(10)第5章 药物分离技术

目的
(二)萃取剂回收
溶剂消耗占生产成本的比例很大，应尽量回收萃取剂（通过蒸 馏），供生产循环套用。质量好的母液溶剂和反萃取后的萃余液， 可在提取时直接套用。
简单蒸馏
简单蒸馏过程，不进行回流，间歇操作。 适用于回收沸点相差很大的混合溶剂，除去难挥发性杂质的溶剂， 或分离要求不高的粗分离。
精馏
通过多次部分汽化和多 次部分冷凝来Fra Baidu bibliotek成。 适用于沸点比较接近的 组分的分离，废液中溶 剂浓度较低时的回收。
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2.根据膜断面的形态结构可分为哪三种膜？有何特点？
对称膜： 膜的整个断面的形态结构是 均匀一致的。 非对称膜： 非对称膜的特点是膜的断 面不对称，由活性表层与 支撑层组成。 对称膜和非对称膜的比较： 非对称膜的活性表层很薄，流体阻 力较小，孔道不易被堵塞，颗粒通 常被截留在膜的表面。而对称膜阻 力较大，滤速慢，选择性较差、易 于堵塞，在实际工业生产中，未大 规模应用。 非对称膜的结构特点： 膜的分离作用主要取决于活性表层， 活性表层的微孔排列有序，孔径也 较均匀，故对分离小分子物质而言， 该膜层不但渗透性高，而且分离的 选择性好。 支撑层呈多孔状，孔径较大，仅起 支撑作用，它决定了膜的机械强度。 复合膜：膜的活性表层与支撑层由两种不同的膜材料复合而成(称为复合膜)。 复合膜的致密活性表层可根据不同需要选择多种材料。
五、液—液萃取设备及操作
液—液萃取设备应包括三个部分：混合设备、分离设备、溶剂回收设备。
(一) 混合设备
混合设备是进行传质的设备，它要求料液与萃取剂混合要充分，以提 高溶质从料液转入萃取剂中的速率。
1．混合罐
通常在搅拌罐中 进行。采用螺旋 桨式搅拌器，转 速400-1000r／ min；若用涡轮式 搅拌器，转速为 300-600r／min。 液体在罐内平均 混合停留时间为 l-2分钟。
萃余相 萃余液
液—液萃取原理
将一种溶剂加入到与之不相溶或部分互溶的料液中，使溶剂与料液充分 混合，利用溶液中各组分在溶剂中溶解度不同的特性，溶解度较大的组 分（即溶质）转移到溶剂中，由于溶剂与料液间不相溶或部分互溶，通 过分层、分离，从而达到组分间分离的目的。
溶质(A): 原溶剂(B): 萃取剂(S): 萃取相(E): 萃取液(E’): 萃余相(R): 萃余液(R′):
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（2）膜的保存 清洗后需保存于特定的消毒剂中，防止微生物的滋生。
① 使用并清洗后的膜表面上仍残留物。如蛋白、核酸、多糖和酶类等 物质，保存不当，将滋生微生物，其菌体堵塞膜通道； ② 在特定情况下，酶类物质会对膜有较强的分解作用，使膜孔扩大、 消融，破坏膜内支撑结构。 常用化学消毒剂有乙醇、甲醛、环氧乙烷、亚硫酸氢钠等。一 般情况下，可以用1％的甲醛溶液或1％的亚硫酸氢钠浸泡。 如果膜长期不用，将膜组件彻底清洁与保存。
知识要求
① 掌握膜分离技术、液—液萃取技术的基本知识、工艺过程和典 型设备结构。 ② 熟悉膜分离技术、液—液萃取技术的工艺控制及主要影响因素。 ③ 了解超临界萃取技术和液膜分离技术
能力要求
熟练应用膜分离、液—液萃取技术知识，理解和执行操作规程。 学会对膜分离、液—液萃取操作中常见问题的分析、判断和排除。
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1. 膜应具备的特性有哪些？
① 膜通量大，即在单位时间内膜透过的液体量应足够大，这样才能有较高的 经济性； ② 截留率适宜，要求对杂质有较大的截留率，对药物成分的截留率较低； ③ 机械强度高，耐冲击，因在设备运行过程中，物料处于湍流状态，会对膜
表面有一定的冲击力，在清洗过程中，压力的不断变化，也会对膜本身有
2．混合管
将料液与萃取剂在管路 内以很高速度混合，称 管路萃取。 通常采用S形长管，萃取 剂及料液等经泵在管的 一端导入，混合后的乳 浊液在另一端导出。 为了保证较高的萃取效 果，料液在管路内应维 持足够的停留时间，并 使流动呈完全湍流状态， 强迫料液充分混合。混 合管的萃取效果高于混 合罐，且为连续操作。
碱性抗生素 红霉素 麦迪霉素 螺旋霉素
水相 pH 5.0 pH 2.0-2.5 pH 2.0-2.5
醋酸丁酯
碱化和酸化时的 pH ，直接影响产品的收率和质量，如红霉素碱化时 pH 高些，固然对提取有利，但过高会引起红霉素的碱性破坏，还会 造成严重乳化，使得分离困难，而pH过低又影响其收率。
实例解析
① 很多种药物在高温下不稳定，故萃取一般应在低温下进行。 ② 有机溶剂与水之间的互溶度随温度升高而增大，而使萃取效果降低。 ③ 温度对分配系数也有影响，如红霉素的分配系数随温度升高而升高， 反萃取时的分配系数则相应降低。
萃取时间对药物萃取有影响。
① 萃取时间越长，萃取过程越接近平衡状态，萃取收率越高。 ② 萃取时间也影响药物的稳定性。
（3）错流过滤
膜分离过程一般采用料液流动 方向与膜面平行的操作方式。 操作时，料液的流动可有效防 止和减少被截留物质在膜面上 的沉积。料液流速越大，膜表 面处的浓度边界层厚度越小， 越有利于维持较高的水通量。
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4. 怎样清洗与保存膜？
（1）膜的清洗 目的 在药品分离生产中，为保持较高的水通量，一般每次膜分离后必须立即清 洗，清洗后的膜通量不应低于上次膜通量的95％。 方法 物理清洗：利用较高流速液体所产生的剪切力，冲洗掉膜面上滞留的胶 体、蛋白等附着物。当膜通量衰减不大时可采用。 正向清洗——指用水替代料液进行透析，来冲刷膜表面与膜孔内的污 物。 反向清洗——指水从透过液一侧流至料液一侧，反向冲洗沉积在膜面 上 的污物，清洗效果较好。 脉冲法——指水的流速与压力呈脉冲性。 化学清洗：从本质上讲是膜内的沉淀物与清洗剂之间进行的一个多相化学反 应过程。在化学清洗剂的作用下，分解污染物或降低污垢颗粒和 膜表面之间的结合力，并在机械力的冲刷下，污染物从膜上脱落 下来的过程。化学清洗剂对膜的损害。选择化学清洗剂时要慎重， 并尽量减少化学清洗的次数。
较大的冲击； ④ 化学稳定性好，膜与被分离的药液不能有化学相溶性；膜本身的稳定性好，
不会发生自身降解与溶出，膜表面活性表层的内部结构不易发生变化；
⑤ 抗污染能力强，对化学污染、物理污染、生物污染等都有较好的抵抗能力； ⑥ 膜的孔径分布窄，截留率高； ⑦ 易于维护与更换，能做到随装置规模的改变而改变； ⑧ 自动化水平高。
液—液萃取的特点： ① ② ③ ④ 可连续操作，速度快，生产周期短； 对热敏物质破坏少； 多级萃取时，纯度高、溶质浓缩倍数大； 溶剂耗量大，对设备、安全要求高（需要各项防火、防爆等措施）。
液—液萃取三组分
萃取剂(S) 、原溶剂(B) 、溶质(A)。 三组分物系类型 ① 萃取剂(S)与原溶剂(B)完全不互溶，与溶质(A)完全互溶，形成一 对完全不互溶的混合液； ② 萃取剂(S)与原溶剂(B)部分互溶，与溶质(A)完全互溶，形成一对 部分互溶的混合液； ③ 萃取剂(S)与原溶剂(B)部分互溶，与溶质(A)也部分互溶，形成两 对部分互溶的混合液。 第一种情况较少见，第三种情况应尽量避免，生产中常遇到第二种情况。
回收
可采用简单蒸馏的方法。 仅需除去其中不挥发性杂质(如色素等)。
常采用精馏方法。
1．单组分溶剂的回收 2．低浓度溶剂的回收
3. 与水部分互溶并形成恒 沸混合物的溶剂回收
先用简单蒸馏出恒沸混合物， 再用精馏法分离恒沸物。
4. 完全互溶但并 不形成恒沸物 的溶剂回收
可采用精馏或简单蒸馏。 如：其沸点相差较大，欲得纯组分，采用精馏方法。 如果混合溶剂要反复使用（不需要将它们分成纯组分） 采用简单蒸馏方式除去不挥发物质。
根据厂家提供的配套清洁剂、消毒剂和操作规程进行膜的清洁与保 存。需要注意的是膜元件至少应在使用24小时后才可与甲醛接触。
第五章
药物分离技术
学习目标
学习目的
通过对本章膜分离技术、液—液萃取技术的基本知识、工艺控制 和典型设备操作的学习，为制药工艺等后续课程的学习奠定基础， 为从事药物生产工艺中膜分离、萃取操作岗位工作打下基础。
续分离过程造成影响。
4．萃取溶剂种类、用量及萃取方式
萃取溶剂种类
不同溶剂对同一溶质有不同的分配系数，根据具体情况权衡利弊 选定。
用量及萃取方式
① 在选择用量时，既要考虑到浓缩目的，又要考虑到收率和质 量。一般情况下，分配系数不太大的溶剂，浓缩倍数(料液体 积/萃取剂体积)应小一些（萃取剂用量愈少，浓缩倍数愈大， 收率愈低）。 ② 萃取剂用量对单级萃取收率的影响较大，但同样溶剂用量， 对多级逆流萃取的收率影响要小的多，也优于错流提取，故 一般多采用三级逆流萃取。
3．喷射式混合器
利用喷射泵进行涡流混合，称喷射混合。 特别适用于两液相的黏度和界面张力都很小，即容易分散的情况。 (a)为交错喷嘴混合过程，即萃取剂及料液由各自导管进入器内进行混合。 (b)和(c)则为两液相已在器外汇合，然后进入器内经喷嘴或孔板后，增强 了湍流程度，从而提高了萃取效率。 喷射式混合器是一种体积小效率高的混合装置，特别适用于低黏度、易分 散的料液，这种另外，当两液相容易混合时，也可直接利用离心泵在循环 输送过程中进行混合。
四、液—液萃取过程控制与溶剂回收
(一)液—液萃取过程控制
1．正确选择pH，在萃取操作中非常重要。
pH的选择应权衡两方面因素：pH影响弱酸或弱碱性药物的分配系数， 影响药物的稳定性。分配系数又直接与收率有关。
游离碱状态，由 水相转入有机相 成盐状态，由有 机相转入水相
过高 碱性破坏 严重乳化
有机相 pH 10-10.5 pH 8.5-9.0 pH 9.0
（2）极限通量
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纯水：其水通量与压力差成正比。 料液：由于浓差极化的影响，水 通量随压差的变化关系为一曲线； 开始阶段，压力差与水通量成正 比，当压力差增达到一定值时， 再提高压力，水通量的增加幅度 降低，当压力差达某一值时，水 通量不再随压力差的增大而增大， 只是边界层阻力增大，水通量不 变，即达极限通量。
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3. 请简单说明浓差极化、极限通量、错流过滤。 （1）浓差极化 当边界层的浓度大大高于料液 的主体浓度时，在浓度差的作 用下，溶质从膜表面向主体反 向扩散，这种现象称为浓差极 化。 对于以压力差为推动力的膜分 离过程，无论是微滤还是超滤， 都会出现浓差极化现象。 随着膜面浓度的增大，或形成凝胶层，阻碍液体透过膜，使渗透 通量进一步降低。若再增加操作压力，不仅不能提高渗透通量， 反而会增加凝胶沉淀层的厚度，使渗透通量降至极低。
实例：醋酸丁酯提取苄基青霉素的pH如何确定?
解析：在0℃，用醋酸丁酯提取苄基青霉素 pH=4.4时，分配系数等于l，即在此条件下，水相和醋酸丁酯相 平衡浓度相等，萃取不可能进行。 pH<4.4时，青霉素能被萃取到醋酸丁酯相中。 pH>4.4时，青霉素从醋酸丁酯相转移到水相，称为反萃取。
pH>4.4 水相 pH=4.4 水相和醋酸丁酯相 中浓度相等 pH<4.4 醋酸丁酯相
因此，在青霉素萃取过程中，温度要低，时间要短，pH要严格控制。
3．盐析作用
盐析剂(如氯化钠、氯化铵及硫酸铵)对萃取过程的影响有三个方面。 ① 由于盐析剂与水分子结合导致游离水分子减少，降低了药物在 水中的溶解度，使其易转入有机相；
② 盐析剂能降低有机溶剂在水中的溶解度；
③ 盐析剂使萃余相比重增大，有助于分离两相。但盐析剂的用量 要适当，用量过多会使盐析剂以杂质的形式转入有机相，对后
pH 6.8-7.2 反萃取
分配系数=1
pH 2.0-2.2 萃取
从理论上讲，pH愈低，萃取效果愈好。但实际上青霉素在酸性 条件下是极不稳定的，故生产上选择酸化pH为2.0-2.2。反之， 当青霉素在pH 6.8-7.2时，以成盐状态转入到相应的缓冲液中。
2．萃取温度和时间
温度对药物萃取有很大影响。
第二节
溶剂萃取 利用一种溶剂对不同物质具有 不同溶解度的性质，混合物中 加入适当的溶剂，使混合物中 的组分得到完全或部分分离的 过程为溶剂萃取。 液—液萃取 如果被萃取 处理的物料 为液体混合 物，则称为 液—液萃取。
溶剂（萃取剂）
液—液萃取技术 述
溶剂（萃取剂） 溶质
一、概
萃取相 溶质
萃取液
原溶剂
混合液中被分离出的组分。 原混合液中与萃取剂不互溶或仅部分互溶的组分。 所选用的溶剂。 操作完成后所获得的以萃取剂为主的溶液。 除去萃取相中的萃取剂后得到的液体。 操作完成后以原溶剂为主的溶液。 除去萃余相中的萃取剂后得到的液体。
萃取操作步骤：
①原料液(A+B)与萃取剂S的混合接触； ②萃取相E与萃余相R的分离； ③从两相中分别回收萃取剂而得到产品E′ 及R′ 。