神经递质及其受体

.
重摄取 4
3 胶质细胞摄取
1 扩散
2 酶解
.
神经递质与神经调质实际上并不能绝对割裂开来，往往同一 种神经化学调节物的具体作用，在某种情况下起递质作用，而在 另一种情况下起调质作用。
一直认为一个神经元内只 存在一种递质，其全部神经末梢 均释放一种递质，这一原则称为 戴尔原则（Dale Principle）。近 年来，发现有递质共存现象，包 括经典递质、神经肽的共同或相 互共存。
.
但神经肽,NO,CO等不断被发现的信 息传递物质,并不完全符合以上条件, 用此标准判断一个神经信息活性物质 是否为神经递质并不完善
.
神经递质分类
经典神经递质
氨基酸类： 谷氨酸 天冬氨酸 -氨基丁酸 甘氨酸
乙酰胆碱 单胺类： 多巴胺
去甲肾上腺素、 肾上腺素 5-羟色胺
神经肽 是生物体内主要起着信息传递作用的生物活性 多肽，分布于神经组织也可存在于其它组织。 下丘脑释放激素类、神经垂体激素类、阿片类、 垂体肽类、脑肠肽类等
.
神经递质（neurotransmitter）: 神经递质主要在神经元中合成，而后储存于 突触前囊泡内，在信息传递过程中由突触前 膜释放到突触间隙，作用于效应细胞上的受 体，引起功能效应，完成神经元之间或神经 元与其效应器之间的信息传递。
.
神经调质（Neuromodulator）： 存在于神经系统，主要由神经元产生，能调节 信息传递的效率和改变递质的效应的化学物质， 它们不直接传递神经元之间信息。
神经递质及其受体
.
第一节 神经递质概述
一、神经递质及其分类
.
神经递质和神经调质的概念
• 神经递质(neurotransmitter)：神经系统通过化学物质作 为媒介进行信息传递的过程称为化学传递，化学传递物质 即是神经递质。
• 神经调质(neuromodulator)：有一些神经调节物本身并 不直接触发所支配细胞的功能效应，只是调节传统递质的 功能和作用，称为神经调质。
.
递质共存 (neurotransmitter co-existence)
• 两种或两种以上的递质(包括调质)共存于同一神经元内， 这种现象称为递质共存。
递质共存的生理意义：
• 协同传递信息 • 通过突触前调节，加强或减弱突触传递 • 直接作用于突触后受体，以相互拮抗或协同的方式来调 节器官活动。
主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞
其信号分子为神经递质。
.
突触前膜释放的神经递质结合 并开启突触后细胞膜上的递质 门离子通道，结果导致突触后 细胞膜离子流改变，从而将化 学信号转换成电信号。
在突触处通过配体门控通道实. 现化学信号转换为电信号
乙酰胆碱受体
.
乙酰胆碱受体
乙酰胆碱受体以三种构象存在，两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象 但该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状 态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复. 到初始状态，做好重新接受配体的准备。
乙酰胆碱的囊泡释放和胞浆释放: 在静息状态下，ACh囊泡 有少量的自发性释放。当神经冲动引起神经末梢去极化和 Ca2+内流时，通过胞裂外排方式释放Ach。
.
（三）乙酰胆碱的失活
Ach失活主要有三种方式: 酶水解（enzyme degradation） （AChE） 扩散（diffusion） 重摄取（reuptake）
与受体作用后在细胞内产生的信号分子称为“第二信 使”。 • 第二信使学说
胞外物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞 表面受体导致胞内产生第二信使，从而激发一系列生化 反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其 信号作用终止。
.
受体酪氨酸激酶 (receptor trk)
单次跨膜蛋白 受体和配体结合后，导致受体 二聚化，二聚体内发生自磷酸 化从而激活受体的激酶活性， 引发生物学效应。
胆碱乙酰化酶 乙酰胆碱+辅酶 A
胆碱乙酰化酶 (ChAT) synthesized in cell body;
ACh是胆碱能神经的递质，主要在胆碱能神经末梢的胞质液中合成。
.
（二）乙酰胆碱的储存和释放
储存： 合成的Ach半量以上以结合型（与ATP和蛋白多糖结合 ）
贮存于囊泡中，其余以游离型存在于胞浆中。ACh能够在 囊泡内储存依靠囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）。
.
神经递质与神经调质比较
神经递质
神经调质
类似点 突触前神经元合成，储存于突触囊泡，随神经冲动
到达而释放，作用于相应受体。
不同点 直接作用于效应
细胞上的受体引
起功能效应。
(1)可为非神经元所释放，对递 质起调制作用 (2)不直接引起突触后效应细胞 功能改变 (3)调节递质的突触传递效率 (4)旁突触传递
.
胆碱能投射神经元
主要分布在基底前脑和脑干，向其他脑区发出纤维投射：
大脑皮质和边缘系统：胞体位于隔内侧核、斜角带和苍白 球腹侧Meynert基底核。投射纤维形成下述五条通路， 隔区—海马通路、斜角带—杏仁核通路、隔区、视前 区—缰核、脚间核通路、基底核—大脑皮质通路。（基 底前脑胆碱能系统） 其中感觉皮质和边缘皮质接受了来自基底核以及斜 角带的投射，被认为参与了情绪状态的影响和感觉输入 的皮质整合。而接受来自隔内侧核以及斜角带胆碱能神 经投射的海马则与学习记忆功能密切相关。
.
（二）囊泡储存是递质储存的主要方式
• 递质合成后通过囊泡转运体储存在囊泡内，囊泡内可以有 数千个递质分子。待释放的活动囊泡聚集在突触前膜活动 区，为递质的胞裂外排作好准备。小分子递质如乙酰胆碱、 氨基酸类递质储存在小的清亮囊泡；而神经肽储存在大的 致密核心囊泡；单胺类递质储存的囊泡既可有小的致密核 心囊泡，也可是大的的致密囊泡。
.
（四）递质释放的突触前调制
• 递质的释放受自身受体或异源受体的调节。突触前自身受 体无论是促代谢型受体或离子通道偶联型受体，激活后产 生二种效应： ① 一种效应是Ca2+通道关闭，或者K+通道开放使膜超极 化，减少冲动到达末梢时电压依赖性Ca2+通道的开放，减 少突触前末梢Ca2+内流，以致递质释放减少，这是一种负 反馈的调节机制，以限制递质释放的数量，避免突触后神 经元过度兴奋和突触后受体的失敏。 ② 另一种效应是使突触前膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+ 内流增加，导致递质释放增加，
二、中枢胆碱能神经元胞体定位及纤维投射
• 胆碱能神经元(cholinergic neuron)：在中枢神经系统中，释放 ACh作为递质的神经元。 分布：脊髓前角、脑干网状结构、丘脑后侧腹核、边缘系统 等。
• 胆碱能纤维(cholinergic fiber) :凡释放Ach作为递质的神经纤 维. 包括：全部自主神经节前纤维；绝大部分副交感神经节后纤 维；少数交感神经节后纤维;躯体运动神经纤维均属于此类。
通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使如cAMP、肌醇磷 脂等，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。.
G蛋白偶联受体的信息传递可归纳为： 激素 受体
G蛋白 酶 第二信使
蛋白激酶
酶 或 功 能 蛋 白 磷 酸 化
生 物 学 效 应
.
• 第二信使（second messenger） 一般将细胞外信号分子称为“第一信使”，第一信使
.
（五）递质通过重摄取、酶解和弥散在突触间隙消除
• 递质释放到突触间隙，与突触后受体结合，未与受体结合 的一部分递质必须迅速移去，否则突触后神经元不能对随 即而来的信号发生反应，况且受体持续暴露在递质作用下， 几秒后便失敏，使递质传递效率降低。递质失活的方式有 重摄取、酶解和弥散。递质的重摄取依靠膜转运体，氨基 酸类递质释放后可以被神经元和胶质细胞重摄取，而单胺 类递质仅被神经元重摄取。重摄取的递质进入胞浆后又被 囊泡转运体摄取重新储存在囊泡中。膜转运体位于神经元 和胶质细胞，也可以在周围组织中（如肝、肾、心脏等）。
.
神经递质共存的现象，有3种形式： ①不同经典递质共存，如NA与ACh共存于发育中的交感神经节，5-
HT与GABA共存于中缝背核，DA与GABA共存于中脑黑质等； ②经典递质与神经肽共存，如脑内蓝斑核中的NA神经元含有神经
肽Y（NPY），中缝大核的5-HT神经元含有SP与TRH，颈上交 感神经节神经元有NA和脑啡肽共存等； ③不同神经肽共存，如下丘脑弓状核有β-内啡肽（β- EP）与ACTH 共存，下丘脑室旁核大细胞有SP与VIP的共存，降钙素基因相关 肽（CGRP）与SP共存于感觉神经节与支配心脏神经末梢等。
G蛋白偶联型受体（也称促代谢型受体） (G-protein-coupled receptor)
概念：七次跨膜蛋白，胞外结构域识别 信号分子（配体），胞内结构域与G蛋白 耦联
.
作用机理：当此受体和配体结合后，激活 偶联的G蛋白，调节相关酶活性，在细胞内 产生第二信使。
信号分子有神经递质、肽类激素（如 肾上腺素、胰高血糖素）等
.
两种共存的递质或调质在神经化学传递中可能五种作用模式：
同一细胞相同受体 同一细胞不同受体 一种作用于突触后细胞，一种作用于突触前自身受体 （反馈调节） 一种作用于突触后细胞，一种作用于其他神经末梢上的 突触前受体（突触前调节） 作用于不同类细胞
.
膜受体membrane receptors
概念 定位：细胞膜上 本质：跨膜糖蛋白
其他类 NO、CO、组胺和腺苷、前列腺素等 .
二、神经递质的代谢
（一）底物和酶是合成的限速因素 （二）囊泡储存是递质储存的主要方式 （三）依赖Ca2+的囊泡释放及其它释放形式 （四）递质释放的突触前调制 （五）递质通过重摄取、酶解和弥散在突触间隙消除
.
（一）底物和酶是合成的限速因素
• 小分子递质（经典递质）在突触前末梢由底物经酶催化合 成。酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输(0.5~5mm/d)方式 运输到末梢，底物通过胞膜上的转运蛋白（或称转运系统） 摄入。所以合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节。而 神经肽的合成方式完全不同，在胞体内合成大分子前体， 然后在运输过程中经裂解酶裂解、修饰而成。
.
一、乙酰胆碱的代谢
神经递质的代谢包括递质的合成、贮存、释 放、降解与失活等步骤。在神经递质中，不同递 质代谢的底物和酶有所不同。
.
（一）乙酰胆碱的合成酶是胆碱乙酰化酶，胆碱是合 成的限速底物
acetyl coenzyme A+choline 乙酰辅酶 A +胆碱
ChAT
Acetylcholine+CoA
ACh失活的主要方式是由乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase， AChE) 酶解水解，突触前膜对ACh的重摄取数量极少，无功 能意义。
Ach 胆碱酯酶 胆碱 + 乙酸 ， 并进入循环。约50％胆碱还可被神经末梢 再摄取利用。
.
Metabolism
（来源于线粒体）
肝脏
（胆碱酯酶）
.
信号分子为细胞因子、干扰素、 生长因子等
.
膜受体的特点 1、特异性：立体构象互补，分子的立体特异性 2、可饱和性：有限的结合能力，受体数目和浓度
恒定 3、高亲和度：结合能力强 4、可逆性：非共价结合 5、特定的组织定位
.
第二节 乙酰胆碱及其受体
acetylcholine & acetylcholine receptor
.
细胞质膜受体分类：
(1)离子通道受体 (2)G蛋白偶联受体
(3)酶活性受体
.
离子通道型受体（配体门控通道） (ion-channel-linked receptor)
概念：既为受体，又为离子通道，其跨膜信号转导 无需中间步骤
作用机理：受体和配体结合后，通道蛋白改变构象， 导致通道开放或关闭，化学信号转化为电信号，直接引 起细胞反应。
聚集在突触 前膜活动区
.
（三）依赖Ca2+的囊泡释放及其它释放形式
• 囊泡释放是递质释放的主要形式，囊泡的胞裂外排在所有 递质都相似，但在释放的速度上有所差异。小分子递质的 释放比神经肽快。
• 不依赖Ca2+的胞浆释放， • 胞膜转运体反方向转运的释放。 • 弥散方式释放。如前列腺素、NO和CO • 少量的漏出(leak out)。
.
G蛋白偶联受体
N 配体结合位点
肾上腺素受体 毒蕈碱型乙酰胆碱受体 视网膜视紫红质受体等
细胞外 胞质
-螺旋 G蛋白结合位点
C
G蛋白耦联型受体结构 具有惊人的相似，为一 个单肽链，形成7个螺 旋的跨膜结构，每个疏 水跨膜区由20-25个氨基 酸组成，受体胞外结构 域识别胞外信号分子并 与之结合，胞内结构域 与G蛋白耦联。
作用：特异性识别并结合配体，将配体 携带的信号转变成胞内信号，引起生物学 效应
.
膜受体主要有三类
①离子通道型受体(ion-c百度文库annel-linked receptor)；
②G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor)；
③具有酶活性的受体: 受体酪氨酸激酶 (receptor Trk) 本身具有酶活性的受体