乳腺癌生物学指标的临床意义

乳腺癌生物学指标的临床意义

安徽省立医院程广源

提示：为什么不同的人患同样一种乳腺癌，其自然发展史、生物学行为及对治疗

的反应和结果等会有所不同？随着分子生物学与临床结合日趋紧密，肿瘤生物学指标为人们揭开了其神秘的面纱。

传统的肿瘤解剖分期（包括肿瘤大小、淋巴结转移数目等）对于预测肿瘤复发转移是临床上较成熟的风险评估指标。临床证实，组织病理学看起来一样的乳腺癌，其自然发展史、生物学行为及对治疗的反应和预后等会有所不同。随着分子生物学与临床结合日趋紧密，肿瘤生物学指标（包括ER、PR、HER-2、增殖指标等）为人们揭开了其神秘的面纱，肿瘤生物学指标不仅能够判断肿瘤的预后，还能够预测肿瘤对治疗的反应，并为肿瘤的个体化治疗提供依据，其价值己经超过了解剖分期，是目前临床研究的方向与重点。今将有关乳腺癌生物标志物的临床意义作一概述。

一．指导乳腺癌内分泌治疗的标志物

1．ER（雌激素受体）、PR (孕激素受体)：ER、PR的检测实现了内分泌预见性的治疗。乳腺癌一线内分泌治疗ER、PR均阳性者有效率为60%～70%。ER阳性PR阴性或ER阴性PR阳的乳腺癌患者有效率20%～30%；ER阴性病人有效率仅为5%左右。说明ER、PR阳性的乳腺癌患者对内分泌治疗尤为显著。

ER、PR不仅是一项很重要的乳腺癌内分泌治疗的预先性标志物，而且也是一项预示预后的标志物。恶性程度较低的高分化乳腺癌组ER、PR阳性率明显高于低分化癌组；淋巴结转移组ER、PR阳性率低于无转移组；ER、PR阴性者预后差。研究表明ER、PR均为判断乳腺癌患者预后较好的指标。

2．AR (雄激素受体)：AR检测水平与孕酮类药物有效率呈正相关，而与PR水平无关。乳腺癌中AR大多与ER、PR同时表达，只有少于10%的癌组织单独表达AR。一般来说，若肿瘤表达AR，预后较好.研究表明原发性乳腺癌中AR的表达水平是预测肿瘤对甲孕酮治疗反应的独立指标。孕酮类药物是通过AR而产生抑制肿瘤细胞生长的作用。AR水平不会因肿瘤转移而下降，因而AR水平是选择孕酮类药物治疗的有效指标。

3．PS2基因：又称雌激素诱导基因。PS2蛋白是雌激素依赖细胞所分泌的一种由84个氨基酸组成的蛋白,分子量为7KD，结构稳定。 PS2蛋白是乳腺雌激素调节系统成员之一。乳腺癌PS2阳性表达率为43%～58%。许多研究证实PS2蛋白的阳性表达与月经状态相关，绝经前的患者较绝经后的患者PS2阳性率高。这一现象被认为是绝经前妇女的血循环中雌激素水平较高所引起。

PS2主要在小于2cm肿瘤和分化好的肿瘤（组织学为Ⅰ、Ⅱ级）中表达。研究表明PS2蛋白表达阳性的乳腺癌，激素治疗敏感性高。因PS2基因表达与ER、PR存在密切相关，即ER、PR(+)的乳腺癌，总的看来PS2也是阳性表达。ER、PR(-)而PS2很少呈阳性表达，仅约4%。选用内分泌治疗还是选用化疗，目前检测PS2、ER和PR 已成为决定性手段。检测PS2可以补充ER、PR的不足，ER、PR、PS2三者结合检测可达到满意的效果.

未停经患者的雌激素水平较高，能有效诱导PS2的表达。PS2表达可以反映肿瘤分化，PS2表达越高提示癌细胞分化越好，预后也好。在未停经的乳腺癌患者PS2的高表达与生存期呈正相关。原发癌PS2的低表达或缺如，生存期短。PS2、ER、PR阴性的乳腺癌预后差. 因此PS2的检测可作为乳腺癌抗雌激素治疗、判断预后的一项预测指标，尤其对未停经患者的内分泌治疗有一定指导意义。

二．辅助乳腺癌诊断的标志物

1．CA15-3 抗原：CA15-3 是一种类黏蛋白膜型糖蛋白，由肿瘤细胞分泌入血的一种乳腺癌相关抗原，但可能存在于多种腺癌内，如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌、肝癌。CA15-3在健康人群血清水平参考值为30u/ml。一般认为早期乳腺癌CA15-3诊断阳性率较低，但特异性优于癌胚抗原（CEA）。仅有个别报道早期无转移乳腺癌病例CA15-3增高。据文献报道乳腺癌术前检测总阳性率为27.5%～65.9%。60%～80%进展期乳腺癌患者的CA15-3血清水平高于30u/ml。低分化腺癌阳性率较高，存在恶性程度高而较敏感的趋势。肝转移特别是骨转移血清CA15-3显著升高，阳性率可达100%，如浓度>100u/ml 几乎可认为一定有转移。它可比临床及影像学诊断早48个月发现转移、复发癌灶。其含量升高幅度越大则存在远处转移的可能性越大。因此，检测血清CA15-3能较早地发现乳腺癌复发或转移，对监测疗效及预后判断有一定的临床意义，是进展期乳腺癌的一个独立预测指标。少数非恶性乳腺疾病患者CA15-3可升高，一般低于40u/ml，但临床应对CA15-3阳性的良性病变要高度重视。

2．癌胚抗原 (CEA)：对乳腺不同类型病变组织CEA免疫组化检测结果表明，正常导管上皮CEA均为阴性，随上皮增生和异型程度加重，CEA表达的强度和阳性率均逐渐递增，至导管内癌达高峰。轻度增生仅偶见弱阳性表达，中度增生组有少量呈阳性表达，强阳性表达主要见于癌，偶见于重度增生组病变。重度增生组的CEA阳性率水平已接近于癌，对其中CEA呈强阳性表达的病变应视为可疑早期乳腺癌的监测对象。

不典型增生在形态上虽不是癌，但从增殖活性角度看，它已由正常的细胞增殖过程中逸脱出来进入增殖亢进状态。特别是重度不典型增生，根据细胞增殖活性，提示具有更大的癌变潜能的病变，这与上述CEA阳性表达是一致的。免疫组化检测CEA有助于乳腺癌的早期诊断。

3．PRL（泌乳素）：近年来泌乳素与乳腺肿瘤关系的研究日益受到关注，临床和实验研究已证明，约70%人乳腺癌组织中存在泌乳素受体。研究显示：①乳腺癌泌乳素受体阳性率与腋淋巴结转移呈正相关，腋淋巴结转移3个以上时，泌乳素受体阳性率较无转移者显著增加。表明乳腺癌泌乳素受体阳性，预示肿瘤的侵袭转移能力较强。

②泌乳素受体阳性率与乳腺癌分化程度呈负相关，与肿瘤大小呈正相关。表明乳腺癌泌乳素受体阳性预示肿瘤生长、繁殖作用力强而迅速。③泌乳素受体阳性率与临床TNM （肿瘤、淋巴结、远处转移）分期有关，表现为临床期别越高泌乳素受体阳性率越高。

约70%的乳腺癌组织含有免疫活性的PRL，并存在自/旁分泌环，乳腺癌细胞自身也能产生PRL诱导蛋白分泌PRL，PRL与其受体结合可促进乳腺癌细胞的生长、繁殖，加速其浸润和转移，促进乳腺癌的发展。有报道血清PRL含量增加，可刺激乳腺癌细胞内多种活性物增加，使其生长、代谢旺盛。高血清PRL水平与肿瘤恶化，产生耐药性及生存期缩短有关，临床上使用PRL拮抗剂对治疗晚期转移性乳腺癌有效。相反低水平的血清PRL，对预防乳腺癌的发生具有保护作用。

研究表明，血清PRL增高者,患乳腺癌的危险性增加2倍多；患良性上皮增生者的危险性增加1.7倍；患良性纤维细胞增生者的危险性增加1倍。提示血清PRL含量增高是促进乳腺癌发展的重要因素。

4．BRCA1(肿瘤易感基因) ：BRCA1是近年来发现的重要肿瘤抑制基因，对细胞周期起着负调控作用。野生型BRCA1可诱导凋亡并抑制雌激素依赖型转录通路，该通路与乳腺上皮细胞增生有关，BRCA1基因突变后抑制作用丧失可导致细胞恶性转化和肿瘤的发生, 与乳腺癌、卵巢癌发生有密切关系,BRCA1基因突变者患癌风险远高于普通群体,且风险逐年增高。

BRCA1基因突变可造成乳腺癌和卵巢癌易感性增高，其遗传性状是以常染色体显性遗传方式遗传给子女。大约有45%的家族性乳腺癌和90%的遗传性乳腺癌检测出BRCA1基因突变。BRCA1突变基因携带者至60岁时，乳腺癌累积发病率达54%，卵巢癌为30%。在70岁以前有82%～87% 可能发生乳腺癌，有44%可能发生卵巢癌。检测BRCA1基因对于乳腺癌、卵巢癌患病风险评估、发病监测、早期筛查、早期诊断与治疗具有重要的临床意义。

美国密执安大学等研究报道，大约有60万美国妇女具有易引起乳腺癌的遗传缺陷，对200个家庭进行了BRCA-1基因缺损的筛选，研究表明如妇女带有此种基因缺损者，其50岁以前患乳腺癌的可能性将为59%，在65岁前患乳腺癌的可能性为80%，而对一般妇女来说，这种可能性分别为2% 和6%。如果病人血液或组织中含有BRCA－1基因突变，其子女也能查到BRCA－1基因突变，那么她的子女就处于高危险的状态。一个含有BRCA－1遗传突变基因的人，一生中发生乳腺癌的机会大于80％，发病年龄比较早，同时伴有卵巢癌的机会较多。对具有此种基因缺损的人群定期检查，就可做到早发现和早期治疗。