银屑病转基因动物模型研究进展
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病 的 目的 。 ３ 转基因表达 Ｂ － ＭＰ６的银 屑病 动 物 模 型 骨形 态发 生蛋 白 （ ｏｅｍ ｒｈｇｎｔ ｒｔｎ ， ＭＰ６ 是 ｂｎ ｏｐ ｏｅｅ ｅ ｏ ｉｓＢ －） ｉｐ ｅ
来越来越 多的研 究者致力 于通过 转基 因动物模 型来研 究银 屑病 的发病 机制及 开发 治疗银 屑病 的新 药 。本 文就 银屑病 转基 因动物模 型的研究进展进行综述 。
收 稿 １期 ：０ １— ７— ０， 回 日期 ：０ １— ９一 ６ ３ ２１ ０ ２ 修 ２ １ ０ Ｏ
基金项 目： 东莞市 高等 院校科研机构研发项 目（ ｏ２０ １８ ０ ０７ Ｎ ０ ８０ １１ ３ ） 作者简介 ： 王 娅 （ ９ ８一） １８ ，女 ， 硕士生 ， ｍａ ： ａｇａ５ ３ ２ Ｅ． ｉ ｗ ｎｙ０ ０ ＠１６ ｌ
多功 能生长因子 ， 属于转化生 长因子一 （ Ｇ － 家族成员 之 ｐ Ｔ Ｆ ）
一
，
在结构和功 能 方面 与 Ｔ Ｆ Ｂ相 似。Ｂ － 靶 细胞 上 Ｇ— ＭＰ６与
的受体结合后 产生各种 生物学活性 ， 其功能可能是引发终 末 分化 ， 干扰表皮 内环 境 的 自稳状 态 。为 了分 析 Ｂ 一 体 ＭＰ６在
中 国药 理 学 通报
Ｃ ｉ ｓ Ｐ ａｍ ｃｌ ｉ ｌ ｕｌｉ ２ １ ａ ；８ １ ：３— ｈｎ ｅ ｈ ｒ ａｏ ｇｃ ｌｔ ０ ２Ｊｎ２ （ ） １ ６ ｅ ｏ ａ Ｂ ｅｎ
。１ ・ ３
网络 出版 时 间 ：０ ２１ １—１ ２—２ ２：２ 网 络 出版 地 址 ：ｔ ／ ｗ ６１ ４ ｈｔ ／ ｗｗ． ｎ ｉ ｎ ｔｋ ｍｓ ｄ ｔｉ ３ ． ０ ６． ２ １ ２ ． ２ ２ ０ ９ ｈｍｌ ｐ： ｃ ｋ． ｅ／ ｃ ／ ｅａｌ ４ １ ８ Ｒ． ０ １ ６ １４ ． ０ ． ｔ ／ １２
转基因 鼠自发产生典 型银 屑病样特 征 ， 包括 表皮增 生 ， 表皮 分化能力改变 ， 血管粘附分子上调 ， Ｄ Ｔ淋 巴细胞 在真皮 Ｃ４
聚集 ， Ｄ Ｔ淋 巴细胞在 表 皮 聚集等 ， Ｃ８ 而诱 导 ３月 龄 Ｋ ４ １一 ＶＧ Ｅ Ｆ转基 因小 鼠重度银 屑病 表型 ， 需要 引入其 它刺 激如创 伤 ， 与人 类 银 屑 病 皮损 出现 以前 的 皮 肤 到 银 屑病 皮 损 这 （ｏｂ ｅ ｈ ｎｍ ｎ ｎ 的转化一致 。为 了证 实 Ｖ Ｇ ｋｅ ｎｒ ｅｏ ｅ ｏ ） ｐ Ｅ Ｆ在激 发
内对 表皮细胞增生 和分 化 的调控 ， 价 Ｔ Ｆ ８相关 的分 子 评 Ｇ． 在银 屑病病因中 的作 用 ， ｌ ｓ ｇ等 以角蛋 白 １ （ Ｉ ） Ｂｅ ｉ ｓｎ ０ Ｋ Ｏ 作 为启 动子携带 Ｂ 一 因转 入小 鼠受 精卵 内 ， ＭＰ６基 建立 了在 表 皮毛囊间基底 上层高 表达 Ｂ Ｐ６的小 鼠模 型 ， Ｍ ． 发现 新生 幼
肤有明显的红斑 、 屑伴脱 发 ， 有乳 头瘤样 表皮 生长 。组 鳞 偶 织学检查其皮肤呈现大面积明显角化过度 ， 局灶性 的角化不
良 ， 层 肥 厚 ， 皮 、 皮 中 的 淋 巴 细 胞 和 中性 粒 细 胞 浸 润 ， 棘 真 表
真皮 乳头部血管扩张 ， 并伴随双调 蛋 白基 因在 Ｋ Ｃ表皮基 底 层 高表达 。银 屑病表皮 过量表 达双调 蛋 白的直接机 制 尚不
表 达 。 结 果 转 基 因 表 达 Ｉ一Ｒ Ｌ１ Ｉ的 鼠 对 外 源 性 Ｉ一 应 加 Ｌ１反
病的表 型 ，随着 年龄 增加 症状 加重 ， 龄 以上 Ｋ ４ Ｖ Ｇ ５月 １一 Ｅ Ｆ
剧， 引发 了皮肤 炎症 和表皮增生且继发肿瘤 相关生 长因子 （ ｒｃ 和 Ｇ Ｃ Ｆ的产生 。为 了进 一步验证 Ｉ一 Ｇｏ ） ￣ Ｍ—Ｓ Ｌ１的直 接炎
血管 内皮 生 长 因 子 （ ａｃｌ ｎ ｏ ｅｉ ｒｗｈ ｆ ｔ ， ｖｓｕａ ｅｄｔ ｌ ｌｇ ｔ ａ ｏ ｒ ｈ ａ ｏ ｃｒ Ｖ Ｇ ） 内皮细胞特异的有丝分裂原 ， Ｅ Ｆ是 可直接作 用于血管 内
朱健平 （９ ４一 ， ， １５ ） 男 教授 ， 研究方 向 ： 皮肤药 理学和外 用 药物新 剂型 ， 通讯作者 ， — ａ ：ｄ ｃ ｐ ｄ ｃ ｅｕ ａ Ｅ ｍ ｉ ｇ ｍ ￣ ＠ｇｍ ． ｄ ．ｎ ｌ
摘要 ： 银屑病是一种受 多基因遗传 因素影响和多种环境 因素 诱导所 产生的慢性炎症 性皮肤 疾病 。为了 阐明银屑 病复 杂
的发病机 制和开展药物治疗学 的研究 ， 建立一个理想 的动物 模 型是关 键 ， 近年来 随着转基 因技术 的发 展 ， 建各 种银 屑 构 病相 关的转基因动物模 型成 为热点 。该 文就银 屑病 转基 因 动物模型的研究现状作一综述 。 关键 词 ： 银屑病 ； 转基因 ；动物模 型 ； 皮肤病 ； 易感基因 ； 综述 银屑病 （ ｓｒ ｓ ） 常见的顽 固性皮肤病之一 。其主要 ｐｏｉ ｉ 是 ａｓ 表现为角质形 成细胞的过度增生 、 炎症 细胞 聚集和真皮乳 头
另外 ， 一Ｏ 在体 内有对 Ｋ Ｉ １ｆ Ｌ Ｃ活 化 的 自分 泌 作 用 ， Ｋ 而 Ｃ上
１一 Ｒ 的表达对 Ｉ一 介 导 的 自分泌 作用 起重 要调 控作 用 。 Ｌ１ Ｉ Ｌ１
和维持银屑病表型 中的作用 ， ｉ Ｘａ等 利 用有效 的 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ抑 制剂 Ｖ Ｇ Ｔａ （ ５ｍ ｋ ） 每 隔 １ Ｅ Ｆ ｒｐ ２ ｇ・ ｇ ， ２ｄ治疗 ３ｄ 共治疗 ６ ， 月龄 Ｋ ４Ｖ Ｇ １ 一 Ｅ Ｆ转基 因 鼠 ６例 ， 其银 屑病样 表 型 明显好 转 ，
鼠皮 肤 紧 绷 ， 层 变 薄 ， 皮 毛发 生 长 缓慢 ， 年 鼠 出现 大 面积 皮 成
模型研究也 表明整合素表 达异 常是引发 银屑病 的原 因而 不 是结果 ， 与生长 因子有关 ， 且 如转化 生长 因子 （ Ｇ 一 ） 表 Ｔ Ｆ０ 、 【 皮生长 因子（ Ｇ ） Ｅ Ｆ 等。特异性 的生 长 因子能在 时间 和空 间
因此干预 Ｉ－Ｒ 的基 因在 Ｋ Ｌ１ Ｉ Ｃ上 表达是 治疗 银 屑病较 理想
的靶位。 ７ 敲 除 Ｊ ｎ 和 ｃＪ ｎ基 因的 银 屑 病 动 物 模 型 ｕＢ －ｕ Ｚｎ 等 选 择 了 位 于 Ｐ Ｏ Ｓ ｅｚ Ｓ Ｒ ６的 Ｊｎ ｕ Ｂ基 因 ， 过 基 因 通
表达整合素 的小 鼠模 型 ， 结果单独表达 ｐ 亚基及表达 ｐ 、 ： 二聚体或 ｐ 、 复合体 的整合素 的小 鼠表皮增 生 、 角质形成 细胞 （ Ｃ 分化 异常并伴 有皮 肤炎症 ， 人类银 屑病 的皮 肤 Ｋ ） 与
病 理 表 现 相 同 。 Ｒ ｍｅｏ ｏ ｒ 等 也 从 转 基 因表 达 整 合 素 的 小 鼠 模型 Ｋ Ｃ培 养 中发 现 基 底 层 表 达 整 合 素 对 Ｋ 的 黏 附 、 生 Ｃ 增 及 终 末 分 化 起 一 定 的 作 用 。 同时 ， 转基 因 表 达 整 合 素 的小 鼠
损并伴有 掌 、 趾形态异常 ， 组织 学检查 可见 表皮 角化不全 ， 角 蛋 白及整合 素异 Baidu Nhomakorabea表达 ， 皮 和真皮 层 内大 量炎 症 细胞 浸 表
润， 这些变化与人类银屑病表现非常相似 。该模型基本上 呈
现了银屑病患者在组织学和生物化学方面所有典型的表征 。 ４ 转 基 因 表 达 Ｋ１ － Ｅ ４Ｖ ＧＦ的 银 屑 病 动 物 模 型
上调节 Ｋ Ｃ表达整合素 的类 型及扰 乱生 长 因子信号 通路 和 整合素 的表达 ， 因而导致 了表皮 的异常。
２ 转 基 因表 达 双 调 蛋 白 的银 屑 病 动物 模 型
文 献 标 识 码 ： 文 章 编 号 ：０ １—１７ （０ ２ ０ — ０ ３— ４ Ａ １０ ９ ８ ２ １ ） １ ０ １ ０ 中 国 图 书 分 类 号 ： －５ Ｒ ６ —３ ； ７ ８ ６ Ｒ ０ ； ３ ３３２ Ｒ ５ ．３
皮 细胞表面上的受 体 ， 激血 管内皮增殖 ， 一种 潜在 的血 刺 是 管生成因子 。Ｄ ｔａ 等 刮用原 位 杂交 和免 疫组 化 的手 段 ｅ ｒ ｍ 证实了 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ在银 屑病皮 损 中表 达量 明显 升高 。为 此 ， ｉ Ｘａ
・
１ ・ ４
中国药理学通报
Ｃ ｉｅ ｈ ｒ ａｏｏｉ ｌ ｕｌｉ ２ １ ａ ；８ １ ｈｎｓ Ｐ ａｍ ｃｌ ｃ ｌｔ ｅ ｇ ａ Ｂ ｅ ｎ ０ ２Ｊｎ ２ （ ）
部 血 管 增 生 扩 张 ， 而 出 现 角 化 过 度 、 化 不 全 、 粒 层 消 从 角 颗 失 ， 细 胞 层 增 厚 等 临床 病 理 性 改 变 。 目前认 为 银 屑 病 是 一 棘 种 多 基 因 相关 的 遗 传 性 疾 病 。随 着 转 基 因技 术 的发 展 ， 年 近
银 屑病 转 基 因动物 模 型研 究 进 展
王 娅 ， 健平 ， 朱 赖奇 伟
（ 东医学院药理 学教研 室 ， 东 湛 江 ５ ４ ２ ） 广 广 ２０ ３
ｄ ｉ１ ． ９ ９ ｊ ｉ ｎ １ ０ １ ７ ． ０ ２ ０ ４ ｏ ： ３ ６ ／ ．ｓ ． ０ １— ９ ８ ２ １ ． ０ ． ０ ｓ
Ｋ ４基 因 引 导 靶 基 因 Ｉ一Ｒ 在 Ｉ ０鼠 的 基 底 层 Ｋ 上 过 量 １ Ｌ １ Ｉ Ｒ１ Ｃ
等 建立 了转 Ｋ１一 Ｅ Ｆ的小 鼠模 型 ， 研究 表 明 ， ４Ｖ Ｇ 其 皮肤 过
表达 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ的 Ｋ ４Ｖ Ｇ １ 一Ｅ Ｆ的 转 基 因 幼 鼠最 初 不 能 表 现 银 屑
皮 突延长几乎完全消失 ， 表皮结构接近正常 ， 角化不全减 轻 ， 血管增生减少 。另外 ， 表皮分化 异常 的 Ｋ ６标 志 以及 血管炎 性标 志 如 Ｅ 选 择 素 、 胞 问 细 胞 黏 附分 子一 ＩＡ １ 、 一 细 １（Ｃ Ｍ— ）
Ｃ８ Ｄ Ｔ细 胞 分 布 等 恢 复 正 常 ， 明 Ｖ Ｇ 表 Ｅ Ｆ对 维 持 Ｋ ４Ｖ Ｇ １一 Ｅ Ｆ
清楚 ， 可能是双调蛋 白与 相关 的结合 肝素 的生 长 因子 （ Ｂ Ｈ—
Ｅ Ｆ 的高 表 达 间接 地 改 变 了 银 屑 病 样 皮 肤 表 型 ， 且 上 调 Ｇ ） 并 了表 皮 中的 促 炎 细 胞 因子 。 转 基 因 表 达 双 调 蛋 白诱 导 出 小
鼠的银屑病样 表型提 示 Ｋ Ｃ中双调 蛋 白合成调 节异 常可 能 是银 屑病 发生的原 因 ， 果阻 断双调蛋 白与受 体 的结合 ， 如 抑 制 Ｅ Ｆ受体 的酶活性 （ Ｇ 使用 酪氨酸酶抑制 剂） 或干扰维 持表 皮细胞增 生的信号转 导级联 反应均 可实现 临床上治 疗银 屑
双调蛋 白， 也称 为 Ｋ Ｃ衍生 的生长 因子 ， Ｅ Ｆ家族 中 是 Ｇ 的成员之一 。正常人上皮组织双调蛋 白的表达量很低 ， 而银
屑病病人表皮组织则高表达双 调蛋 白基 因。Ｃ ｏ ｏｋ等 用人 类角蛋 白 １ （ １ ） ４ Ｋ ４ 启动 子携带 双调蛋 白基 因建 立 了转 基 因 小 鼠模型 ， 结果显示携 带双调 蛋 白基 因的小 鼠寿命 缩短 ， 皮
症 反应 ， 他们 又用 Ｉ １ Ｒ ０鼠与 已知在基 底 层 Ｋ Ｃ上过 量表 达
１一ＤＬ １ ７ｋ Ｉ一ｄ的转基因 鼠杂 交。结果 诱发 了第 ２代 转基 因 鼠 自发 性皮 炎 ， 组织学 和 肉眼观察均 与双亲 代不 同 ， 发性 细 继 胞因子的产生更强烈 ， 些病理 变化 与人类银 屑病很 相 似 。 这
１ 转 基 因 表 达 整 合 素 的银 屑 病 动 物模 型
整合 素家族是一组细胞表面糖蛋 白受体 ， 其配体为细 胞 外 基质成分 。已有 多项研究 证 明银 屑病 的发生 与整合 素 的
异 常表达 密切相关。Ｃ ｒ ｌ等… 使 用人类 的套 膜蛋 白启 动 ａｒ ｌ ｏ 子引导整合素基 因在小 鼠的表皮基底层表达 ， 建立了转基 因
来越来越 多的研 究者致力 于通过 转基 因动物模 型来研 究银 屑病 的发病 机制及 开发 治疗银 屑病 的新 药 。本 文就 银屑病 转基 因动物模 型的研究进展进行综述 。
收 稿 １期 ：０ １— ７— ０， 回 日期 ：０ １— ９一 ６ ３ ２１ ０ ２ 修 ２ １ ０ Ｏ
基金项 目： 东莞市 高等 院校科研机构研发项 目（ ｏ２０ １８ ０ ０７ Ｎ ０ ８０ １１ ３ ） 作者简介 ： 王 娅 （ ９ ８一） １８ ，女 ， 硕士生 ， ｍａ ： ａｇａ５ ３ ２ Ｅ． ｉ ｗ ｎｙ０ ０ ＠１６ ｌ
多功 能生长因子 ， 属于转化生 长因子一 （ Ｇ － 家族成员 之 ｐ Ｔ Ｆ ）
一
，
在结构和功 能 方面 与 Ｔ Ｆ Ｂ相 似。Ｂ － 靶 细胞 上 Ｇ— ＭＰ６与
的受体结合后 产生各种 生物学活性 ， 其功能可能是引发终 末 分化 ， 干扰表皮 内环 境 的 自稳状 态 。为 了分 析 Ｂ 一 体 ＭＰ６在
中 国药 理 学 通报
Ｃ ｉ ｓ Ｐ ａｍ ｃｌ ｉ ｌ ｕｌｉ ２ １ ａ ；８ １ ：３— ｈｎ ｅ ｈ ｒ ａｏ ｇｃ ｌｔ ０ ２Ｊｎ２ （ ） １ ６ ｅ ｏ ａ Ｂ ｅｎ
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网络 出版 时 间 ：０ ２１ １—１ ２—２ ２：２ 网 络 出版 地 址 ：ｔ ／ ｗ ６１ ４ ｈｔ ／ ｗｗ． ｎ ｉ ｎ ｔｋ ｍｓ ｄ ｔｉ ３ ． ０ ６． ２ １ ２ ． ２ ２ ０ ９ ｈｍｌ ｐ： ｃ ｋ． ｅ／ ｃ ／ ｅａｌ ４ １ ８ Ｒ． ０ １ ６ １４ ． ０ ． ｔ ／ １２
转基因 鼠自发产生典 型银 屑病样特 征 ， 包括 表皮增 生 ， 表皮 分化能力改变 ， 血管粘附分子上调 ， Ｄ Ｔ淋 巴细胞 在真皮 Ｃ４
聚集 ， Ｄ Ｔ淋 巴细胞在 表 皮 聚集等 ， Ｃ８ 而诱 导 ３月 龄 Ｋ ４ １一 ＶＧ Ｅ Ｆ转基 因小 鼠重度银 屑病 表型 ， 需要 引入其 它刺 激如创 伤 ， 与人 类 银 屑 病 皮损 出现 以前 的 皮 肤 到 银 屑病 皮 损 这 （ｏｂ ｅ ｈ ｎｍ ｎ ｎ 的转化一致 。为 了证 实 Ｖ Ｇ ｋｅ ｎｒ ｅｏ ｅ ｏ ） ｐ Ｅ Ｆ在激 发
内对 表皮细胞增生 和分 化 的调控 ， 价 Ｔ Ｆ ８相关 的分 子 评 Ｇ． 在银 屑病病因中 的作 用 ， ｌ ｓ ｇ等 以角蛋 白 １ （ Ｉ ） Ｂｅ ｉ ｓｎ ０ Ｋ Ｏ 作 为启 动子携带 Ｂ 一 因转 入小 鼠受 精卵 内 ， ＭＰ６基 建立 了在 表 皮毛囊间基底 上层高 表达 Ｂ Ｐ６的小 鼠模 型 ， Ｍ ． 发现 新生 幼
肤有明显的红斑 、 屑伴脱 发 ， 有乳 头瘤样 表皮 生长 。组 鳞 偶 织学检查其皮肤呈现大面积明显角化过度 ， 局灶性 的角化不
良 ， 层 肥 厚 ， 皮 、 皮 中 的 淋 巴 细 胞 和 中性 粒 细 胞 浸 润 ， 棘 真 表
真皮 乳头部血管扩张 ， 并伴随双调 蛋 白基 因在 Ｋ Ｃ表皮基 底 层 高表达 。银 屑病表皮 过量表 达双调 蛋 白的直接机 制 尚不
表 达 。 结 果 转 基 因 表 达 Ｉ一Ｒ Ｌ１ Ｉ的 鼠 对 外 源 性 Ｉ一 应 加 Ｌ１反
病的表 型 ，随着 年龄 增加 症状 加重 ， 龄 以上 Ｋ ４ Ｖ Ｇ ５月 １一 Ｅ Ｆ
剧， 引发 了皮肤 炎症 和表皮增生且继发肿瘤 相关生 长因子 （ ｒｃ 和 Ｇ Ｃ Ｆ的产生 。为 了进 一步验证 Ｉ一 Ｇｏ ） ￣ Ｍ—Ｓ Ｌ１的直 接炎
血管 内皮 生 长 因 子 （ ａｃｌ ｎ ｏ ｅｉ ｒｗｈ ｆ ｔ ， ｖｓｕａ ｅｄｔ ｌ ｌｇ ｔ ａ ｏ ｒ ｈ ａ ｏ ｃｒ Ｖ Ｇ ） 内皮细胞特异的有丝分裂原 ， Ｅ Ｆ是 可直接作 用于血管 内
朱健平 （９ ４一 ， ， １５ ） 男 教授 ， 研究方 向 ： 皮肤药 理学和外 用 药物新 剂型 ， 通讯作者 ， — ａ ：ｄ ｃ ｐ ｄ ｃ ｅｕ ａ Ｅ ｍ ｉ ｇ ｍ ￣ ＠ｇｍ ． ｄ ．ｎ ｌ
摘要 ： 银屑病是一种受 多基因遗传 因素影响和多种环境 因素 诱导所 产生的慢性炎症 性皮肤 疾病 。为了 阐明银屑 病复 杂
的发病机 制和开展药物治疗学 的研究 ， 建立一个理想 的动物 模 型是关 键 ， 近年来 随着转基 因技术 的发 展 ， 建各 种银 屑 构 病相 关的转基因动物模 型成 为热点 。该 文就银 屑病 转基 因 动物模型的研究现状作一综述 。 关键 词 ： 银屑病 ； 转基因 ；动物模 型 ； 皮肤病 ； 易感基因 ； 综述 银屑病 （ ｓｒ ｓ ） 常见的顽 固性皮肤病之一 。其主要 ｐｏｉ ｉ 是 ａｓ 表现为角质形 成细胞的过度增生 、 炎症 细胞 聚集和真皮乳 头
另外 ， 一Ｏ 在体 内有对 Ｋ Ｉ １ｆ Ｌ Ｃ活 化 的 自分 泌 作 用 ， Ｋ 而 Ｃ上
１一 Ｒ 的表达对 Ｉ一 介 导 的 自分泌 作用 起重 要调 控作 用 。 Ｌ１ Ｉ Ｌ１
和维持银屑病表型 中的作用 ， ｉ Ｘａ等 利 用有效 的 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ抑 制剂 Ｖ Ｇ Ｔａ （ ５ｍ ｋ ） 每 隔 １ Ｅ Ｆ ｒｐ ２ ｇ・ ｇ ， ２ｄ治疗 ３ｄ 共治疗 ６ ， 月龄 Ｋ ４Ｖ Ｇ １ 一 Ｅ Ｆ转基 因 鼠 ６例 ， 其银 屑病样 表 型 明显好 转 ，
鼠皮 肤 紧 绷 ， 层 变 薄 ， 皮 毛发 生 长 缓慢 ， 年 鼠 出现 大 面积 皮 成
模型研究也 表明整合素表 达异 常是引发 银屑病 的原 因而 不 是结果 ， 与生长 因子有关 ， 且 如转化 生长 因子 （ Ｇ 一 ） 表 Ｔ Ｆ０ 、 【 皮生长 因子（ Ｇ ） Ｅ Ｆ 等。特异性 的生 长 因子能在 时间 和空 间
因此干预 Ｉ－Ｒ 的基 因在 Ｋ Ｌ１ Ｉ Ｃ上 表达是 治疗 银 屑病较 理想
的靶位。 ７ 敲 除 Ｊ ｎ 和 ｃＪ ｎ基 因的 银 屑 病 动 物 模 型 ｕＢ －ｕ Ｚｎ 等 选 择 了 位 于 Ｐ Ｏ Ｓ ｅｚ Ｓ Ｒ ６的 Ｊｎ ｕ Ｂ基 因 ， 过 基 因 通
表达整合素 的小 鼠模 型 ， 结果单独表达 ｐ 亚基及表达 ｐ 、 ： 二聚体或 ｐ 、 复合体 的整合素 的小 鼠表皮增 生 、 角质形成 细胞 （ Ｃ 分化 异常并伴 有皮 肤炎症 ， 人类银 屑病 的皮 肤 Ｋ ） 与
病 理 表 现 相 同 。 Ｒ ｍｅｏ ｏ ｒ 等 也 从 转 基 因表 达 整 合 素 的 小 鼠 模型 Ｋ Ｃ培 养 中发 现 基 底 层 表 达 整 合 素 对 Ｋ 的 黏 附 、 生 Ｃ 增 及 终 末 分 化 起 一 定 的 作 用 。 同时 ， 转基 因 表 达 整 合 素 的小 鼠
损并伴有 掌 、 趾形态异常 ， 组织 学检查 可见 表皮 角化不全 ， 角 蛋 白及整合 素异 Baidu Nhomakorabea表达 ， 皮 和真皮 层 内大 量炎 症 细胞 浸 表
润， 这些变化与人类银屑病表现非常相似 。该模型基本上 呈
现了银屑病患者在组织学和生物化学方面所有典型的表征 。 ４ 转 基 因 表 达 Ｋ１ － Ｅ ４Ｖ ＧＦ的 银 屑 病 动 物 模 型
上调节 Ｋ Ｃ表达整合素 的类 型及扰 乱生 长 因子信号 通路 和 整合素 的表达 ， 因而导致 了表皮 的异常。
２ 转 基 因表 达 双 调 蛋 白 的银 屑 病 动物 模 型
文 献 标 识 码 ： 文 章 编 号 ：０ １—１７ （０ ２ ０ — ０ ３— ４ Ａ １０ ９ ８ ２ １ ） １ ０ １ ０ 中 国 图 书 分 类 号 ： －５ Ｒ ６ —３ ； ７ ８ ６ Ｒ ０ ； ３ ３３２ Ｒ ５ ．３
皮 细胞表面上的受 体 ， 激血 管内皮增殖 ， 一种 潜在 的血 刺 是 管生成因子 。Ｄ ｔａ 等 刮用原 位 杂交 和免 疫组 化 的手 段 ｅ ｒ ｍ 证实了 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ在银 屑病皮 损 中表 达量 明显 升高 。为 此 ， ｉ Ｘａ
・
１ ・ ４
中国药理学通报
Ｃ ｉｅ ｈ ｒ ａｏｏｉ ｌ ｕｌｉ ２ １ ａ ；８ １ ｈｎｓ Ｐ ａｍ ｃｌ ｃ ｌｔ ｅ ｇ ａ Ｂ ｅ ｎ ０ ２Ｊｎ ２ （ ）
部 血 管 增 生 扩 张 ， 而 出 现 角 化 过 度 、 化 不 全 、 粒 层 消 从 角 颗 失 ， 细 胞 层 增 厚 等 临床 病 理 性 改 变 。 目前认 为 银 屑 病 是 一 棘 种 多 基 因 相关 的 遗 传 性 疾 病 。随 着 转 基 因技 术 的发 展 ， 年 近
银 屑病 转 基 因动物 模 型研 究 进 展
王 娅 ， 健平 ， 朱 赖奇 伟
（ 东医学院药理 学教研 室 ， 东 湛 江 ５ ４ ２ ） 广 广 ２０ ３
ｄ ｉ１ ． ９ ９ ｊ ｉ ｎ １ ０ １ ７ ． ０ ２ ０ ４ ｏ ： ３ ６ ／ ．ｓ ． ０ １— ９ ８ ２ １ ． ０ ． ０ ｓ
Ｋ ４基 因 引 导 靶 基 因 Ｉ一Ｒ 在 Ｉ ０鼠 的 基 底 层 Ｋ 上 过 量 １ Ｌ １ Ｉ Ｒ１ Ｃ
等 建立 了转 Ｋ１一 Ｅ Ｆ的小 鼠模 型 ， 研究 表 明 ， ４Ｖ Ｇ 其 皮肤 过
表达 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ的 Ｋ ４Ｖ Ｇ １ 一Ｅ Ｆ的 转 基 因 幼 鼠最 初 不 能 表 现 银 屑
皮 突延长几乎完全消失 ， 表皮结构接近正常 ， 角化不全减 轻 ， 血管增生减少 。另外 ， 表皮分化 异常 的 Ｋ ６标 志 以及 血管炎 性标 志 如 Ｅ 选 择 素 、 胞 问 细 胞 黏 附分 子一 ＩＡ １ 、 一 细 １（Ｃ Ｍ— ）
Ｃ８ Ｄ Ｔ细 胞 分 布 等 恢 复 正 常 ， 明 Ｖ Ｇ 表 Ｅ Ｆ对 维 持 Ｋ ４Ｖ Ｇ １一 Ｅ Ｆ
清楚 ， 可能是双调蛋 白与 相关 的结合 肝素 的生 长 因子 （ Ｂ Ｈ—
Ｅ Ｆ 的高 表 达 间接 地 改 变 了 银 屑 病 样 皮 肤 表 型 ， 且 上 调 Ｇ ） 并 了表 皮 中的 促 炎 细 胞 因子 。 转 基 因 表 达 双 调 蛋 白诱 导 出 小
鼠的银屑病样 表型提 示 Ｋ Ｃ中双调 蛋 白合成调 节异 常可 能 是银 屑病 发生的原 因 ， 果阻 断双调蛋 白与受 体 的结合 ， 如 抑 制 Ｅ Ｆ受体 的酶活性 （ Ｇ 使用 酪氨酸酶抑制 剂） 或干扰维 持表 皮细胞增 生的信号转 导级联 反应均 可实现 临床上治 疗银 屑
双调蛋 白， 也称 为 Ｋ Ｃ衍生 的生长 因子 ， Ｅ Ｆ家族 中 是 Ｇ 的成员之一 。正常人上皮组织双调蛋 白的表达量很低 ， 而银
屑病病人表皮组织则高表达双 调蛋 白基 因。Ｃ ｏ ｏｋ等 用人 类角蛋 白 １ （ １ ） ４ Ｋ ４ 启动 子携带 双调蛋 白基 因建 立 了转 基 因 小 鼠模型 ， 结果显示携 带双调 蛋 白基 因的小 鼠寿命 缩短 ， 皮
症 反应 ， 他们 又用 Ｉ １ Ｒ ０鼠与 已知在基 底 层 Ｋ Ｃ上过 量表 达
１一ＤＬ １ ７ｋ Ｉ一ｄ的转基因 鼠杂 交。结果 诱发 了第 ２代 转基 因 鼠 自发 性皮 炎 ， 组织学 和 肉眼观察均 与双亲 代不 同 ， 发性 细 继 胞因子的产生更强烈 ， 些病理 变化 与人类银 屑病很 相 似 。 这
１ 转 基 因 表 达 整 合 素 的银 屑 病 动 物模 型
整合 素家族是一组细胞表面糖蛋 白受体 ， 其配体为细 胞 外 基质成分 。已有 多项研究 证 明银 屑病 的发生 与整合 素 的
异 常表达 密切相关。Ｃ ｒ ｌ等… 使 用人类 的套 膜蛋 白启 动 ａｒ ｌ ｏ 子引导整合素基 因在小 鼠的表皮基底层表达 ， 建立了转基 因