恢复生理性胰岛素分泌

2型糖尿病: 胰岛细胞功能演变的四个时期
1期（ 细胞功能代偿期） — 高胰岛素血症 — 细胞结构及胰岛素基因表达正常 — 血糖正常 2期（ 细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG） — 1相分泌基本消失 — 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正 常 — 血糖异常
2型糖尿病: 胰岛细胞功能演变的四个时期
Insulin
高胰岛素正葡萄糖钳夹试验
目的 – 检测胰岛素敏感性 方法 – 输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖， 以维持血糖在正常范围 测定指标 – 葡萄糖输注率（GIR）
钳夹试验
Insulin
Glucose level Injecting insulin usually reduces glucose levels In a clamp study, glucose levels are kept constant by infusing glucose Glucose infusion rate (GIR) The rate that glucose has to be supplied to keep levels constant is a measure of insulin action at a given time
2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合 应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌 和胰岛素敏感性
N.N. Rudovich, M.G. Leyck Dieken, H. Rochlita, A.F.H. Pfeiffer Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400
研究目的
评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素 分泌模式 评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素 敏感性的作用
Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.
病人基线特征
11位2型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药 物治疗
Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381
早期时相胰岛素分泌消失的后果 餐后显著高血糖（急性高血糖）
餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加
低血糖危险
餐后高甘油三酯血症
餐后血游离脂酸得不到有效控制
早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响
早相胰岛素分泌模式受损
餐后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟 胰岛素释放的关系
2型糖尿病 肥胖（7例） 正常 肥胖（7例）
1000 2 小 时 胰 岛 素 浓 度 (pmol/L) 800 600
2型糖尿病 非肥胖（8例） 正常 非肥胖（9例）
600 30 480 分 钟 360 胰 岛 240 素 120 浓 度 0
减轻后期的高胰岛素血症
一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生* 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要
•Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905
胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系
无糖耐量减退者 总例数=23
NGT
NGT
IGT
糖耐量进行性减退者 总例数=11
Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794
早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖
正常人 2型糖尿 病 内源性葡萄糖生 成
240 120 0 –60 0 60 120 180 240 300
µmol/kg/min
早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性
1,200
DM
IGT
NGT
AIR (µU/ml)
1,000 800
600
400 200 0 0 2 4 6 8
M (mg/kg-embs/min) 高胰岛素血糖钳夹技术
胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的 进展— 5年追踪
500
快 速 胰 岛 素 分 泌 400 300 200 100 DM U/ml 0 0 1 2 3 4 5 总葡萄糖消耗率－低浓度胰岛素输注 NGT NGT
恢复生理性胰岛素分泌
河南省人民医院 李全忠
讨论内容
2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果
诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效
正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌
第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 , 在 0.5-1.0 分 钟 的 潜 伏 期后 , 出现快速分泌峰 , 持 续 5-10 分钟 后减弱 .
400
200 0 R= 0.52 P< 5 6 7 8 9 10 0.01 11 12 13 餐后2小时血糖 (mmol/L)
R = -0.75 P < 0.0001 5 6 7 8 9 10 11 12 13 餐后2小时血糖 (mmol/L)
(pmol/L)
Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29
nmol/L
2型糖尿病患者 FPG < 8 mmol/L FPG 8-12 mmol/L FPG 12–15 mmol/L FPG > 18 mmol/L
0.60
0.40
0.20 0 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
时间 (分钟)
Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177
时间 (分)
时间(分）
Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491–502
一相与早相胰岛素分泌显著相关
早相（30分钟）胰岛素释放（μU/ml）
• 早相是指进餐或OGTT30分钟左右胰岛素的峰值状态
2型糖尿病:餐时胰岛素分泌不足
正常人
1.00 0.80
胰 岛 素 平 均 浓 度
2型糖尿病患者胰岛素分泌的变化
2型糖尿病早期胰岛素第一时相分泌障碍
正常人 2 型糖尿病
120
血浆胰岛素 (µU/ml)
100 80 60 40 20
血浆胰岛素 (µU/ml)
葡萄糖 20g
120
葡萄糖 20g
100 80 60 40 20 0 –30 0 30 60 90 120
0 –30
0
30
60 90 120
60 研究 I 研究 II 研究 III
*
血 浆 40 胰 30 岛 素 20
10
50
(mU/mL)
0 基础 2.5 第一时相 第二时相
肝 糖 产 生 (mg/kg.min)
2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 基础
*
第一时相
第二时相
Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174 *P<0.01 ; P<0.05 与研究1及3比较
胰岛素原分泌增加
胰岛素分泌逐年减少
Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988
讨论内容

2型糖尿病患者的胰岛素分泌
早期时相分泌缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效
胰岛素第一分泌时相的临床意义
--- 细胞膜上的胰岛素等待释放
抑制肝葡萄糖产生 – 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 – 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 – 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升
研究方法
固定剂量，安慰剂对照，交叉研究
瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid 瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid
（1周）
安慰剂＋二甲双胍850mg tid
（1周）
安慰剂＋二甲双胍850mg tid
于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和 高胰岛素血症,正常葡萄ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ钳夹
Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.
餐后高血糖
延迟的胰岛素高分泌
餐后高血脂症
血管受损
细胞耗竭
血脂代谢异常
代谢综合症
讨论内容
2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果
诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效
胰岛素敏感性和胰岛素分泌的评估
葡萄糖钳夹试验 – 高胰岛素正糖钳夹 – 高糖钳夹
钳夹试验是什么？
BG Monitor Glucose
血 浆 胰 岛 素
300 200 100
第一 时相 第二 时相
反映 细胞储存颗粒中
胰岛素的分泌
pmmol/L
葡萄糖= 7.9mmol/L
0
0
第二时相：延迟分泌相
20
40 60 80 时间(分钟)
快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 ,其峰值位于刺激后 30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌
瑞格列奈刺激胰岛素早期和晚期时相分泌
胰岛素早期时相分泌 （AUC 0－10分）
服药
服药
胰岛素晚期时相分泌 （AUC 25－180分）
Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.
性别（男/女） 年龄（年） 体重（公斤） 体重指数（kg/m2) 糖尿病病程（年） HbA1c (%)
1/10 57.91 (42-66) 96.7 (63-135.2) 32.19 (23.4-45) 8.2 (0.2-15) 7.6 (6.1-10)
Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.
高葡萄糖钳夹实验
静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹 血葡萄糖浓度钳夹在11.1mmol/L 输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予 1mg瑞格列奈或1mg安慰剂
Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.
胰岛素快速分泌相的减退预测IGT和 糖尿病的发生
自正常人进展为IGT 4
N=254
年 累 积 发 病 率
30 25 20 15 10 5 0
IGT
4 年 糖 30 尿 病 20 累 积 10 发 病 率 0
40
AIR低
AIR高
自IGT进展为2型糖尿病
N=145
AIR低 AIR高
Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001
3期（ 细胞功能重度失代偿期，糖尿病） — 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛 素量减少 — 高血糖症 4期（ 细胞功能完全失代偿期） — 细胞合成及分泌功能基本丧失 __ 重度高血糖 — 对促泌剂无效
2型糖尿病患者胰岛素分泌特点
缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答 两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素分泌搏动小而不规则
2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式
800 700
健康对照者(n=14)
2型糖尿病患者(n=16)
胰 岛 素 分 泌 速 率
600 500 400 300 200 100
pmol/min
6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am
时 间
Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988
360
血浆胰岛素
pmol/L
12 8 4 –60 0
60 120 180 240 300
60
血浆胰高糖素
mmol/L
20 15 10 5 –60
血浆血糖
fmol/L
45 30 –60 0 60 120 180 240 300
0 60 120 180 240 300
糖摄入后时间(分钟）
糖摄入后时间（分钟）
2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程
正常胰岛素分泌 –脉冲式 –进餐后呈双相分泌 2型糖尿病患者 –脉冲式分泌受损 –早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失 + 二相分泌升高及峰值后移 –病情进一步发展 二时相分泌渐减
2型糖尿病早期 B细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸—有反应） 刺激反应不同，表明早期病人β 细胞功能损伤的可逆性 （包括第一时相的恢复）
高糖钳夹试验
目的：检测B细胞分泌功能 方法： – 滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖＋98 mg/dl或更高 – 正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR) – AIR过后，血胰岛素下降 – 在维持高血糖状态下，可见到第2时相分泌 测定指标 – 胰岛素量: 总量AUC（area under the curve)/峰值 – 分泌速率ISR （insulin secretion rate)