硫酸镁能否预防子痫前期

硫酸镁预防子痫前期的随机试验研究
刘铭译
在美国，近80余年来，硫酸镁一直被应用于预防子痫的复发，由于它可以控制抽搐，所以硫酸镁一直被用于各种程度的妊娠期高血压疾病。

1990年，我提出硫酸镁是“理想”的控制子痫前期-子痫患者发生抽搐的药物，当时提出这一观点是基于个人经验和屈指可数的一些观察性研究而提出的。

直到最近，这个观点被许多学者指责为经验主义和教条主义，因为它从没有被大样本的随机试验证实过。

近些年，几个随机试验对硫酸镁和其他一些控制抽搐的药物包括安定、苯妥英及冬眠合剂进行了比较。

但仅有一项是多中心、较大样本的研究。

Witlin 和Sibai 医生对结果进行了概括总结（表１）。

硫酸镁可明显降低抽搐的再次发生（RR=0.41 95％CI，0.32-0.51），降低孕妇死亡率（RR=0.62 95％CI，0.39-0.99）（表2）。

而且，硫酸镁治疗组的孕妇更少合并肺炎及使用呼吸机，更少入住重症监护病房。

因此，目前有1级证据证实对子痫患者，硫酸镁是控制抽搐最有效的药物。

硫酸镁在子痫前期中的应用研究
使用硫酸镁治疗子痫前期首先是为了预防和减少子痫的发生，以及减少子痫的并发症；其次，是为了减少母儿的病率和死亡率甚至是对那些尚没有发生抽搐的孕妇。

另外，对轻度子痫前期患者可以减少重度子痫前期的发生。

硫酸镁在重度子痫前期的应用研究
2项大样本、前瞻观察性研究描述了没有接受硫酸镁预防治疗的重度子痫前期患者子痫的发生率。

这两项研究均是在南非同一医疗中心进行的。

重度子痫前期的临床诊断标准等同于Odendaal 和Hall等研究的1001名重度子痫前期患者，510名即将发展成为子痫的患者接受硫酸镁治疗，而491名没有使用硫酸镁。

共5名发展为子痫，2名为硫酸镁治疗组的患者（均发生于产前），3名未接受硫酸镁的治疗（均发生于产后）。

有趣的是，后者中的2例均于产后48小时后发生抽搐，而且没有再进行有效地硫酸镁使用。

在接下来的研究中，Hall 与其同事等报道了318名子痫前期患者（主要是重度子痫前期和远离预产期没有临产的患者）仅使用降压药物而没有使用硫酸镁，期待治疗。

26例患者随后于临产期间或产前抽搐者接受硫酸镁的治疗。

5例发展为子痫，其中2例在住院后24小时内就发生了子痫，2例分别发生于住院后8天和14天，而1例发生于产后第4天。

因此，仅2例患者使用硫酸镁后预防了子痫的发生。

另外，5例发生子痫的患者没有发生严重并发症。

根据以上研究，研究者们开始质疑对重度子痫前期患者是否应该应用硫酸镁预防抽搐的发生。

但是，应当注意的是，以上研究中，选择应用硫酸镁的应用时机及应用指征存在着严重的偏倚性。

4项大样本的随机对照研究比较了重度子痫前期患者预防性使用硫酸镁防止抽搐的作用（表3），其中2项研究为单中心研究，另外2例为多中心、大样本的研究。

这些研究均允许使用降压药物控制血压。

这四项研究的结果（见表3）表明，硫酸镁可以明显降低重度子痫患者发展成为子痫的机率（RR=0.39,95% CI,0.28-0.55）。

硫酸镁在降低孕妇病率和死亡率的作用
这里提到的主要是有关孕妇死亡率的研究，一些研究列举了相关的孕妇并发症，如胎盘早剥、呼吸窘迫和脑血管意外事件的发生。

2项研究中没有孕妇死亡的报道，而另1项研究报道，340名安慰剂对照组中1名孕妇死亡，这名孕妇于出院10天因合并盆腔脓毒血症而死亡。

在Magpie 的研究中，硫酸镁治疗组有11名孕妇死亡，而安慰剂对照组中有20名孕妇死亡。

但是在安慰剂对照组死亡的孕妇中，其中3名死于肾功能衰竭，3名死于肺栓塞，另2名死于感染。

而这8名孕妇的死亡很难用没有使用硫酸镁导致癫痫发生来解释。

另外，由于肺栓塞和感染引起的死亡不能归因于剖宫产，因为两组的剖宫产率是相同的（硫酸镁治疗组是50％，而对照组是48％）。

而且，随机分组前哪些孕妇已经合并肾功能衰竭并不是很清楚。

总之，这些试验的研究结果并不能证实硫酸镁对降低孕妇死亡率有益，然而由于研究数目少，尚不能得出有效结论。

表4概括了这些随机试验在硫酸镁预防胎盘早剥方面的研究数据。

硫酸镁不能明显降低胎盘早剥的发生率(RR =0.67; 95% CI, 0.38–1.19)
随机对照试验评估硫酸镁对新生儿呼吸窘迫征发生率的影响，总结于表5。

硫酸镁对围生儿死亡率和新生儿病率的影响
以上四项试验中的３项提供了有关围生儿死亡的足够信息（见表６）。

对重度子痫前期患者使用硫酸镁不会影响围生儿的死亡率(RR =1.03; 95% CI, 0.87–1.22)。

而且，不会影响５分钟Apgar<7分、新生儿呼吸窘迫、使用气管插管、新生儿肌张力降低的比率，也不会增加新生儿ICＵ的比率
硫酸镁在轻度子痫前期的应用
仅有2 项随机双盲、有安慰剂对照的试验评估了硫酸镁在轻度子痫前期的应用（表７）。

将轻度子痫前期患者随机分配为两组，一组于产程中使用硫酸镁，另一组产后使用，结果发现两组发展为重度子痫前期的机率没有区别(12.5% vs. 13.8%; RR = 0.90; 95% CI, 0.52–1.54)
Lucas 等进行了最大样本的随机试验，比较了对妊娠期高血压疾病（包括妊娠期高血压、轻度子痫前期和少数重度子痫前期）患者使用硫酸镁和苯妥英钠的效果，结果发现，硫酸镁使用组1049名孕妇使用硫酸镁后没有患者发生抽搐，而苯妥英钠组，1089名患者中有10例患者发生了抽搐，二者有统计学意义(P = 0.004).
硫酸镁的副作用和毒性
硫酸镁的常见副作用比较小，如潮热感、面部发红、恶心或呕吐、肌张力减退、头晕
和注射部位疼痛。

据报道，其发生率为15％－67％。

在Magpie的研究中，这些副作用成为
了患者拒绝继续使用的最常见的原因。

而且，它与呼吸困难及产后出血有关。

但在Magpie 的试验中，硫酸镁使用组中产后出血的发生率并没有明显增加。

使用硫酸镁时若剂量正确，严密监测，则很少危及患者生命。

但是，由于过量使用硫酸镁而导致孕妇死亡的事件在美国和南非都有报道。

在另2份报道中，亦有过量硫酸镁致死的报道。

使用硫酸镁的时机、持续时间、剂量和用药方式
在已发表的随机试验中，关于硫酸镁的使用时机、剂量、用药途径以及持续时间均没有统一观点。

除了Magpie试验中的部分妇女外，所有试验中硫酸镁都是在一旦决定分娩后即开始使用，有些于临产后、分娩期间开始，持续至产后24小时。

……….作者总结，子痫的发生与患者的体重指数或血液循环中的镁离子浓度无关。

因此，使用硫酸镁还存在许多疑问，如使用的时间、方式、持续时间和用药方式，是否持续至产后24小时等。

建议
大多数子痫前期患者，尤其是轻度者，母体预后均较好，而且多数可以分娩一个健康足月的婴儿。

但是，约5％－10％的重度子痫前期孕妇并发严重并发症，如肺水肿、呼吸衰竭、伴有或不伴DIC的胎盘早剥、肾或肝功能衰竭、栓塞和抽搐（子痫）。

抽搐的危险性表现在母体低氧血症、损伤和吸入性肺炎。

这些更常见于抽搐发生于医院外。

仅当患者住院后被确诊患有子痫前期时，患者才被建议使用硫酸镁。

在美国，仅当临产后才建议使用持续至产后12－24小时。

因此，这也提示仅在这段时期使用硫酸镁才可能降低子痫的发生，这些患者在2个中心报道的452名研究对象中占30－40％。

以上表明，仅在这类病人中子痫的发病率才会降低。

大多数与子痫有关的发病率和死亡率与是否住院后有关，而且更容易发生于医疗设备差的发展中国家。

重度子痫前期患者即使住院治疗，母体的预后也应当根据孕妇的情况及病情而变化。

对这类患者，母儿预后更取决于抽搐发生前母儿的病情、各脏器的损害情况，而不是主要决定于抽搐本身的发生。

因此，更为重要的是如何治疗子痫前期-子痫，而不是单纯的如何预防子痫的发生问题。

轻度子痫前期患者即使不接受硫酸镁治疗，发生子痫的几率也很低。

根据观察研究和由2项随机、安慰剂作对照的研究结论，估计约每200例没有接受硫酸镁治疗的轻度子痫前期患者中有1例患者发生子痫。

大多数是于足月后或产后立即发现的。

如果轻度子痫前期患
如果使用硫酸镁预防子痫，则发现每减少50%的子痫发生，需有400名妇女使用硫酸镁，而硫酸镁对母儿没有其他的有益作用。

反而硫酸镁的使用比抽搐本身对母体带来的一些不良影响还要大。

因此，考虑利弊，不主张轻度子痫前期患者常规使用硫酸镁预防子痫。

没有接受硫酸镁治疗的重度子痫前期患者发生子痫的比率为2.0%，而硫酸镁治疗的患者子痫的发生率明显降低，为0.6%（见表3）。

这样，为预防1例子痫的发生，就需要71重度子痫前期患者接受治疗，这样可明显降低孕妇、胎儿及新生儿的并发症，改善其不良预后。

重度子痫前期患者即将发展为子痫的临床表现多种多样。

Magpie研究中提到了有关即将发展为子痫的患者的临床表现，包括剧烈头痛、视物不清或上腹痛。

对即将发展为子痫的患者每36例使用硫酸镁即可预防1例子痫的发生。

这样，便可得出结论，即将发展为子痫的患者最适宜使用硫酸镁预防子痫。

甚至，硫酸镁也可能预防子痫相关并发症，如颠痫、母体创伤及吸入性肺炎，但它不能改善重度子痫前期带来的并发症，如肺水肿、栓塞、肝血肿或肾功能衰竭。

而对没有症状的患者每129名患者使用硫酸镁方能预防1例子痫的发生，在西方国家，更有甚者，每385名使用方能预防1例子痫的发生。

若根据这个数据，考虑率利弊得失，对重度子痫前期患者常规使用硫酸镁应该考虑，不必强制使用。

但是，在其少数病例，重度子痫前期患者发生抽搐后会发生吸入性肺炎、窒息及低氧血症。

就是这类少数病例的存在，在所有重度子痫前期患者中常规使用硫酸镁才被认为是正确的。

最后，硫酸镁不能降低子痫前期对母体和围生儿带来的发病率和死亡率。

因此，不管是否使用硫酸镁治疗，没有严密的母体监测，均无法预测轻度是否会发展为重度，以及是否会出现严重的母体并发症。

因此，不能误认为使用硫酸镁可以减少母体监测。

连续密切监测母儿产前、产时及产后状况是改善母儿结局的关键。