药品一致性评价案例(仅做教学使用)

一致性评价案例

以下仅仅适用于教学或进行简单的理论研究，内容大多来自于网络，对真实性和学术的理论价值无从考究。

今天为大家展示的是一份关于奥美拉唑肠溶胶囊/片的一致性评价资料。

目前国内奥美拉唑肠溶胶囊10mg规格有N个文号（文号即发文字号，是由发文机关代字、发文年份和文件顺序号三个部分组成。）；20mg规格有M 个文号；40mg规格有L个文号。

奥美拉唑肠溶片在国内有H个文号。有进口本地化产品上市，

学生可查看的案例是：

国药准字H20030412，商品名：洛赛克；阿斯利康制药有限公司。

以下虽然实际指向某种药物，请勿与实际药物相关联:

目前美国食品和药物管理局（FDA）上市的奥美拉唑肠溶胶囊三个规格共有X个文号；

参比制剂

FDA橙皮书参比制剂为ASTRAZENECA生产的奥美拉唑肠溶胶囊，规格20mg、40mg。

日本橙皮书中参比制剂为阿斯利康和田边三菱的片剂，规格20mg

对原料药的药理介绍，以下为从说明书上获得的一些资料：

性状：本品为白色结晶性粉末

溶解度：易溶于N,N-二甲基甲酰胺中，微溶于乙醇（95%）溶液，几乎不溶于水。

解离常数（室温）：pKa1（一般来说，较大的Ka值（或较少的pKa值）代表较强的酸，这是由于在同一的浓度下，离解的能力较强。） = 4.5（针对吡啶环、采用吸光度法测定）；pKa1 = 8.9（针对苯并咪唑环、采用吸光度法测定在各溶出介质中的溶解度（37℃）：

pH 1.2：33.0mg/ml

pH 6.0：0.079mg/ml

pH 6.8：0.078mg/ml

水：0.091mg/ml

在各溶出介质的稳定性：

水：37℃条件下，2小时降解14％，6小时降解43％。

在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH6.0和pH6.8各溶出介质中，37℃/2小时分别降解83％、97％和8％。

光：未测定。

熔点：约150℃

制剂处方

根据原研产品的信息以及相关文献报道，原研产品采用的为微丸包衣膜控肠溶工艺，包衣通常味甜，但是区别于常用的胶囊的制作工艺，工艺一般比较复杂，对生产设备要求也较高。

以下可以从相应的搜素中发现：

奥美拉唑肠溶胶囊的设计思路是使制剂在pH 值为 1.2 的介质溶出2h释放量≤5%，而在pH值为6.8 的介质中在规定的时间内释放量≥85%，考虑到溃疡患者肠道 pH 值降低以及奥美拉唑在酸性条件下的不稳定性，故制备的肠溶制剂应该是在pH值为6.0 的介质中能缓慢释放药物。

肠溶制剂的释药行为与其处方、工艺密切相关。因此，考察不同释放介质和条件下的药物释放行为对研究肠溶制剂的质量尤为重要。

具体如下：

在pH 为1.2 的氯化钠盐酸溶液中，5 个生产厂家的奥美拉唑肠溶胶囊均具有较好的耐酸性。

在纯化水中，Losec、A、C 在纯化水中释放度小于10%，释放度较小，B 和D 在纯化水中的释放度较大。

在pH 6.0 的磷酸盐缓冲液中，

结果表明，在pH为6.0 的磷酸盐缓冲液中，在两种转速条件下，Losec 的释放速度最快，释放曲线最早达到平台期；其中样品A和C在60 min时的累积释放度低于5%；在100 r·min-1条件下样品B、D 在45 min时的累积释放度与Losec相近，但在50 r·min-1条件下国产制剂的累积释放度均低于Losec。

在pH 6.8 的磷酸盐缓冲液中，

结果表明，在pH为6.8 的磷酸盐缓冲液中，在两种转速条件下，Losec 的释放速度最快，释放曲线最早达到平台期；在100 r·min-1条件下，样品A、C、D 在45 min时的累积释放度高于Losec，而在50 r·min-1条件下国产制剂的累积释放度均低于Losec。

部分国产奥美拉唑肠溶胶囊的体外释放行为与原研制剂相比存在一定的差异，这可能会导致制剂在体内生物利用度的差异。

评价：本品属于难溶性药物，属于肠溶制剂，评价体外与原研的一致性有一定的难度。

有关物质（有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。）

奥美拉唑原料

肠溶胶囊类

中国药典2015年版方法基本可行，考虑对其他未知单杂的比对和限度制定。

由于胶囊的制作工艺完全不同于包衣类制药，所以请区别对待其药理研究。

溶出度（对于固体制剂主要是体外溶出在不同介质中至少4种相似性评价一致）

以下为相应的对比：

各国标准的溶出介质略有不同，可参考各国标准的溶出介质方法进行一致性评价。

初步评价：根据普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则，因本品为肠溶制剂，溶出方法选择pH1.2、pH6.8、pH6.0、水四条溶出介质做一致性评价。

以上内容各位学生应该甄别胶囊和包衣两个大类的制作，并在具体药理分析上尽自己努力去分析相应的方程式。