内毒素介绍

内毒素简介

杨帆

成都思来生物科技有限公司

主要内容

n内毒素概念及危害

n内毒素防治方法研究进展

n中草药拮抗内毒素作用机制的研究进展

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毒素无处不在，给的鸭梨好大！

其实，我很想一身轻松。

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一、内毒素概念及危害

概念

内毒素(endotoxin)是革兰氏阴性细菌(gram negative bacillus,GNB)死亡时裂解出来的细胞壁脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)成分。它是脂多糖和各种数量的磷酸盐以及蛋白质的一个混合物。LPS的基本结构由0-特异性抗原多糖、核心多糖和类脂A(lipid A)三部分组成，其中lipid A是内毒素的生物学活性主要毒性成分。

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结构

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成分

•对于革兰氏阴性细菌来说，脂质A是最不易变的组分。它是由两个氨基葡(萄)糖分子通过α、β（1-6）键连接组成。

•多聚糖O抗原由最多至50个重复的己糖构成，或大约由α1-4，或β1-6键连接的1至8个单糖组群构成。这使得其成分有很大的变异性，这种特性能帮助逃避宿主的免疫保护并在血清学上用于区分不同的菌株。

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危害

内毒素主要有两方面的作用: 一方面, LPS 在细菌周围形成稳定的保护屏障以逃避抗生素的作用; 另一方面, LPS 主要作用于单核细胞和巨噬细胞, 使其产生白细胞介素-1(IL-1) 、肿瘤坏死因子

(TNF) 、干扰素(IFN) 、巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-

1) 、白细胞致热源(LP) 和睫状体促神经因子(CNTF) 等

。

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Rice 等(2003) 证实极低剂量内毒素(<1ng/m1)便可使人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)、平滑肌细胞(HCASMC)及移植的人脐静脉单核细胞趋化因子-1(MCP-1)释放增加，且HCASMC 对LPS 特别敏感，只要LPS 超过基线水平达到30pg/ml ，其MCP-1释放就可增加约4倍；同样Rice 等发现另一趋化因子IL-8在极低剂量内毒素(<1ng/m1)刺激下释放也显著增加

。

10这些细胞因子和炎症介质可促进体内一系列的病理生理过程而引起发热、白细胞反应、休克、弥漫性血管内凝血(DIC)和多器官功能性衰竭(MOF), 以至死亡。

此外，它们还可引起全身难以控制的全身炎症反应综合症(SIRS)或代偿性抗炎反应综合征(CARS)，表现为脓毒症、脓毒性休克、多脏器功能失调或衰竭，甚

至死亡。

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Annane D 等(2004)研究表明，多种炎症介质，如IL-1、IL-6及TNF-α可刺激促肾上腺皮质激素释放激素的释放，进而使促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌增加，而致分泌更多的糖皮质激素。

Llewel YN M 等(2002)研究指出内毒素休克时，由于内毒素、细胞因子及微循环障碍等损伤因素的作用，再加上肾上腺皮质血管对血管活性物质的反应较髓质强，肾上腺皮质形成血栓，细胞坏死和功能下降，从而引起肾上腺功能不全或相对不全

。

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Wiedermann(1999)和Erridge(2007)等研究证实内毒素的长期刺激可导致或加速动脉粥样硬化。

另有研究证实LPS 及其他的炎症因子如；TNF-α、IL-1、IL-2等通过刺激肝脏富含甘油三酯(TG)的VLDL 释放增加血浆TG 水平，大剂量LPS 通过降低脂蛋白酯酶(1ipoprotein lipase ，LPL)活性抑制TG 清除。从而使血脂升高

。

•甩掉毒素，远离烦恼！

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二、内毒素防治方法研究进展

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（一）抗内毒素蛋白及多肽

阳离子抗微生物多肽是由白细胞表达的一类肽，它们的多聚阳离子能与LPS 上的阴性磷酸盐离子结合，从而竞争性地抑制脂多糖结合蛋白LBP 与LPS 的结合，导致游离LPS 不能得以转运，使其刺激信号不能得以传递

。

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1、杀伤／通透性增加蛋白(Bactericidal ／

permeability-increasing protein ，BPI)。从嗜中性多形核粒细胞(polymorphonuclear-neutrophils ，PMN)中分离出的一种阳离子蛋白质，与LPS 的类脂A 具有高度亲和力，能识别结合并能中和光滑型LPS 以及类脂A ，具有强大的杀革兰氏阴性菌及中和内毒素的功能

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2、脂蛋白包括乳糜微粒、VLDL 、LDL 和HDL 。可结合并灭活LPS ，其中HDL 对内毒素的作用最大。HDL 对细菌内毒素具有高度的亲和性。当LPS 插入脂蛋白的磷脂双层中，就形成HDL-LPS 复合物，抑制了LPS 的活性；同时该复合物代谢由脂蛋白介导，加速血浆内毒素的消除，减少了体内、外巨噬细胞TNF 的释放

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3、血清淀粉样P 物质(serum amyloid P ，SAP)。一种高度保守的血浆脂蛋白，它由完全相同的十个糖蛋白小亚基构成，并且每一个小亚基上至少有3个可与LPS 类脂A 结合的肽，进而阻止LPS 诱导单核巨噬细胞活化和炎性细胞因子产

生。

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4、自然杀伤细胞溶素(NK lysin ，NKL)。一种分子量约为9000的多肽，最初从猪小肠组织中分离而得，NKL 由NK 细胞和细胞毒性T 淋巴细胞产生，存在于细胞内毒性颗粒中。Andersson 等报道NKL 可和LPS 的脂质A 结合，竞争性抑制LPS ／LBP 复合物的形成，抑制LPS 激活髓源性细胞，减轻LPS 的毒性作用

。