06第七章-食品中化学物质的致癌作用及评价

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❑癌基因是化学致癌物作用的靶分子
❑在细胞癌变过程中发挥关健作用
❑指导合成的蛋白质能促成细胞恶性表型的形成
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（一）与致癌作用有关的代谢
1 2 一是解毒（水解、还原、氧化反应） 二是使外来化合物的极性增加（结合反应），容易 排出体外。
间接致癌物活化
3 间接致癌物转变为终致癌物
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化学致癌物的代谢特点:
（1）代谢以氧化过程为主，所形成的终致癌物具有亲 电子性，能与 DNA 、 RNA 、蛋白质结合，导致损伤
DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤 化学致癌物能否引发肿瘤既取决于它们对机体生物大 分子尤其是DNA的损伤，也取决于机体对损伤DNA的 修复能力。
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DNA受化学致癌物作用而损伤后，可能通过糖基化酶 排除损伤的碱基或切除化学损伤周围的一段碱基，从 而迅速修复，接着由DNA聚合酶催化正常序列的合成。
进展阶段的主要特征 ➢不可逆 ➢伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳 定性导致细胞基因组结构的形态学改变 ➢有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变 ➢进展的早期阶段对环境因素敏感 ➢可见良性和/或恶性肿瘤 ➢促进剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂 ➢可以发生自发的进展作用
3.进展阶段（Progression)
DNA加合物（DNA adduct）

化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活 化，产生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子 结构，能与体内的生物大分子如DNA上的亲核基团发 生共价结合，导致DNA的突变，引起DNA损伤。
致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，
不同位点的加合物有不同的生物学效应，绝大多
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（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因

DNA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能是化学 致癌物的靶分子。
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➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下能 引起细胞恶性转化及癌变的基因。 癌 基 因 表 达
细胞生长因子 细胞生长因子受体 核转录因子 转录调节蛋白
促进细胞有丝分裂 参与细胞周期的调控
个体的遗传易感性
肿瘤
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第二节 化学致癌机制 化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。
➢体细胞突变致癌学说：即造成DNA损伤而引发肿瘤的遗 传毒性机制
➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外靶分子作用的非遗传毒 性机制
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一、体细胞突变学说 体细胞突变学说的依据：
1961年，英国科学家发现黄曲霉素为十万只 火鸡致死元凶。20世纪研究发现江苏启东肝 癌高发元凶是黄曲霉素。
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第一节 化学致癌过程
细胞癌变的多阶段学说
癌
➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢:化学致癌过程至少可分为
1 引发（initiation） 2 促长（promotion）
在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的 潜伏期，需要启动效应的遗传传递。
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1. 引发阶段（Initiation) DNA损伤 损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引发阶段的主要特征 2. 促长阶段（Promotion) ➢不可逆 突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿 ➢需要通过细胞分裂加以固定 瘤细胞的分裂和增长 ➢剂量 -反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最 大反应 3. 进展阶段（ Progression) ➢ 存在自发的引发作用 ➢对外源性化学物质和其他化学因素敏感 生长速度快 ➢引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引发 侵袭性和转移能力强 作用在无促长时不导致肿瘤 生化学和免疫性状改变
人乳头状瘤病毒－宫颈癌、其他生殖器官癌症 肝炎病毒－肝癌 艾滋病毒－卡波西肉瘤
病 毒
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结肠癌的多阶段模型 正常 上皮 上皮过 度增殖 早期 中期 晚期 原 浸润 腺瘤 腺瘤 腺瘤 位 转移 癌
进展阶段 促长阶段 引发阶段
由抑癌基因APC丢失开始， 癌基因Ras突变促进克隆 的发展，导致腺瘤发生。
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
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1、引发阶段
启动遗传毒性发生 化学致癌第一步。
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致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量 细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞， 或称 “启动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂 （启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形 成损伤。
1 、致癌物代谢活化后生成的 DNA 加合物诱导基因突 变； 2、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； 3、DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； 4、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；
5、肿瘤细胞来源于单细胞克隆； 6、癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普 遍存在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代 细胞。
数化学致癌物加合物形成位点与基因突变位点密
切联系。
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实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物
2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是 否能转变为亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正 相关
4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因
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效应，引起突变，诱发肿瘤。 （2）致癌物的代谢活化可在多种组织、器官中进
行，虽有组织特异性，但以肝脏为主。
（3）人和动物对化ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ致癌物的代谢在种属、品系、
家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶多态性
有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间的差异
可达30-100倍，个别甚至达1000倍。
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人们接触的大多数致癌物是，必须通过酶系统的代
谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用。

体内正常的生物转化酶的作用：

在某些情况下，生物转化酶也可作用于外来化合物，
产生代谢活化作用，如无活性的间接致癌物，可以 在体内生物转化酶系统的作用下，经代谢活化转变 为终致癌物。
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DNA修复机制十分复杂，由一些DNA损伤修复
基因调控，涉及一些酶系统，如甲基转移酶、糖 基转移酶、以及各种类型的损伤特异修复酶。
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DNA损伤修复存在不均一性和可诱导性 器官
即表达基因优先于静止 基因，调控基因优先 于功能基因。
个体
细胞
不均一
可诱导性
DNA损伤修复的能力
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引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性 组 别 肿瘤
反复多次给予引发剂可诱发肿瘤 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
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前致癌物 活化
终致癌物
正常细胞 修复
致癌物-DNA 加合物
引发的细胞
促长
分化的细胞
进展 不分化的细胞
DNA复制错 DNA 修复 配修复失败
细胞死亡 细胞含错 配碱基
转移
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化学致癌过程的主要阶段
遗传易感性与化学致癌
单核苷酸多态性
特定基因的遗传多态性
化学致癌物(chemical carcinogen)：
凡是能引起生物体肿瘤，增加其发病率或死 亡率的化学物。
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1775 年由英国的 Pott 报导煤烟和煤焦油是清 扫烟囱工人阴囊癌的主要病因 。 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀 胱癌的发病率升高，发现主要与在其生产中 同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物 苯并（a）芘，2010年金浩茶油苯并芘含量超 标。
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2、促长阶段 促长剂或促癌剂 细胞 优势克隆扩增 良性肿瘤 外源性促长剂：
TCDD 苯巴比妥 高盐高脂饮食 糖精 香烟烟雾 肺癌 胰腺癌 食道癌 其它器官癌
表型变化
恶性肿瘤
内源性促长剂 雌激素－乳腺癌 胆酸－结肠癌与肝癌
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促癌剂的作用机理：
第七章 食品中化学物质致癌作用及评价
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肿瘤(tumor,neoplasm)：

具有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后，发生恶 性转化和克隆性增生所形成的新生物。 肿瘤分类
1 良性肿瘤 呈膨胀生长，与周围组织有明显界限， 多有包膜，生长具有“自限性”，对 机体的破坏性小。 呈增殖失控，细胞异常分化，且具 有侵袭和转移能力。
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3 进展（progression）
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引发（initiation）
DNA损伤
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损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
促长（promotion）
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
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进展（progression） 生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
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1. 引发阶段（Initiation) 损伤固定 DNA损伤 遗传性状改变 2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞
突变细胞在内、外因素的作用下，促 进肿瘤细胞的分裂和增长 3.进展阶段（Progression) 生长速度快 侵袭性和转移能力强 生化学和免疫性状改变
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恶性肿瘤
癌（carcinoma）
肉瘤（carcoma）
上皮细胞来源的恶性肿瘤
由间质细胞来源的恶性肿瘤
毒理学中的 “癌”： 包括癌、肉瘤及良性肿瘤。 化学致癌: 是指化学致肿瘤作用。
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：
是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转 化并发展成为肿瘤的过程。
（1）I I I I I I I I I + （2）I － （3）P P P P P P P P － （4）I P P P P P P P + （5）I P P P P － （6）P P P P P I － （7）I P P P P P P +
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3、进展阶段 ➢ 指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现 出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加 和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表 现出恶性肿瘤的生物学特征，如生长速度、侵袭性、 转移能力、以及生理生化、免疫性能的改变等。 ➢当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变 时，它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿 瘤细胞的生长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢 调节功能的改变，且逃避机体免疫监视等功能。
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪
饮食可使乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食 可使催乳素分泌增多，而催乳素对乳腺癌的发生有 促进作用。 ②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触 出现增殖失控。
抑制，使启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，
③免疫抑制。
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1. 引发阶段（Initiation) DNA损伤
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亲电性化合物 DNA, RNA, 蛋白质
亲核基团
共价结合
加合物 基因结构改变 碱基突变、缺失、 插入、交联 肿瘤
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细胞、血液、尿
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（二）DNA修复与化学致癌
➢正确修复：受损的DNA完全回复到原有的结构与功 能，不发生突变。
➢错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结构和功
能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变。
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion) 突变细胞在内、外因素的作用下，促 进肿瘤细胞的分裂和增长
3.进展阶段（Progression) 生长速度快 侵袭性和转移能力强 生化学和免疫性状改变
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2. 促长阶段（Promotion)
促长阶段的主要特征 ➢可逆性 ➢促长剂通常是非致突变物，需要持续和 反复暴露 ➢促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 ➢促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在 ➢内源性促长剂可起自发促长作用 ➢剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测 定的最大效应 ➢对饮食和激素等因素敏感 ➢促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率