕｙＪＢ，ＳｗａｌｄｕｚＡ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｖｏｌｖｉｎｇｌｏｃａｌｌｙ⁃ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｌａｎｄｓｃａｐｅ：Ｂｕｉｌｄｉｎｇｏｎｐａｓｔｅｖｉｄｅｎｃｅａｎｄｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ［Ｊ］．ＣｒｉｔＲｅｖＯｎｃｏｌＨｅｍａ，２０１５，９６（２）：３１９．［３］㊀ＨｉｒｓｃｈＦＲ，ＳｕｄａＫ，ＷｉｅｎｓＪ，ｅｔａｌ．Ｎｅｗａｎｄｅｍｅｒｇｉｎｇｔａｒｇｅｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｉｎａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１６，３８８（１００４８）：１０１２．［４］㊀ＨｅｅｒｉｎｋＷＪ，ｄｅＢｏｃｋＧＨ，ｄｅＪｏｎｇｅＧＪ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｒａｔｅｓｏｆＣＴ⁃ｇｕｉｄｅｄｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃｌｕｎｇｂｉｏｐｓｙ：ｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＥｕｒＲａｄｉｏｌ，２０１６，２７（１）：１３８⁃１４８．［５］㊀ＰéｒｅｚｃａｌｌｅｊｏＤ，ＲｏｍｅｒｏＡ，ＰｒｏｖｅｎｃｉｏＭ，ｅｔａｌ．Ｌｉｑｕｉｄｂｉｏｐｓｙｂａｓｅｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｌｌｕｎｇＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１６，５（５）：４５５．［６］㊀张㊀扬，范小乐，陈和平，等．外泌体在胃癌中的研究进展［Ｊ］．医学研究生学报，２０１７，３０（１０）：１０９６⁃１０９９．［７］㊀Ｙáñｅｚ⁃ＭóＭ，ＳｉｌｊａｎｄｅｒＲＭ，ＡｎｄｒｅｕＺ，ｅｔａｌ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒ⁃ｔｉｅｓｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＥｘｔｒａｃｅｌｌＶｅｓｉｃｌｅｓ，２０１５，４：２７０６６．［８］㊀ＭａｒｃｕｓＭＥ，ＬｅｏｎａｒｄＪＮ．ＦｅｄＥｘｏｓｏｍｅｓ：ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｔｈａｔＴｒｕｌｙＤｅｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１３，６（５）：６５９⁃６８０［９］㊀ＶａｎｄＰＥ，ＢöｉｎｇＡＮ，ＨａｒｒｉｓｏｎＰ，ｅｔａｌ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｆｕｎｃ⁃ｔｉｏｎｓ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒ⁃ｍａｃｏｌｒｅｖＲｅｖ，２０１２，６４（３）：６７６．［１０］㊀ＪｏｈｎｓｔｏｎｅＲＭ，ＡｄａｍＭ，ＨａｍｍｏｎｄＪＲ，ｅｔａｌ．Ｖｅｓｉｃｌｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｒｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｐｌａｓｍａｍｅｍｂｒａｎｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｗｉｔｈｒｅｌｅａｓｅｄｖｅｓｉｃｌｅｓ（ｅｘｏｓｏｍｅｓ）［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，１９８７，２６２（１９）：９４１２⁃９４２０［１１］㊀ＣｏｎｄｅｖａｎｃｅｌｌｓＪ，ＲｏｄｒｉｇｕｅｚｓｕａｒｅｚＥ，ＥｍｂａｄｅＮ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｒａｃ⁃ｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＰｒｏｔｅｏｍｅＰｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆＥｘｏｓｏｍｅｓＳｅ⁃ｃｒｅｔｅｄｂｙＨｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＪＰｒｏｔｅｏｍｅＲｅｓ，２００８，７（１２）：５１５７⁃５１６６．［１２］㊀ＭａｔｈｉｖａｎａｎＳ，ＳｉｍｐｓｏｎＲＪ．ＥｘｏＣａｒｔａ：ＡｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆｅｘｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄＲＮＡ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００９，９（２１）：４９９７⁃５０００［１３］㊀ＴｈａｋｕｒＢＫ，ＺｈａｎｇＨ，ＢｅｃｋｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｄｏｕｂｌｅ⁃ｓｔｒａｎｄｅｄＤＮＡｉｎｅｘｏｓｏｍｅｓ：ａｎｏｖｅｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｉｎｃａｎｃｅｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２０１４，２４（６）：７６６．［１４］㊀ＶａｌａｄｉＨ，ＥｋｓｔｒöｍＫ，ＢｏｓｓｉｏｓＡ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓ⁃ｆｅｒｏｆｍＲＮＡｓａｎｄｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｓａｎｏｖｅｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｇｅｎｅｔｉｃｅｘｃｈａｎｇｅｂｅｔｗｅｅｎｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００７，９（６）：６５４⁃６５９．［１５］㊀李玉静，刁振宇，薛平平，等．血清中胎盘来源外泌体的分离与鉴定［Ｊ］．医学研究生学报，２０１５，２８（６）：６３２⁃６３６．［１６］㊀ＳｈａｏＹ，ＳｈｅｎＹ，ＣｈｅｎＴ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉ⁃ｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｕｍｏｒ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（３７）：６０７３６⁃６０７５１．［１７］㊀ＨｅｇｍａｎｓＪＰ，ＢａｒｄＭＰ，ＨｅｍｍｅｓＡ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｅｘｏｓｏｍｅｓｓｅｃｒｅｔｅｄｂｙｈｕｍａｎｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭＪＰａｔｈｏｌ，２００４，１６４（５）：１８０７⁃１８１５．［１８］㊀ＫｒｕｇＡＫ，ＫａｒｌｏｖｉｃｈＣ，ＫｏｅｓｔｌｅｒＴ，ｅｔａｌ．ＡｂｓｔｒａｃｔＢ１３６：ＰｌａｓｍａＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｄｅｔｅｃｔｉｏｎｕｓｉｎｇａｃｏｍｂｉｎｅｄｅｘｏｓｏｍａｌＲＮＡａｎｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡａｐｐｒｏａｃｈｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔ⁃ａｎｃｅｔｏｆｉｒｓｔ⁃ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＥＧＦＲ⁃ＴＫＩｓ［Ｊ］．ＡｍＡｓｓｏｃＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１６，１４：Ｂ１３６．［１９］㊀ＢｒｉｎｋｍａｎｎＫ，ＥｎｄｅｒｌｅＤ，ＫｏｅｓｔｌｅｒＴ，ｅｔａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ５４５：Ｐｌａｓ⁃ｍａ⁃ｂａｓｅｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＥＭＬ４⁃ＡＬＫｆｕｓｉｏｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓｉｎＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１５，７５（１５Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：５４５⁃５４５．［２０］㊀Ａｌ⁃ＮｅｄａｗｉＫ，ＭｅｅｈａｎＢ，ＫｅｒｂｅｌＲＳ，ｅｔａｌ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｅｘｐｒｅｓ⁃ｓｉｏｎｏｆａｕｔｏｃｒｉｎｅＶＥＧＦｕｐｏｎｔｈｅｕｐｔａｋｅｏｆｔｕｍｏｒ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｉ⁃ｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｏｎｃｏｇｅｎｉｃＥＧＦＲ［Ｊ］．ＰＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００９，１０６（１０）：３７９４⁃３７９９．［２１］㊀ＲａｈｍａｎＭＡ，ＢａｒｇｅｒＪＦ，ＬｏｖａｔＦ，ｅｔａｌ．Ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｅｘｏｓｏｍｅｓａｓｄｒｉｖｅｒｓｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（３４）：５４８５２．［２２］㊀ＵｓóＭ，Ｊａｎｔｕｓ⁃ＬｅｗｉｎｔｒｅＥ，ＳｉｒｅｒａＲ，ｅｔａｌ．ｍｉＲＮＡｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＦｕｔｕｒｅＯｎ⁃ｃｏｌ，２０１４，１０（１４）：２２７９⁃２２９２．［２３］㊀ＧｉａｌｌｏｍｂａｒｄｏＭ，ＣｈａｃáｒｔｅｇｕｉＢＪ，ＣａｓｔｉｇｌｉａＭ，ｅｔａｌ．ＥｘｏｓｏｍａｌｍｉＲＮＡＡｎａｌｙｓｉｓｉｎＮｏｎ⁃ｓｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）Ｐａ⁃ｔｉｅｎｔｓ＇ＰｌａｓｍａＴｈｒｏｕｇｈｑＰＣＲ：ＡＦｅａｓｉｂｌｅＬｉｑｕｉｄＢｉｏｐｓｙＴｏｏｌ［Ｊ］．ＪＶｉｓＥｘｐ，２０１６（１１１）．ｄｏｉ：１０ ３７９１／５３９００［２４］㊀ＷａｎｇＹ，ＹｉＪ，ＣｈｅｎＸ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｍｉ⁃ｇｒａｔｉｏｎｂｙｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓｔｈｒｏｕｇｈＴＧＦ⁃βａｎｄＩＬ⁃１０［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＬｅｔｔ，２０１６，１１（２）：１５２７．［２５］㊀ＲａｂｉｎｏｗｉｔｓＧ，Ｇｅｒçｅｌ⁃ＴａｙｌｏｒＣ，ＤａｙＪＭ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍａｌｍｉ⁃ｃｒｏＲＮＡ：ａｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｍａｒｋｅｒｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２００９，１０（１）：４２⁃４６．［２６］㊀ＣａｚｚｏｌｉＲ，ＢｕｔｔｉｔｔａＦ，ＮｉｃｏｌａＭＤ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｘｏｓｏｍｅｓａｓｎｏｎ⁃ｉｎｖａｓｉｖｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｎｄｄｉａｇｎｏｓｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１３，８（９）：１１５６．［２７］㊀ＬｅｉｄｉｎｇｅｒＰ，ＢａｃｋｅｓＣ，ＤａｈｍｋｅＩＮ，ｅｔａｌ．ＷｈａｔｍａｋｅｓａｂｌｏｏｄｃｅｌｌｂａｓｅｄｍｉＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｄｉｓｅａｓｅｓｐｅｃｉｆｉｃ？⁃ＡｍｉＲ⁃Ｎｏｍｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，５（１９）：９４８４⁃９４９７．［２８］㊀ＣａｒｉｎａＲ，ＩｓａｂｅｌＳ，ＫｌａｕｓＰ，ｅｔａｌ．ＬｏｗＬｅｖｅｌｓｏｆＣｅｌｌ⁃ＦｒｅｅＣｉｒ⁃ｃｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ⁃３６１⁃３ｐａｎｄｍｉＲ⁃６２５∗ａｓＢｌｏｏｄ⁃ＢａｓｅｄＭａｒｋｅｒｓｆｏｒＤｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｎｇＭａｌｉｇｎａｎｔｆｒｏｍＢｅｎｉｇｎＬｕｎｇＴｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７（６）：ｅ３８２４８．［２９］㊀ＲｏｄｒíｇｕｅｚＭ，ＳｉｌｖａＪ，ＬóｐｅｚａｌｆｏｎｓｏＡ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｘｏｓｏｍｅｃａｒｇｏｆｒｏｍｐｌａｓｍａ／ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒｌａｖａｇｅｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＧｅｎｅＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅＣａｎｃ，２０１４，５３（９）：７１３⁃７２４．［３０］㊀ＳｉｌｖａＪ，ＧａｒｃíａＶ，ＺａｂａｌｌｏｓÁ，ｅｔａｌ．Ｖｅｓｉｃｌｅ⁃ｒｅｌａｔｅｄｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎｐｌａｓｍａｏｆｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｕｒｖｉｖａｌ．［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２０１１，３７（３）：６１７．［３１］㊀ＲｏｌｆｏＣ，ＣｈａｃａｒｔｅｇｕｉＪ，ＧｉａｌｌｏｍｂａｒｄｏＭ，ｅｔａｌ．７１ＰＥｘｏｓｏｍｅｓｉ⁃ｓｏｌａｔｅｄｉｎｐｌａｓｍａｏｆｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｃｏｎｔａｉｎｍｉｃｒｏＲＮＡｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅＥＧＦＲｐａｔｈｗａｙ：Ｐｒｏｏｆｏｆｃｏｎｃｅｐｔ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１６，１１（４）：Ｓ８５⁃Ｓ８５．［３２］㊀ＧｉａｌｌｏｍｂａｒｄｏＭ，ＪｏｒｇｅＣｈａｃａｒｔｅｇｕｉＪ，ＲｅｃｌｕｓａＰ，ｅｔａｌ．ＦｏｌｌｏｗｕｐａｎａｌｙｓｉｓｂｙｅｘｏｓｏｍａｌｍｉＲＮＡｓｉｎＥＧＦＲｍｕｔａｔｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｐａｔｉｅｎｔｓｄｕｒｉｎｇｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（ＡＺＤ９２９１）ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｔｏｏｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１６，３４：ａｂｓｔｒｅ２３０３５．［３３］㊀ＨａｒｅｌＳＡ，ＢｅｎｍｏｓｈｅＮＢ，ＡｙｌｏｎＹ，ｅｔａｌ．Ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｅｐｉｇｅ⁃ｎｅｔｉｃａｌｌｙｓｉｌｅｎｃｅｄｍｉＲ⁃５１２ａｎｄｍｉＲ⁃３７３ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎａｎｄｒｅｓｔｒｉｃｔｓｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１５，２２（８）：１３２８⁃１３４０［３４］㊀ＨｓｕＹＬ，ＨｕｎｇＪＹ，ＣｈａｎｇＷＡ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｏｘｉｃｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ⁃ｓｅ⁃ｃｒｅｔｅｄｅｘｏｓｏｍａｌｍｉＲ⁃２３ａｉｎｃｒｅａｓｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅａｎｄｔｉｇｈｔｊｕｎｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎＺＯ⁃１［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１７，３６（３４）：４９２９⁃４９４２．［３５］㊀ＣｕｉＨ，ＳｅｕｂｅｒｔＢ，ＳｔａｈｌＥ，ｅｔａｌ．Ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ⁃ｔｅｉｎａｓｅｓ⁃１ｉｎｄｕｃｅｓａｐｒｏ⁃ｔｕｍｏｕｒｉｇｅｎｉｃｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｍｉＲ⁃２１０ｉｎｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｉｒｅｘｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１５，３４（２８）：３６４０⁃３６５０［３６］㊀ＴｏｍｉｎａｇａＮ，ＫｏｓａｋａＮ，ＯｎｏＭ，ｅｔａｌ．ＢｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｒｅｌｅａｓｅｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１８１ｃ⁃ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｃａ⁃ｐａｂｌｅｏｆｄｅｓｔｒｕｃｔｉｎｇｂｌｏｏｄ⁃ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１５，６：６７１６．［３７］㊀ＺｈｏｕＷ，ＦｏｎｇＭＹ，ＭｉｎＹ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒ⁃ｓｅｃｒｅｔｅｄｍｉＲ⁃１０５ｄｅ⁃ｓｔｒｏｙｓｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｂａｒｒｉｅｒｓｔｏｐｒｏｍｏｔｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２０１４，２５（４）：５０１⁃５１５．［３８］㊀ＤｉｎｈＴＴ，ＷｏｊｃｉｅｃｈＦ，ＪｕｓｔｙｎａＣＦ，ｅｔａｌ．ＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ⁃２９ａａｎｄｍｉＲ⁃１５０ｃｏｒｒｅｌａｔｅｗｉｔｈｄｅｌｉｖｅｒｅｄｄｏｓｅｄｕｒｉｎｇｔｈｏｒａｃｉｃｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌ，２０１６，１１（１）：６１．［３９］㊀ＹｕａｎＤ，ＸｕＪ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍｉＲ⁃１２４６ｐｒｏｍｏｔｅｓｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｙｄｉ⁃ｒｅｃｔｌｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＤＲ５［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（２２）：３２７０７⁃３２７２２．［４０］㊀ＴａｎｇＹ，ＣｕｉＹ，ＬｉＺ，ｅｔａｌ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｍｉＲ⁃２０８ａｉｎｃｒｅａ⁃ｓｅｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｐ２１ｉｎｈｕｍａｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＥｅｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１６，３５：２０［４１］㊀ＬｉＪ，ＹｕＪ，ＺｈａｎｇＨ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅｓ⁃ＤｅｒｉｖｅｄＭｉＲ⁃３０２ｂＳｕｐ⁃ｐｒｅｓｓｅｓＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄＭｉｇｒａｔｉｏｎｖｉａＴＧ⁃Ｆｕ０３ｂ２ＲＩＩＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０１６，３８（５）：１７１５⁃１７２６．［４２］㊀ＫｏｔｍａｋçıＭ，ＢｏｚｏｋÇＶ．ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＶｅｓｉｃｌｅｓａｓＮａｔｕｒａｌＮａｎｏｓ⁃ｉｚｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＳｍａｌｌ⁃ＭｏｌｅｃｕｌｅＤｒｕｇｓａｎｄＧｅｎｅｔｉｃＭａ⁃ｔｅｒｉａｌ：ＳｔｅｐｓｔｏｗａｒｄｓｔｈｅＦｕｔｕｒｅＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓ［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍＰｈａｒｍＳｃｉ，２０１５，１８（３）：３９６．［４３］㊀ＨａＤ，ＹａｎｇＮ，ＮａｄｉｔｈｅＶ．Ｅｘｏｓｏｍｅｓａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｓａｎｄｄｅｌｉｖｅｒｙｖｅｈｉｃｌｅｓａｃｒｏｓｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｍｂｒａｎｅｓ：ｃｕｒｒｅｎｔｐｅｒ⁃ｓｐｅｃｔｉｖｅｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍＳｉｎＢ，２０１６，６（４）：２８７⁃２９６．［４４］㊀ＪｏｈｎｓｅｎＫＢ，ＧｕｄｂｅｒｇｓｓｏｎＪＭ，ＳｋｏｖＭＮ，ｅｔａｌ．Ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｅｘｏｓｏｍｅｓａｓｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｖｅｈｉｃｌｅｓ⁃Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｎａｎｏ⁃ｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｂｂａ⁃Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ，２０１４，１８４６（１）：７５⁃８７．［４５］㊀ＴｈéｒｙＣ，ＯｓｔｒｏｗｓｋｉＭ，ＳｅｇｕｒａＥ，ｅｔａｌ．ＥＭｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｓａｓｃｏｎｖｅｙｏｒｓｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００９，９（８）：５８１⁃５９３．［４６］㊀ＺｉｔｖｏｇｅｌＬ，ＲｅｇｎａｕｌｔＡ，ＬｏｚｉｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｏｆｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｍｕｒｉｎｅｔｕｍｏｒｓｕｓｉｎｇａｎｏｖｅｌｃｅｌｌ⁃ｆｒｅｅｖａｃｃｉｎｅ：ｄｅｎ⁃ｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，１９９８，４（５）：５９４⁃６００ ［４７］㊀ＭｏｒｓｅＭＡ，ＧａｒｓｔＪ，ＯｓａｄａＴ，ｅｔａｌ．ＡｐｈａｓｅＩｓｔｕｄｙｏｆｄｅｘｏｓｏｍｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２００５，３（１）：９．［４８］㊀ＢｅｓｓｅＢ，ＣｈａｒｒｉｅｒＭ，ＬａｐｉｅｒｒｅＶ，ｅｔａｌ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘ⁃ｏｓｏｍｅｓａｓｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｆｔｅｒｆｉｒｓｔｌｉｎｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＮＳＣＬＣ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１６，５（４）：ｅ１０７１００８．（收稿日期：２０１７⁃１１⁃０５；㊀修回日期：２０１８⁃０１⁃０９）（责任编辑：左㊀琦）。