1.2真菌对氟康唑和伏立康唑的耐药性_汪复
中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测
伏 立 康 唑 较 氟 康 唑 具 有 更 广 的抗 菌 谱 和更 强 的 抗 菌 活
性 ； 滑 念 珠 菌 等 非 白念 珠 菌 的耐 药 率 正 在 逐 年 上 升 ； 示 对 念 珠 菌 属 开 展 耐 药 Biblioteka 监 测 的重 要 性 。 光 提
Ｓ ｒ ｅ ｌａ ｅ ｏ ｅ ｉｔ ｎｃ ｏ ｆ ｕ ｏ ｚ ｌ ， ｎｄ ｖ ｒ ｃ ｎ ｚ ｌ ｎ Ｃａｎ ｄ ｓ ｌ ｔ ｓ ｆ ｏ ｕ ｖ ｉｌ ｎｃ ｆｒ ｓ ｓ ａ ｅ ｔ ｌ ｃ ｎａ ｏ ｅ ａ ｏ ｉ ｏ ａ ｏ ｅ ｉ ｄｉ ａ ｉｏ ａ ｅ ｒ ｍ ５ ｈｏ ｐ ｔ ｌ ｎ Ｃｈｉ ａ ｓ ｉａ ｓ ｉ ｎ
ＡＲＴ ＭＩ 念株 菌属 耐 药性监 测协作 纽 Ｅ Ｓ
朱 德 妹 ， 张 婴 元 ， 汪 复 执 笔
摘 要 ： 目 的 了解 临 床分 离 念 珠 菌 属 和 其 他 酵 母 对 氟 康 唑 和 伏 立 康 唑 的 耐 药 性 及 耐 药 性 变 迁 。 方 法 按 Ｃ Ｓ／ Ｃ Ｓ Ｌ ＩＮＣ Ｌ
Ｂ ＯＭ Ｉ ｍａ ｅ Ａｎ ｌｓ ｓＳ ｓ ｅ Ｉ Ｃ Ｉ ｇ ａ ｙ ｉ ｙ ｔｍ． Ｔｈ ｑ ｉａ ｅ ｔＭ Ｉ ｒ ｕ ｏ ｔ ａ ｌ ａ ｃ ｌ ｔ ｄ ｂ ｈ Ｉ ｅ ｅ ｕ ｖ ｌ ｎ Ｃｓ ｗｅ ｅ ａ ｔ ｍａ ｉ ｌ ｃ ｌ ｕ ａ ｅ ｙ ｔ ｅ Ｂ ＯＭ Ｉ ｙ ｔ ｍ ｏ ｔ ｒ ．Ｒｅ ｕｔ ｃ ｙ Ｃ Ｓ ｓ ｅ ｓ ｆｗａ ｅ ｓｌ ｓ
ｍｅｈ ｄａ ｅ ｏ ｔｏ Ｓｒｅ ｍｍｅ ｄ ｂ ｎ ｙ ＣＬＳ ／ Ｉ ＮＣＣＩ ４ 一 Ｍ ４ Ａ． Ｄｉｋ ｔｓ ｌｔｓ ｗｅｅ ａ ｔ ｍａｉａｌ ｅ ｄ ａ ｄ ｒｓ ｌ ｒ ｅｏ ｅ ｔ ｈ Ｓ ｓ ｅｔｐａ ｅ ｒ ｕｏ ｔ ｌ ｒａ ｎ ｅ ｕｔ ｗｅ ｅｒｃ ｄ ｄ ｗｉｈ ｔ ｅ ｃ ｙ ｓ
抗深部真菌感染药物临床应用进展
抗深部真菌感染药物临床应用进展
汪复
【期刊名称】《中国感染与化疗杂志》
【年(卷),期】2003(003)005
【摘要】@@ 深部真菌感染是指除表皮、毛发、甲床以外,真菌侵犯内脏、皮下组织、皮肤角质层以下和黏膜所致的感染.近10余年来深部真菌感染呈持续增多趋势,这与半个世纪以来人类平均寿命至少已延长10年以上,肿瘤化疗、器官移植等免疫缺陷患者增多,以及广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂等药物的广泛应用有关.例如有报道器官移植受者中发生深部真菌感染者:肾移植后14%,心、肺移植后35%,肝移植后42%.约30%的急性白血病患者发生侵袭性真菌感染[1].
【总页数】5页(P310-314)
【作者】汪复
【作者单位】200040,上海,复旦大学附属华山医院抗生素研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R379.1;R978.5
【相关文献】
1.常用抗深部真菌感染药物及真菌对其耐药机制的研究进展 [J], 买佳;王静
2.抗深部真菌感染药物的研究进展 [J], 周露;斯拉甫·艾白;李治建;安惠霞
3.抗深部真菌感染药物进展 [J], 田鑫;滕伟
4.抗深部霉菌药物与临床应用进展 [J], 戴德银;何思福
5.微流控芯片技术在抗深部真菌感染药物筛选中的研究进展 [J], 张晓莹;朱英霞
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伏立康唑与氟康唑对临床常见念珠菌体外抗菌活性比较
伏立康唑与氟康唑对临床常见念珠菌体外抗菌活性比较作者：曾冠宇来源：《健康必读·下旬刊》2020年第02期【摘要】目的：对比伏立康唑与氟康唑对临床常见念珠菌体外抗菌活性。
方法：选择Rosco纸片扩散法对60株念珠菌进行检测，包括其对伏立康唑与氟康唑的药敏作用。
结果：伏立康唑对白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其余念珠菌的体外抗菌敏感率为100%，显著高于氟康唑对白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其余念珠菌的体外抗菌敏感程度，P【关键词】伏立康唑;氟康唑;念珠菌;体外抗菌活性;比较【中图分类号】R978 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2020）02-03--02最近几年，我国的免疫功能降低人群数量逐步增加，促使糖皮质激素与免疫抑制剂引进临床治疗中的几率随之加大，以致于深部念珠菌的感染几率上升的发展倾向，成为影响免疫功能低下患者生活质量的重点因素[1]。
临床医学上往往使用氟康唑对此类人群进行治疗，而在念珠菌抗藥率不断上升的情况下，氟康唑的临床效果受到制约。
伏立康唑作为一种新型的抗真菌药物，可以显著增加人员自身免疫功能，为了对比伏立康唑与氟康唑对临床常见念珠菌体外抗菌活性，选择Rosco纸片扩散法对60株念珠菌进行检测，包括其对伏立康唑与氟康唑的药敏作用开展相关临床研究，现具体报道如下。
1 资料和方法1.1 一般资料1）菌株来源。
临床送检血液和尿液等标本分离出60株念珠菌，按照科玛嘉念珠菌显色法进行检测。
2）药敏纸片。
来源于Rosco公司制作的伏立康唑以及氟康唑，其中伏立康唑为每片25μg、氟康唑为每片1μg。
3）仪器和试剂。
ATB细菌鉴定仪器与细菌比浊仪器、CHR显色培养基、沙包罗氏培养基、琼脂培养基。
1.2 方法在药敏实验中，选择Rosco纸片扩散法，把分离的念珠菌通过常规方式进行接种，促使其生存在沙保氏培养基中，在37摄氏度的温度下生长一天，取出纯菌落，使用生理盐水调制0.25麦氏单位（5×105CFU/ML）克柔念珠菌0.05麦氏单位（5×105CFU/ML）[2]。
伏立康唑与氟康唑对真菌性肺炎患者抗真菌的临床疗效与安全性比较分析
伏立康唑与氟康唑对真菌性肺炎患者抗真菌的临床疗效与安全性比较分析【摘要】目的：探讨伏立康唑与氟康唑对真菌性肺炎患者抗真菌的临床疗效与安全性比较。
方法：收集50例我院2016年1月-2018年12月真菌性肺炎患者，随机分组。
氟康唑治疗组真菌性肺炎25例患者采取氟康唑方案，伏立康唑治疗组真菌性肺炎25例患者实施伏立康唑治疗。
分析治疗总有效率、真菌转阴的时间、症状消失的时间；治疗前后患者痰液真菌曲霉菌、隐球菌和白假丝酵母菌的菌落数目；不良反应发生率。
结果：伏立康唑治疗组治疗总有效率高于氟康唑治疗组，真菌转阴的时间、症状消失的时间短于氟康唑治疗组，治疗后患者痰液真菌曲霉菌、隐球菌和白假丝酵母菌的菌落数目高于氟康唑治疗组（p<0.05）。
两组的不良反应无显著差异。
结论：伏立康唑治疗真菌性肺炎的临床效果确切，可加速症状消失和提高治疗效果，并降低痰液真菌曲霉菌、隐球菌和白假丝酵母菌的菌落数目，缩短疗程。
【关键词】伏立康唑；氟康唑；真菌性肺炎患者；抗真菌；临床疗效；安全性真菌性肺炎是常见的疾病之一，多发于全身营养不良、免疫功能缺陷、结核病的患者，患者早期无明显的症状，发病比较慢，其症状体征和以往常规支气管肺炎相似，但在抗生素使用之后容易出现肺炎症状变严重的情况，且肺部听诊出现水泡声音，伴随发热和咳嗽症状，容易误诊。
目前真菌性肺炎的治疗药物多，以抗真菌治疗为主。
本研究收集50例我院2017年1月-2018年12月真菌性肺炎患者，随机分组。
氟康唑治疗组真菌性肺炎25例患者采取氟康唑方案，伏立康唑治疗组真菌性肺炎25例患者实施伏立康唑。
分析治疗总有效率、真菌转阴的时间、症状消失的时间；治疗前后患者痰液真菌曲霉菌、隐球菌和白假丝酵母菌的菌落数目，分析了真菌性肺炎应用伏立康唑治疗的效果，现报告如下。
1资料与方法1.1一般资料收集50例源于我院2016年1月-2018年12月真菌性肺炎患者，随机分组。
伏立康唑治疗组25例，其中男16例，女9例；年龄24～57岁，平均33.7岁；因经口气管插管出现真菌性肺炎1例，气管切开出现真菌性肺炎17例，机械通气出现真菌性肺炎7例。
抗深部真菌感染药物临床应用进展 华山医院 汪复教授
属 (包括氟康唑和伊曲康唑耐药株) 、新形隐球菌 、毛 孢子菌 、曲霉属 、皮炎芽生菌 、球孢子菌 、组织胞浆 菌 、申克孢子丝菌及镰刀菌属 、足放线病菌属和波伊 德假霉样真菌中的部分菌株均有良好抗菌活性 ,见 表 3 、4 。对某些真菌具有杀菌作用 ,其作用优于氟 康唑 ,但较多烯类缓慢 ,且不同品种间对酵母菌有交 叉耐药性 。Posaconazole 对两性霉素 B 、伊曲康唑或 伏立康唑耐药的曲霉仍有效 ,但对光滑念珠菌 、克柔 念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用较差 。 Ravuconazole 对热带 、克柔及光滑念珠菌作用稍差 , 镰刀菌属 、孢子丝菌属 、波伊德假霉样真菌则对之耐 药 。本类药物的作用机制与三唑类同 ,抑制真菌细 胞膜中的 14α2羊毛甾醇的去甲基酶 ,因而影响麦角 固醇的合成[18221 ] 。
(一) 伊曲康唑[15216] 由于口服伊曲康唑胶囊吸 收差。新近研制的伊曲康唑口服液 ,以羟丙基环糊精 为助溶剂 ,含伊曲康唑 10 mg/ ml ,生物利用度可提高
至 55 %。空腹服用吸收快 ,血浓度较高[15] 。适用于 : ①口咽部及食管念珠菌病 ; ②粒细胞减低发热患者经 验治疗。成人剂量每日 200 mg ,分 1～2 次口服 ,治疗
白念念珠菌 、曲霉大多耐药
口服 2～8
口服 、静脉 > 80 22～35
口服 (静脉) 36 (胶囊) 55 (口服液) 15～20
99
< 10 深部真菌感染 癣病 肝 、胃肠道 、生殖系 致畸
11 60～80 白念珠菌感染 隐球菌脑膜炎 肝 (轻) 、胃肠道
99. 8
<1
深部真菌感染 、曲霉 、甲癣 ,不适用 于尿路感染和脑膜炎 胃肠道 、肝 致畸 ,致突变
伏立康唑和氟康唑早期经验性治疗真菌感染的疗效比较
伏立康唑和氟康唑早期经验性治疗真菌感染的疗效比较目的比较伏立康唑和氟康唑在早期经验性抗真菌治疗的疗效和安全性。
方法对我院应用伏立康唑和氟康唑早期治疗具有真菌感染高危因素的恶性肿瘤患者及血液病患者50例进行分析。
选取拟诊的严重肺部真菌感染患者50例，随机均分为两组。
给予注射用伏立康唑(美国辉瑞制药公司)6mg∕kg，每12h给药1次，第2d改为静脉注射4mg∕kg，每12h给药1次，疗程共21d。
氟康唑组，静脉注射氟康唑注射液(美国辉瑞制药公司)400mg/次，1次/d，疗程共21d。
两组患者均接受治疗首日直至热退(持续3d以上)为止或达到21d的总疗程。
观察两组患者的疗效和不良反应。
结果伏立康唑组及氟康唑组在总有效率方面：分别为88.0％64%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；在真菌清除率方面：分别为76.0％48%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
两组平均退热时间、存活率比较，两组比较差异差异无统计学意义（P＞0.05）。
不良反应发生率差异均无显著性（P ＞0.05）。
结论伏立康唑和氟康唑均可作为恶性肿瘤患者及血液病患者早期经验性抗真菌治疗的一线用药，但伏立康唑效果更佳。
标签：伏立康唑；氟康唑；早期经验性治疗；真菌感染真菌感染无特异临床表现，且临床微生物学与免疫学检测存在一定局限性，临床上常采用经验性抗真菌用药治疗可显著提高患者的生存率并改善预后[1]。
目前临床较为常用的是伏立康唑及氟康唑进行经验性治疗。
本调查回顾分析了2011年10月~2013年10月收治我科的真菌感染的患者给予伏立康唑或氟康唑治疗,现比较二者的临床疗效和安全性治疗情况从而为提高其救治率降低病死率提供依据。
1资料与方法1.1一般资料选择2011 年10 月~2013 年10月收治于我科的恶性肿瘤及血液病患者继发真菌感染患者50例。
1.2 诊断标准按中国侵袭性真菌感染工作组制定的血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准，符合拟诊标准病例。
关于真菌耐药性与氟康唑等药物敏感性的分析研究结论汇总2
注: G-革兰阴性。
株念珠菌分离及耐药率分析《临床和实验医学杂志V ol ·4,No ·2921》王建成 许淑珍 张淑兰(首都医科大学附属北京友谊医院检验科,北京 100050)【摘 要】 目的 调查住院患者念珠菌分离率及常见抗真菌药物耐药率以指导临床合理治疗选药。
方法 用Vitek-AMS 微生物鉴定仪和科玛嘉显色培养基鉴定念珠菌,采用美国临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的肉汤稀释法进行药敏试验。
结果 2002、2003、2004年从住院患者标本中分离的念珠菌分别占同期总病原体8·0%、10·9%和14·5%。
921株念珠菌中白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及其它念珠菌分别占56·1%、23·2%、3·9%、3·8%和13·0%。
常用抗真菌药物耐药率依次为特比奈芬(49·5%)、氟康唑(18·9%)、伊曲康唑(18·6%)、咪康唑(16·8%)、酮康唑(16·4%)、5-氟胞嘧啶(2·9%)、两性霉素B (2·3%)。
结论 2002~2004年临床标本中念珠菌分离率逐年显著上升,咪唑类抗真菌药物的耐药率较高。
【关键词】 念珠菌;抗真菌药物;耐药率中图分类号: R379·4 文献标识码: A2·3 标本来源和科室分布 从痰液分离出426株念珠菌,占46·2%;尿液313株,占34·0%;分泌物41株,占4·4%;血液18株,占2·0%,其中白色念珠菌10株,热带念珠菌3株,平滑念珠菌和克柔念珠菌各1株,其它念珠菌3株;其它标本123株,占13·4%。
内科和干部科453株,占49·2%,其中感染科108株,占11·7%;外科系统117株,占12·7%;急诊病房和ICU252株;占27·4%,其它科室99株,占10·7%。
念珠菌属对氟康唑的耐药性:当代视角
念珠菌属对氟康唑的耐药性：当代视角
汤雪文
【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》
【年(卷),期】2018(039)005
【摘要】白色念珠菌和新出现的非白念珠菌在许多患者人群中具有显著的临床意义.目前这些疾病的治疗指南中首选药物包括氟康唑,但是它只对念珠菌属真菌有抑制作用,且对氟康唑的固有和获得耐药性也都有报道.相关耐药机制包括增加药物的外排,改变或增加药物靶点,以及产生固醇、麦角固醇的替代生成途径.尽管在白色念珠菌中观察到的许多耐药机制在非白念珠菌种属中也有发现,但种间也存在重要和未知的差异.此外,新兴念珠菌属(包括具有全球健康威胁性的耳道假丝酵母菌)对氟康唑的耐药机制在很大程度上是未知的.为了保证抗真菌药物氟康唑的基本效用,我们必须充分认识念珠菌的耐药机制.
【总页数】5页(P435-439)
【作者】汤雪文
【作者单位】西南大学药学院,重庆400715
【正文语种】中文
【中图分类】R978.5
【相关文献】
1.阴道光滑念珠菌耐药性及氟康唑耐药相关基因的表达 [J], 方小龙;资捷;陈志芳;王莉平
2.ERG11基因突变与白念珠菌对氟康唑耐药性的初步研究 [J], 项明洁;倪培华;刘锦燕;张华;陈华;倪语星
3.中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测 [J], 朱德妹;张婴元;汪复
4.耐氟康唑白色念珠菌的耐药性分析及中药筛选研究 [J], 叶瑜剑;周芳美;许爱娥
5.白念珠菌的毒力及其对氟康唑耐药性的相关性研究 [J], 叶夏云;敖燕;钟建庭;刘丽;刘冬梅
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氟康唑和伏立康唑治疗重症监护病房真菌感染患者的临床疗效
氟康唑和伏立康唑治疗重症监护病房真菌感染患者的临床疗效王洪伟【摘要】目的对ICU(重症监护)病房真菌感染患者实施氟康唑和伏立康唑进行治疗,观察临床治疗效果.方法所有临床实验患者均选取自2015年8月至2016年8月我院ICU病房真菌感染患者,共计58例,根据治疗方式的不同,将其分为采用氟康唑治疗的A组(29例)和采用伏立康唑治疗的B组(29例),对比两组患者的临床治疗效果.结果 A组患者治疗后临床治疗总有效率为58.6％,过早停药概率为10.3％,突破性真菌感染概率为6.9％,不良反应发生率为17.2％;B组患者治疗后临床治疗总有效率为55.1％,过早停药概率为6.9％,突破性真菌感染概率为3.4％,不良反应发生率为13.8％,两组患者比较无明显差异(P>0.05),无统计学意义.B组发热控制率为89.7％明显高于A组的65.5％,数据结果比较有明显差异(P<0.05),具有统计学意义.结论经治疗后发现,采用氟康唑与伏立康唑治疗的两组患者临床治疗总有效率相同,并且,在停药概率、突破性真菌感染及不良反应方面无明显差异,但伏立康唑控制发热效果更佳,因此,可根据实际情况合理选择用药.【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2018(016)028【总页数】2页(P56-57)【关键词】重症监护;真菌感染;氟康唑;伏立康唑;治疗效果【作者】王洪伟【作者单位】吉林省辽源市中心医院,吉林辽源 136200【正文语种】中文【中图分类】R519ICU（重症监护）病房中，深部真菌感染发病率高于普通病房，成为近年来最为主要的致病菌。
而ICU患者与普通患者相比身体条件更差，加之需要较多的入侵性操作，长期接受广谱抗生素治疗，免疫力较低，极易引发真菌感染，如若未得到及时的救治，将会影响患者的生命安全[1-2]。
因此，研究有效的治疗药物是当务之急。
本文统计2015年8月至2016年8月我院ICU病房临床资料，共计患者58例，我们对ICU（重症监护）真菌感染患者实施氟康唑和伏立康唑进行治疗，观察临床治疗效果，取得效果满意，现将临床治疗体会报道如下。
伏立康唑与氟康唑在真菌性肺炎治疗中抗真菌的作用与安全性比较
通常患有血液系统疾病、结核病或者获得性免疫系统缺陷等全身性疾病者是发生真菌性肺炎的高危群体，另外，患有肺炎或支气管扩张等呼吸系统疾病的婴幼儿也容易继发真菌性肺炎[1]。
发病初期一般无明显症状，且起病缓慢，症状表现与支气管肺炎临床表现较为相似，导致该病极易误诊，但在经抗生素治疗后肺炎症状无明显改善，甚至出现加重情况，同时伴有咳嗽加剧、发热以及胶冻状痰液，听诊可闻水泡音[2]。
临床针对真菌性感染主要采用伏立康唑、氟康唑等抗真菌药物进行治疗，本文旨在探讨在真菌性肺炎治疗中应用伏立康唑与氟康唑的作用与安全性，抽取2012年1月~2018年12月本院收治并确诊为真菌性肺炎的136例患者进行研究，现报道如下。
1资料与方法1.1一般资料：抽取2012年1月~2018年12月本院收治并确诊为真菌性肺炎的136例患者进行研究，根据治疗药物不同分为氟康唑组（n=68）与伏立康唑组（n=68），氟康唑组男性37例，女性31例；年龄52~79岁，平均年龄（69.93±5.76）岁。
伏立康唑组男性35例，女性33例；年龄50~82岁，平均年龄（70.57±4.87）岁。
入组研究对象均持续发热（38℃以上）时间超过3d，接受至少2种及以上抗生素药物治疗无明显改善，肺部平片显示肺部炎性改变或累及多个肺段或肺叶大面积致密阴影，符合肺部真菌感染诊断标准。
两组资料分布无明显差异（P>0.05）。
1.2治疗方法：给予氟康唑组氟康唑氯化钠注射液静脉滴注治疗，氟康唑氯化钠注射液产自扬子江药业有限公司，国药准字H32024251，规格100mL：0.2g，用法：给予0.2g静脉滴注，控制滴速低于10mL/min，2次/d，连续治疗14d；给予伏立康唑组注射用伏立康唑静脉滴注治疗，注射用伏立康唑产自丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H200644931，规格0.1g，用法：第1个24h 按照6mg/kg剂量给予静脉滴注，之后按照4mg/kg剂量给予静脉滴注，每12h给药一次，控制滴注时间在1~2h，连续治疗7d，待症状明显缓解后改服伏立康唑分散片（扬子江集团南京海陵药业公司，国药准字H201401，规格200mg/片）口服治疗，用法：仍按照4mg/kg剂量给药，每12h给药一次，连续口服治疗7d。
不同唑类药物体外诱导热带念珠菌耐药特征及其耐药机制研究
㊃论著㊃不同唑类药物体外诱导热带念珠菌耐药特征及其耐药机制研究范欣1,2,3 黄晶晶2,3 侯欣2,3 肖盟2,3 张丽2,3 徐英春2,3(1.首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科,北京100020;2.中国医学科学院北京协和医院检验科,北京100730;3.侵袭性真菌病机制研究与精准诊断北京市重点实验室,北京100730)ʌ摘要ɔ 目的 比较体外不同唑类药物诱导热带念珠菌耐药性产生的特点以及耐药机制的不同㊂方法 选取1株临床分离的唑类敏感菌,分别在含16μg /m L 氟康唑,2μg /m L 伏立康唑,1μg /m L 泊沙康唑的液体培养基中进行传代培养㊂显色微量肉汤稀释法检测每一代菌的抗真菌药物敏感性㊂对第50代传代菌的唑类作用靶位点基因E R G 11进行扩增测序,并对E R G 11基因㊁泵蛋白基因M D R 1㊁C D R 1以及线粒体细胞色素b 基因C Y T b 进行荧光定量检测㊂结果 体外氟康唑㊁伏立康唑暴露的情况下,菌株很快出现耐药性;相比,泊沙康唑并未诱导出耐药菌;氟康唑㊁伏立康唑诱导耐药性产生的方式呈现不同特征㊂氟康唑诱导下菌株M I C 值逐渐上升,但伏立康唑诱导菌出现了明显的跳跃式升高㊂耐药机制研究发现,伏立康唑诱导菌E R G 11基因出现了与耐药密切相关的G /G 1390G /A 碱基杂合突变㊂荧光定量P C R 结果显示,仅伏立康唑诱导耐药菌C D R 1基因的相对表达量显著升高㊂结论 热带念珠菌在体外氟康唑㊁伏立康唑暴露情况下会很快出现耐药性,但其出现的特征以及耐药机制有所差别㊂ʌ关键词ɔ 热带念珠菌;耐药机制;诱导唑类耐药ʌ中图分类号ɔ R 379.4 ʌ文献标识码ɔ A ʌ文章编号ɔ 1673-3827(2018)13-0197-04T h e f e a t u r e s a n d m e c h a n i s m s o f C a n d i d a t r o p i c a l i s r e s i s t a n c e i n v i t r o i n d u c e d b y di f f e r e n t a z o l e s F A N X i n 1,2,3,HU A N G J i n g -j i n g 2,3,HO U X i n 2,3,X I A O M e n g 2,3,Z HA N G L i 2,3,X U Y i n g-c h u n 2,3(1B e i j i n g C h a o -Y a n g H o s p i t a l ,C a p i t a l M e d i c a l U n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100020;2D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y ,P e k i n g U n i o n M e d i c a l C o l l e g e H o s p i t a l ,C h i n e s e A c a d e m y o f M e d i c a l S c i e n c e s ,B e i j n g 100730;3B e i j i n g K e y La b o r a t o -r y f o r M e c h a n i s m s R e s e a r c h a n d P r e c i s i o n D i a g n o s i s o f I n v a s i v e F u n g a l D i s e a s e s ,B e i j n g 100730)ʌA b s t r a c t ɔ O b je c t i v e T o c o m p a r e t h ef e a t u r e s o f d i f f e r e n t a z o l e s i n v i t r o i n d u c t i o n o f a z o l e r e s i s t a n c e i n C a n d i d a t r o p i c a l i s ,a n d r e l a t e d r e s i s t a n t m e c h a n i s m s .M e t h o d s A c l i n i c a l a z o l e -s u s c e p t i b l e i s o l a t e w a s c o n s e c u t i v e l y s u b c u l t u r e d i n l i qu i d m e d i -u m c o n t a i n i n g 16μg /m L o f f l u c o n a z o l e ,2μg /m L o f v o r i c o n a z o l e o r 1μg /m L o f p o s a c o n a z o l e ,r e s p e c t i v e l y,f o r 50g e n e r a -t i o n s .A n t i f u n g a l s u s c e p t i b i l i t y t e s t i n g w a s p e r f o r m e d b y c o l o r i m e t r i c b r o t h m i c r o d i l u t i o n m e t h o d .T h e a z o l e s t a r ge t g e n e ,E R G 11,of t h e 50t hg e n e r a t i o n i s o l a t e s w e r e a m p l i f i e d a n d s e q u e n c e d .I n a d d i t i o n ,t h e e x pr e s s i o n l e v e l o f E R G 11,a n d e f f l u x p u m p -e n c o d i n g g e n e MD R 1,C D R 1,a s w e l l a s c y t o c h r o m e b -e n c o d i n g g e n e C Y T b ,w e r e d e t e r m i n e d b y re a l -t i m e q u a n t i t a -t i v e P C R.R e s u l t s A z o l e r e s i s t a n c e w a s e m e r g e d v e r yf a s t w h e n u n d e r i n v i t r o e x po s u r e t o f l u c o n a z o l e o r v o r i c o n a z o l e ,w h i l s t t h e i s o l a t e s i n d u c e d b y p o s a c o n a z o l e r e m a i n e d s u s c e p t i b l e .H o w e v e r ,t h e r e s i s t a n c e f e a t u r e s o f i s o l a t e s i n d u c e d b yf l u -c o n a z o l e a n d v o r i c o n a z o l e w e r e d i f f e r e n t .T h e M I C s o f i s o l a t e s i n d u c e d b y f l u c o n a z o l e w e r eg r a d u a l l yi n c r e a s e d ,w h i l e M I C s o f i s o l a t e s i n d u c e d b y v o r i c o n a z o l e h a d a j u m p r i s e .B y r e s i s t a n t m e c h a n i s m s t u d y ,a G /G 1390G /A h e t e r o z y go u s m u t a t i o n b e i n g r e s po n s i b l e f o r a z o l e r e s i s t a n c e w a s d e t e c t e d i n E R G 11g e n e o f v o r i c o n a z o l e -i n d u c e d i s o l a t e .T h e r e a l -t i m e P C R r e s u l t s s h o w e d t h a t ,o n l y t h e e x p r e s s i o n o f C D R 1g e n e i n f l u c o n a z o l e -i n d u c e d i s o l a t e s i n c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y .C o n c l u s i o n s A z o l e r e -s i s t a n c e a m o n g s t C .t r o pi c a l i s i s o l a t e s e m e r g e d r a p i d l y u n d e r i n v i t r o e x p o s u r e t o f l u c o n a z o l e o r v o r i c o n a z o l e ,b u t t h e r e s i s t -a n t f e a t u r e s a n d m e c h a n i s m s w e r e d i f f e r e n t .ʌK e y wo r d s ɔ C a n d i d a t r o p i c a l i s ;r e s i s t a n t m e c h a n i s m ;i n d u c t i o n o f a z o l e r e s i s t a n c e [C h i n J M yc o l ,2018,13(4):197-200]基金项目:北京协和医院杰出青年基金项目(J Q 201703)作者简介:范欣,女(汉族),博士,研究实习员.E m a i l :f a n x i n 12356@163.c o m通信作者:徐英春,E m a i l :x y c pu m c h @139.c o m ㊃791㊃ 中国真菌学杂志2018年8月第13卷第4期 C h i n J M y c o l ,A u gu s t 2018,V o l 13,N o .4热带念珠菌是临床重要的常见病原真菌之一,可引起多种临床相关感染,尤其严重和值得关注的是热带念珠菌易感染肿瘤㊁中性粒细胞缺乏㊁骨髓移植的患者,引起念珠菌血症或全身播散性感染[1]㊂唑类药物是用来治疗热带念珠菌感染最常用的抗真菌药物,但是近年来的监测数据显示,我国热带念珠菌对唑类耐药率呈现急剧上升,非敏感率已达到约40%[2]㊂如此严峻的耐药形势,亟待开展热带念珠菌唑类耐药相关的研究,为今后更有针对性地㊁更有效地遏制整体耐药现状的发生提供依据㊂本研究将用3种不同的唑类药物对同一株临床分离唑类敏感的热带念珠菌进行体外耐药性诱导,比较不同药物诱导的特点以及药物诱导菌耐药机制的不同㊂1材料与方法1.1菌株选取及体外诱导耐药选取1株临床分离的氟康唑敏感株P U001作为实验株,模拟氟康唑㊁伏立康唑㊁泊沙康唑临床治疗时药物血清浓度(氟康唑16μg/m L,伏立康唑2μg/m L,泊沙康唑1μg/m L),在含药培养基中进行体外传代培养,诱导其对唑类药物耐药[3]㊂具体诱导方式如下:从沙堡弱培养基上取实验株的单克隆菌于10m L R P M I-1640肉汤,180r/m i n35ħ摇菌过夜,菌悬液浓度达到108个/m L时,取10μL (约106个菌)分别接种于10m L含不同唑类药物的R P M I-1640肉汤中;同时取1m L菌悬液留菌,-80ħ冻存㊂转种后的菌液继续180r/m i n35ħ摇菌,至菌悬液菌悬液浓度达到108个/m L,重复上述操作,50%甘油留菌,并转种;转种至第50代后,留菌并停止传种㊂1.2抗真菌药物敏感性检测及分子分型复苏诱导留存的所有传代菌,采用商品化显色微量肉汤稀释药敏板S e n s i t i t r e Y e a s t O n e Y O10复核菌株对9种常用抗真菌药物(氟康唑㊁伏立康唑㊁伊曲康唑㊁泊沙康唑㊁卡泊芬净㊁米卡芬净㊁阿尼芬净㊁5-氟胞嘧啶㊁两性霉素B)的M I C值,并绘制3种不同药物诱导传代菌的唑类M I C值变化曲线㊂另外,采用c t m1-c t m3-c t m24三位点微卫星分型体系对每一代体外诱导菌株进行分子分型[4],以确定体外传代诱导的准确性及可靠性㊂1.3体外诱导唑类耐药菌株耐药机制检测E R G11基因扩增测序及比对玻璃珠震荡法提取原代菌与3种唑类药物第50代诱导菌的D N A㊂采用特异性引物对唑类药物靶位点编码基因E R G11进行扩增及序列测定㊂本研究所使用的扩增测序引物如下:E R G11-F:A T G G C T A T T-G T T G A T A C T G C C;E R G11-R:C T A A A C C A T A-C A A G T A T C T C㊂比对原代菌与第50代诱导菌E R G11基因的核酸序列,并预测蛋白质氨基酸替换㊂耐药相关基因表达量分析提取原代菌与3种唑类药物第50代诱导菌的总R N A,采用S Y B R G r e e n法对唑类耐药相关的靶位点基因E R G11㊁泵蛋白基因MD R1㊁C D R1以及线粒体细胞色素b 基因C Y T b进行荧光定量P C R检测㊂以A c t i n作为内参基因,原代菌表达量为对照,采用ΔΔC t法分析诱导菌耐药相关基因表达量的变化㊂2结果2.13种唑类药物体外诱导菌M I C值变化分子分型结果显示,原代菌与传代菌均属于同一微卫星型别,3个微卫星位点的读长分别为: 188b p/188b p(c t m-1);241b p/255b p(c t m-3);212 b p/228b p(c t m-24)㊂在模拟治疗剂量药物血清浓度下,经50次传代诱导,氟康唑(16μg/m L)与伏立康唑(2μg/m L)诱导出了耐药菌株,而泊沙康唑(1μg/m L)经50次传代诱导后菌株仍然对唑类药物保持敏感,并未诱导出耐药菌(见图1-3)㊂在16μg/m L氟康唑的作用下,菌株对4种唑类药物的M I C值呈现逐渐升高的趋势㊂从第8代开始,诱导菌对氟康唑㊁伏立康唑药物的M I C值上升至较高水平,并趋于稳定㊂氟康唑M I C值由1μg/m L上升至32~64μg/m L之间;对伏立康唑M I C值由0.06μg/m L上升至2μg/m L,并在2μg/m L上下一个梯度波动㊂但是,对伊曲康唑及泊沙康唑M I C值上升并不明显,仅1~2个稀释梯度(见图1)㊂伏立康唑诱导菌对4种唑类药物的M I C值都呈现明显的跳跃式升高,尤其是氟康唑㊁伏立康唑㊂第15代菌M I C值急剧增高,与前一代菌相比,氟康唑M I C值由2μg/m L升高至32μg/m L;伏立康唑由0.06μg/m L直接上升至1μg/m L;伊曲康唑㊁泊沙康唑的M I C值都由0.06μg/m L上升至0.25μg/m L(见图2)㊂㊃891㊃中国真菌学杂志2018年8月第13卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2018,V o l13,N o.4图1 伏立康唑诱导菌4种唑类药物M I C 值变化F i g.1 V a r i a t i o n s o f f o u r a z o l e s M I C s f o r i s o l a t e s i n d u c e d b y v o r i c a o n z o l e.图2 伏立康唑诱导菌4种唑类药物M I C 值变化F i g.2 V a r i a t i o n s o f f o u r a z o l e s M I C s f o r i s o l a t e s i n d u c e d b y v o r i c a o n z o l e .相比氟康唑和伏立康唑,模拟治疗剂量的泊沙康唑(1μg/m L )经50次传代并没有使得菌株对唑类药物M I C 值的升高㊂与原代相比,菌株对唑类药物的M I C 值都在ʃ1个稀释梯度波动(见图3)㊂2.2 体外诱导耐药株耐药机制研究E R G 11突变检测通过对3种不同唑类药物第50代传代菌的E R G 11基因测序,并与原代P U 001的E R G 11基因比对发现,除伏立康唑诱导菌株出现了G /G 1390A /G 杂合突变外,氟康唑诱导株与泊沙康唑诱导株的E R G 11基因均没有出现碱基突变㊂蛋白质翻译预测G /G 1390A /G 突变会导致464位氨基酸由甘氨酸替换为丝氨酸(G 464S)㊂耐药相关基因表达量分析以原代菌P U 001图3 泊沙康唑诱导菌4种唑类药物M I C 值变化F i g.3 V a r i a t i o n s o f f o u r a z o l e s M I C s f o r i s o l a t e s i n d u c e d b y po s a c o n a z o l e .基因表达量为对照组,C D R 1在伏立康唑和氟康唑诱导的耐药菌中都呈现过表达状态(相对表达量在2.0以上),其中伏立康唑诱导菌C D R 1基因表达水平升高最为明显,相对表达量为3.98㊂同时,E R G 11表达量在氟康唑诱导菌中也显著升高,相对表达量为2.49㊂MD R 1及C Y T b 基因的表达量并未检测到显著差异㊂3 讨论由于真菌治疗药物种类较少,唑类药物耐药及交叉耐药大大限制了治疗的选择,严重影响患者的预后,并且增加患者的经济负担[5-7]㊂在过去很长一段时间,热带念珠菌对唑类都有非常高的敏感性,敏感率能够达到95%~98%㊂但近十年的国内外的监测数据都显示,热带念珠菌对唑类药物的耐药率明显升高,并且明显高于白念珠菌[8]㊂尤其是在我国近年的监测数据已经看到,我国侵袭性感染热带念珠菌的唑类药物非敏感率已经上升到约40%,耐药现状十分严峻[2]㊂既往已有研究发现热带念珠菌在体内或体外唑类药物暴露后会出现敏感性下降[1,9],但不同唑类药物在药代/药效动力学㊁毒性㊁治疗剂量等方面均存在差别,不同唑类药物诱导耐药差异的研究较少㊂本研究3种不同的唑类药物体外耐药性诱导的结果发现,体外氟康唑㊁伏立康唑暴露的情况下,菌株很快会出现耐药性;而泊沙康唑经50代诱导,菌株仍然没有出现耐药性㊂与此同时,也观察到在氟康唑㊁伏立康唑作用下,菌株耐药性出现的方式呈现不同特征㊂与氟康唑诱导M I C 值逐渐上升的㊃991㊃ 中国真菌学杂志2018年8月第13卷第4期 C h i n J M y c o l ,A u gu s t 2018,V o l 13,N o .4特性不同,伏立康唑诱导菌在第15代出现了明显的跳跃式升高,与前一代菌相比,氟康唑㊁伏立康唑的M I C值都迅速升高了4个稀释度;伊曲康唑㊁泊沙康唑的M I C值也都上升了2个稀释梯度㊂另外,与氟康唑诱导菌相比,传代后期伏立康唑诱导菌对氟康唑及伏立康唑的M I C值更高,伏立康唑诱导菌对氟康唑的M I C值后期升至128μg/m L,高于氟康唑诱导菌1个梯度;伏立康唑的M I C值也在2~4μg/m L波动,高于氟康唑诱导菌0~1个梯度㊂相比,两种药物诱导菌株对伊曲康唑与泊沙康唑的M I C值最后都稳定在0.5μg/m L,没有差别㊂热带念珠菌对唑类耐药的分子机制与其他念珠菌类似,已有的研究显示念珠菌对唑类耐药涉及的机制包括外排泵基因表达增高㊁编码药物靶酶基因的突变或过度表达等因素[10-12]㊂3种唑类药物第50代诱导菌的耐药机制研究结果显示,伏立康唑诱导菌E R G11基因1390位出现了G/GңG/A 碱基杂合突变㊂该位点突变导致的G464S氨基酸替换,之前研究已经明确其有氟康唑耐药密切相关[13-14],因此,该位点突变极有可能是造成伏立康唑诱导菌唑类药物M I C值跳跃性升高的原因㊂B a r c h i e s i等[9]在实验室体外诱导标准菌株A T C C 750的耐药菌检测到两个主要外排转运蛋白基因,主要促进基因(m a j o r f a c i l i t a t o r g e n e)MD R1及A B C转运蛋白基因(A T P-b i n d i n g c a s s e t t e t r a n s-p o r t e r g e n e)C D R1的表达上调㊂但是,本研究的体外诱导耐药菌基因表达量分析结果显示,仅伏立康唑诱导耐药菌C D R1基因的相对表达量高于原代菌3倍以上,MD R1基因及氟康唑诱导耐药菌C D R1㊁MD R1基因的相对表达量都无显著改变㊂由于本研究体外诱导菌仅是1株临床分离株,因此结果的不一致很可能是由于菌株之间的异质性导致㊂综合以上研究结果可以发现热带念珠菌在体外氟康唑㊁伏立康唑暴露情况下会很快出现耐药性,但出现的耐药特征以及机制有所差别㊂参考文献[1] C h a i L Y,D e n n i n g DW,W a r n P.C a n d i d a t r o p i c a l i s i n h u-m a n d i s e a s e[J].C r i t R e v M i c r o b i o l,2010,36(4):282-298.[2] F a n X,X i a o M,L i a o K,e t a l.N o t a b l e i n c r e a s i n g t r e n d i na z o l e n o n-s u s c e p t ib l e C a n d i d a t r o p ic a l i s c a u s i n g i n v a s i v ec a nd i d i a s i s i n C h i n a(A u g u s t2009t o J u l y2014):m o le c u l a re p i d e m i o l o g y a n d c l i n i c a l a z o l e c o n s u m p t i o n[J].F r o n t M i-c r o b i o l,2017,8:464.[3]S i l v a A P,M i r a n d a I M,G u i d a A,e t a l.T r a n s c r i p t i o n a l p r o-f i l i ng o f a z o l e-r e s i s t a n t C a n d i d a p a r a p s i l o s i s s t r a i n s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2011,55(7):3546-3556.[4] F a n X,X i a o M,L i u P,e t a l.N o v e l p o l y m o r p h i c m u l t i l o c u sm i c r o s a t e l l i t e m a r k e r s t o d i s t i n g u i s h C a n d i d a t r o p i c a l i s i s o-l a t e s[J].P L o S O n e,2016,11(11):e0166156. [5] P f a l l e r MA.A n t i f u n g a l d r u g r e s i s t a n c e:m e c h a n i s m s,e p i d e-m i o l o g y,a n d c o n s e q u e n c e s f o r t r e a t m e n t[J].A m J M e d, 2012,125(1S u p p l):S3-13.[6]d e C a r v a l h o P a r a h y m AM,d a S i l v a C M,L e a o M P,e t a l.I n-v a s i v e i n f e c t i o n i n a n a c u t e m y e l o b l a s t i c l e u k e m i a p a t i e n t d u e t o t r i a z o l e-r e s i s t a n t C a n d i d a t r o p i c a l i s[J].D i a g n M i c r o b i o lI n f e c t D i s,2011,71(3):291-293.[7] C h o n g Y,S h i m o d a S,Y a k u s h i j i H,e t a l.F a t a l c a n d i d e m i ac a u s ed b y a z o l e-re s i s t a n t C a n d i d a t r o p i c a l i s i n p a t i e n t s w i t hh e m a t o l o g i c a l m a l i g n a n c i e s[J].J I n f e c t C h e m o t h e r,2012,18(5):741-746.[8] W a n g H,X i a o M,C h e n S C,e t a l.I n v i t r o s u s c e p t i b i l i t i e s o fy e a s t s p e c i e s t o f l u c o n a z o l e a n d v o r i c o n a z o l e a s d e t e r m i n e d b y t h e2010N a t i o n a l C h i n a H o s p i t a l I n v a s i v e F u n g a l S u r v e i l-l a n c e N e t(C H I F-N E T)s t u d y[J].J C l i n M i c r o b i o l,2012, 50(12):3952-3959.[9] B a r c h i e s i F,C a l a b r e s e D,S a n g l a r d D,e t a l.E x p e r i m e n t a li n d u c t i o n o f f l u c o n a z o l e r e s i s t a n c e i n C a n d i d a t r o p i c a l i sA T C C750[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2000,44(6):1578-1584.[10] T a n J,Z h a n g J,C h e n W,e t a l.T h e A395T m u t a t i o n i nE R G11g e n e c o n f e r s f l u c o n a z o l e r e s i s t a n c e i n C a n d i d at r o p i c a l i s c a u s i n g c a n d i d e m i a[J].M y c o p a t h o l o g i a,2015,179(3-4):213-218.[11]J i a n g C,D o n g D,Y u B,e t a l.M e c h a n i s m s o f a z o l e r e s i s t-a n c e i n52c l i n i c a l i s o l a t e s o f C a n d i d a t r o p i c a l i s i n C h i n a[J].J A n t i m i c r o b C h e m o t h e r,2013,68(4):778-785.[12] F o r a s t i e r o A,M e s a-A r a n g o A C,A l a s t r u e y-I z q u i e r d o A,e ta l.C a n d i d a t r o p i c a l i s a n t i f u n g a l c r o s s-r e s i s t a n c e i s r e l a t e dt o d i f f e r e n t a z o l e t a r g e t(E r g11p)m o d i f i c a t i o n s[J].A n t i-m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2013,57(10):4769-4781.[13] F r a n z R,K e l l y S L,L a m b D C,e t a l.M u l t i p l e m o l e c u l a rm e c h a n i s m s c o n t r i b u t e t o a s t e p w i s e d e v e l o p m e n t o f f l u c o n-a z o l e r e s i s t a n c e i n c l i n i c a l C a n d i d a a lb ic a n s s t r a i n s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,1998,42(12):3065-3072.[14] C h a u A S,M e n d r i c k C A,S a b a t e l l i F J,e t a l.A p p l i c a t i o n o fr e a l-t i m e q u a n t i t a t i v e P C R t o m o l e c u l a r a n a l y s i s o f C a n d i d aa lb ic a n s s t r a i n s e x h i b i t i n g r ed u ce d s u s c e p t i b i l i t y t o a z o l e s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2004,48(6):2124-2131.[收稿日期]2017-11-23[本文编辑]王飞㊃002㊃中国真菌学杂志2018年8月第13卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2018,V o l13,N o.4。
氟康唑与伏立康唑治疗真菌感染性肺炎的疗效比较
氟康唑与伏立康唑治疗真菌感染性肺炎的疗效比较汤明【摘要】Objective To observe and compare the effectiveness and safety of fluconazole and voriconazole in the treatment of severe pulmonary fungal infection .Methods 67 patients with severe fungal infections in intensive care unit of our hospital were randomly divided into 2 groups ,fluconazole group and voriconazole group .Therapeutic efficacy and adverse drug reactions were observed in the 2 groups .Results The symptom of voriconazole group was better than that of fluconazole group(P<0 .05) .For fluconazole group and voriconazole group ,the effective rates were 62 .86% and 84 .38% ,respectively ,and there was statistical significance (P<0.05) .But there was no statistical significance in the incidence of ADR between the 2 groups(P>0 .05) .Conclusion The effi-cacy of voriconazole is superior to fluconazole in the treatment of severe pulmonary fungal infection ,but the safety is same .%目的：比较氟康唑与伏立康唑治疗肺部真菌感染的临床疗效和安全性。
对10种抗真菌药物的耐药监测及分析
对10种抗真菌药物的耐药监测及分析张建平;张春盛;辛德清;郭瑞卿;龙建国;吕树杰【期刊名称】《解放军医药杂志》【年(卷),期】2003(015)005【摘要】目的监测分析10种抗真菌药物的耐药现状,以加强抗真菌药物的合理应用.方法对我院2001年4月～2002年12月分离鉴定出的359株真菌,用目前常用的10种抗真菌药物进行药物敏感试验和分析.结果在10种抗真菌药物中,耐药率最高的是灰黄霉素(耐药率87.3%～100%),其次为氟康唑(42.8%～54.9%)和伊曲康唑(28.5%～50.9%).结论当前临床常用抗真菌药物的耐药菌株明显增多,特别是氟康唑、伊曲康唑耐药率增高,敏感率降低,应引起广大临床医生的高度重视.【总页数】3页(P315-317)【作者】张建平;张春盛;辛德清;郭瑞卿;龙建国;吕树杰【作者单位】解放军白求恩国际和平医院,石家庄,050082;解放军白求恩国际和平医院,石家庄,050082;解放军白求恩国际和平医院,石家庄,050082;解放军白求恩国际和平医院,石家庄,050082;解放军白求恩国际和平医院,石家庄,050082;解放军白求恩国际和平医院,石家庄,050082【正文语种】中文【中图分类】R978.5【相关文献】1.口服抗真菌药物治疗手足癣药物经济学分析 [J], 钱江;沈翠蓉2.咪唑类抗真菌药物所致药物性肝病11例临床分析 [J], 洪阳;叶琳;周晓倩;李菁;袁风仪;李永富3.抗菌药物和抗真菌药物使用强度与曲霉菌阳性率相关性分析 [J], 孙成春;于莉莉;李继霞;毕玲玲;徐建江4.口服抗真菌药物治疗手足癣药物经济学分析 [J], 钱江;沈翠蓉5.低浓度他克莫司与抗真菌药物联合的体外抗真菌效应 [J], 陈淳;陈启红;孙毅;高露娟;曾同祥因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
关于真菌耐药性与氟康唑等药物敏感性的分析研究结论汇总1
1.1 标本来源 2003年5月至2005年6月临床各科送检的各类标本,同一病人标本2次以上分离出同种真菌,结合临床表现确证后按一株计算,共分离出144株真菌。
1.2 方法 将标本接种在沙保弱培养基中,28℃培养48小时后出现酵母样菌落,涂片革兰氏染色镜检为酵母样真菌后,按真菌鉴定的操作要求,用无菌生理盐水配成2个麦氏单位的菌液,接种在APl220C 真菌鉴定板及ATB2Fungus 真菌药敏板上,28℃,48小时,在A TB 微生物鉴定仪上读取结果。
1.3 药敏试验 应用法国生物-梅里埃公司ATBFungus 药敏卡测试,药物:5-氟胞嘧啶(5-FC),两性霉素B(AMB),制霉菌素(NYT),咪康唑(MIC),益康唑(ECO),酮康唑(KTC),按NCCLS 标准判定。
1.4 质控菌株 白色念珠菌ATCCl4503,热带念珠菌A TCCl4085由中国药品生物制品鉴定所提供。
3.2 白色念珠菌在真菌感染中分离率最高,为54.9%,同国外报道的基本一致[3],次之是热带念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌,分别为10.4%、9.1%、6.2%。
念珠菌是条件致病菌,寄居在正常人皮肤、口腔、呼吸道、泌尿生殖(下转91页)3.3 药敏结果5-氟胞嘧啶,两性霉素B,制霉菌素对真菌的耐药率均低于唑类抗真菌药。
真菌对两性霉素B 的敏感性较高,达到97.9%,但在用药过程中应注意观察药物的的肾毒性和其它不良反应。
144株真菌对益康唑、咪康唑、酮康唑的耐药率为12.5%、13.0%、16.0%,显示真菌对唑类药物的耐药率增高,目前认为是细胞膜对唑类药物通透性的改变及靶酶改变,使该药未能有效抑制念珠菌生长。
唑类抗真菌药抗菌谱广,对人体细胞色素p-450的亲合力低而影响肝酶较轻,毒性小[4]。
重庆医科大学学报2007年第32卷第4期(Journal of Chongqing Medical University 2007.V ol.32 No.4) 110株念珠菌的菌种鉴定及药敏试验 周汛,李桂明 (重庆医科大学附属第一医院皮肤性病科,重庆400016)【摘要】目的:了解我院皮肤、粘膜念珠菌感染的菌种分布及其对两性霉素B 、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶及特比奈芬的体外敏感性。
复锐(伏立康唑片)市场推广分析报告
2. 中华内科杂志2007年7月第46卷第11期960-966
7
3. 中华儿科杂志2007年2月第47卷第2期96-98
核心信息一：广谱
伏立 康唑
两性霉 素B
伏立康唑具有广谱的 抗真菌活性，能覆盖 临床常见的念珠菌， 曲霉病，隐球菌感染 及罕见真菌感染
伊曲 康唑
卡泊 芬净
烟 黄黑 土 白 光 热 近 克 组 新 皮 粗 镰 足
100mg注射剂/50mg胶囊
100mg,200mg,50mg注射剂/50mg片剂
200mg注射剂
100mg注射剂
Hale Waihona Puke 50mg片剂注：辉瑞原研，国内成都华神首仿
12
推广科室
血液病及骨髓 移植科
危重医学科 (ICU)
主要科室
呼吸科
器官移植科
烧伤科
小结
推广定位：侵袭性真菌感染的一线首选用药
推广信息：抗菌谱广﹑强效﹑服用方便、剂型独特
抗真菌药物近五年销售情况分析
抗真菌药物近五年销售情况分析
抗真菌药物市场在2010-2014五年里，销售额 增长近两倍。
数据来源：PDB
5
近五年销售情况分析
销售额：亿元
伏立康唑近五年销售保持持续增长的良好态势， 在2014年达到67.44亿元。
Ref：PDB数据
6
国内外指南推荐
2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐意见
3
简明资料
➢ 感染疾病用药，属于二代三唑类抗真菌药
• 通用名称：伏立康唑分散片 • 规格：200mg，6片/盒 • 适应症：治疗侵袭性曲霉病；治疗非中性粒细胞减少患者中的念珠菌
血症；治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔 念珠菌）；治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染
中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测
中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测朱德妹;张婴元;汪复【期刊名称】《中国感染与化疗杂志》【年(卷),期】2007(007)001【摘要】目的了解临床分离念珠菌属和其他酵母对氟康唑和伏立康唑的耐药性及耐药性变迁.方法按CLSI/NCCLS M44-A推荐的纸片扩散法对2001年至2005年8000株念珠菌属和其他酵母临床分离株进行氟康唑和伏立康唑的药敏试验;并通过BIOMIC软件换算出相应的MIC(mg/L).结果白念珠菌及非白念珠菌如光滑念珠菌等在临床分离真菌中的分布自2001-2005年未见有明显的上升趋势.2001-2005年白念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药率变化不大,但光滑念珠菌等非白念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药率有不同程度的上升.结论伏立康唑较氟康唑具有更广的抗菌谱和更强的抗菌活性;光滑念珠菌等非白念珠菌的耐药率正在逐年上升;提示对念珠菌属开展耐药性监测的重要性.【总页数】5页(P14-18)【作者】朱德妹;张婴元;汪复【作者单位】复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040;复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040;复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040【正文语种】中文【中图分类】R9【相关文献】1.伏立康唑治疗ICU耐氟康唑肺部念珠菌感染疗效观察 [J], 林群2.纸片扩散法和微量肉汤稀释法检测念珠菌氟康唑和伏立康唑药物敏感性的比较[J], ZHANG Li;WANG He;XIAO Meng;XU Yingchun3.纸片扩散法与微量肉汤稀释法检测念珠菌对氟康唑和伏立康唑药物敏感性的效果观察 [J], 周世添; 郭主声; 邹美兰; 朱学海4.氟康唑与伏立康唑治疗艾滋病并发口腔念珠菌感染的疗效分析 [J], 陈永刚;卢宏伟;罗季;刘幸5.氟康唑与伏立康唑治疗艾滋病并发口腔念珠菌感染的疗效分析 [J], 陈永刚;卢宏伟;罗季;刘幸因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
伏立康唑与氟康唑序贯治疗慢性阻塞性肺疾病伴真菌感染的疗效观察
伏立康唑与氟康唑序贯治疗慢性阻塞性肺疾病伴真菌感染的疗
效观察
吕传峰;王珊
【期刊名称】《临床合理用药杂志》
【年(卷),期】2019(12)19
【摘要】目的观察伏立康唑与氟康唑序贯治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)伴真菌感染的疗效.方法选取2015年7月-2017年4月就诊于医院的COPD伴真菌感染患者90例,按随机数字表法分为观察组和对照组各45例.对照组给予氟康唑治疗,观察组给予伏立康唑与氟康唑序贯治疗,比较2组临床疗效、治疗前后痰真菌培养菌落数及不良事件发生率.结果观察组总有效率为91.11%高于对照组的73.33%,差异有统计学意义(χ^2=4.86,P=0.03).治疗后2组白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌及隐球菌菌落数均少于治疗前,且观察组少于对照组,差异均有统计学意义
(P<0.05).2组不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05).结论伏立康唑与氟康唑序贯治疗COPD伴真菌感染可显著提高临床疗效,安全性高,值得临床应用推广.【总页数】3页(P75-77)
【作者】吕传峰;王珊
【作者单位】山东省济宁市第一人民医院临床药学科
【正文语种】中文
【中图分类】R563
【相关文献】
1.伏立康唑序贯疗法治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉菌病的效果观察
2.卡泊芬净、伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗52例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较
3.伏立康唑与伊曲康唑序贯治疗血液病侵袭性真菌感染临床效果
观察4.伏立康唑静脉序贯口服治疗血液病患者合并侵袭性真菌感染的疗效5.氟康
唑序贯疗法治疗40例老年人肺部真菌感染疗效分析
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伏立康唑与其他5种抗真菌药体外抗念珠菌活性的比较研究
伏立康唑与其他5种抗真菌药体外抗念珠菌活性的比较研究王建钊;王英;顾军;张丽娟;李秀凯【期刊名称】《中国皮肤性病学杂志》【年(卷),期】2005(19)2【摘要】目的比较伏立康唑与其他5种抗真菌药在体外抗深部致病念珠菌的活性。
方法按NCCLS推荐的M27A方案(肉汤微量稀释法)检测伏立康唑等6种抗真菌药对6种共52株深部致病念珠菌临床分离株在体外的抗真菌活性。
结果对受试菌株总体而言,伏立康唑的活性最高(MIC90≤0.5μg/ml)。
伏立康唑对6种念珠菌的MIC90从小到大依次为白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌和法氏念珠菌。
伏立康唑对各受试菌种的MIC90均低于氟康唑和特比萘芬;对白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌的MIC90低于伊曲康唑;对克柔念珠菌和法氏念珠菌的MIC90低于两性霉素B。
结论伏立康唑在体外能有效抑制深部致病念珠菌的生长,其抗菌谱较广,尤其对唑类药耐药的两种念珠菌——克柔念珠菌和光滑念珠菌也具有较好的抗真菌活性,部分菌种抗真菌活性甚至优于氟康唑和伊曲康唑。
【总页数】4页(P89-92)【关键词】伏立康唑;念珠菌;药敏试验【作者】王建钊;王英;顾军;张丽娟;李秀凯【作者单位】第二军医大学附属长海医院皮肤科【正文语种】中文【中图分类】R379.4【相关文献】1.伏立康唑与氟康唑对临床常见念珠菌体外抗菌活性比较 [J], 曹雁;尹川;赵德军;杨围2.伏立康唑与两性霉素B对念珠菌的体外抗菌活性比较 [J], 薛阳;王沭;胡燕君;耿铮;王静瑜;邢学锋3.伏立康唑与氟康唑对临床常见念珠菌体外抗菌活性比较 [J], 曾冠宇4.大蒜素联合伏立康唑对念珠菌的体外抗菌活性研究 [J], 吴秀萍; 耿荣华; 曲芬因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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真菌药敏试验指南文件
M27-A Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts 1996（A1)、2002(A2)、2006(A3)
目标：
了解新抗真菌药物的抗念珠菌活性 临床分离念珠菌的耐药性和耐药性变迁，
为临床选择用药提供参考
ARTEMIS参加单位
40个国家、136个实验室
亚太区
28个实验室
拉丁美洲
16个实验室
欧洲
66个实验室
非洲/中东 11个实验室
北美
13个实验室
中国 5家医院 1998-2002年 北京协和医院、上海中山医院
条件致病真菌
念珠菌属
曲霉属
>70%~80%
隐球菌属
镰孢菌属
赛多孢菌
接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）
欧洲报告的念珠菌菌血症中（1975-2000）
白念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌
40-80% 2-16% 0-10% 2-12% 5-20%
Rev IferoAm Mico 2000;17:73-81 Eur.J Clin Microbiol Inf Dis 2004;23:317-322 Scan J Inf Dis 2004;36:52-55
Pfaller.M.a,JCM,2007.45(6):1735-1745
中国5家医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的敏感率（％） (15281株 中国 2001-2007)
100
90
百 分
80
比 70 （
％ 60 ）
50
40
30
20
10
0
97.6 98.3
白念珠菌 8966株
91.9 92.4
95.3 91.6
中国5家医院念珠菌菌种分布（2001-2007）
菌种
株数
％
白念珠菌
8966
60.2
光滑念珠菌
2411
16.2
热带念珠菌
2249
15.1
克柔念珠菌
243
1.6
近平滑念珠菌
214
1.4
其他念珠菌属
816
5.5
总计
14899
100.0
全球抗念珠菌属监测系统 ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study
念珠菌属ARTEMIS耐药性监测 （2001-2007）
复旦大学附属华山医院抗生素研究所
前言—深部真菌诊治正面临巨大挑战
近10余年来深部真菌感染呈持续增加趋势 各种免疫缺陷患者显著增多 非白念珠菌感染增多，其耐药程度较高。 深部真菌感染的诊断相当困难 用于治疗深部真菌感染的药物较少
常见深部真菌感染的病原 –
热带念珠菌 2249 株
近平滑念珠菌 214 株
1.白念珠菌、热带念珠菌和近平滑对两药的敏感率差异不明显 2.光滑念珠菌、克柔念珠菌对伏立康唑较氟康唑敏感
81.9 70.1
光滑念珠菌 2411 株
氟康唑 伏立康唑 84
15.6
克柔念珠菌 243株
念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的敏感率（％） （ 8491株 华山医院 2004-2008）
克柔念珠菌
1207 2.3 544 2.7
639
2.9 884
2.9
773 2.5 678
2.6
总株数
51622
20378
21891
3042
30419
26329
*白念珠菌的检出率75.8%-67.8%，非白念珠菌的检出率24.2%-32.2%，经统计 学处理显示白念珠菌的检出率逐年有所下降，非白念珠菌的检出率在逐年上升
100
90
百 80
分 比
70
（ 60
％
） 50
40
30
20
10
0
97.8 98.6
白念珠菌
5046株
90.7 91.2
95.5 86.4
80 63.1
氟康唑 伏立康唑 78.3
热带念珠菌
1221株
近平滑念珠菌
45株
光滑念珠菌
氟康唑 28-39 mm 22-33 mm
伏立康唑 31-42 mm 28-37 mm
主要念珠菌的检出率变迁 (ARTEMIS Global 1997-2005年)
真菌
1997-2000 2001
2002
2003
2004
2005
株数 % 株数 % 株数 % 株数 % 株数 % 株数 %
白念珠菌
39152 75.8 14268 70.0 15147 69.2 2062 67.8 20988 69.0 18723 71.1
Байду номын сангаас
光滑念珠菌
5634 10.9 2431 11.9 2635 12.0 3993 13.1 3904 12.8 3189 12.1
热带念珠菌
2996 5.8 1634 8.0 1838 8.4 2504 8.2 2520 8.3 2151 8.2
近平滑念珠菌 2633 5.1 1501 7.4 1632 7.5 2416 7.9 2234 7.3 1588 6.0
M38-A Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi 2002
M44-A Method for antifungal disk difusion testing of yeasts 2004 NCCLS（酵母菌的纸片法药敏指南）
纸片法酵母菌药敏试验的判断标准及质量控制
判断标准
真菌
抗菌药
念珠菌属 氟康唑
伏立康唑：
耐药
中度敏感
敏感
≤14 mm(≥64) 15-18 mm (16-32) ≥19 mm (≤8)
≤13 mm (≥4) 14-16 mm (2) ≥17 mm (≤1)
质量控制
质控菌株 白念珠菌ATCC 90028 近平滑念珠菌ATCC22019
M27-S2 Quality control minimal inhibitory concentration (MIC) limits for broth microdilution and MIC interpretive breakpoints 2006
M44-S1 Zone diameter interpretive standards and corresponding minimal inhibitory concentration (MIC) interpretive breakpoints2006